Akt和mek抑制劑化合物的組合及其使用方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了組合，其包含a)式I的化合物或者其藥用鹽；以及選自GDC-0973、PD-0325901或者其藥用鹽的另外的藥物。所述組合具體用于治療過度增殖性疾病諸如癌癥。
【專利說明】AKT和MEK抑制劑化合物的組合及其使用方法
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年4月I日提交的美國臨時(shí)申請61/471，038的優(yōu)先權(quán)。將該臨時(shí)申請的全部內(nèi)容通過引用的方式并入本申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明大體上涉及具有抗過度增殖性疾病諸如癌癥的活性的化合物的藥物組合且其包括抑制AKT激酶活性的化合物。本發(fā)明還涉及使用所述組合用于體外、原位和體內(nèi)診斷或者治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞或者相關(guān)病理學(xué)病癥的方法。
【背景技術(shù)】
[0004]蛋白激酶(PK)是通過轉(zhuǎn)移ATP上的末端(Y)磷酸酯，催化蛋白的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上羥基的磷酸化的酶。通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，這些酶調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和增殖，即細(xì)胞周期的幾乎所有方面均取決于PK活性(Hardie, G.和Hanks, S.(1995)TheProtein Kinase Facts Book.1 and II, Academic Press, San Diego, CA)。此外，異常 PK活性已經(jīng)涉及許多病癥，范圍從相對無生命危險(xiǎn)的疾病例如牛皮癬至極其致命的疾病例如惡性膠質(zhì)瘤(腦癌)。蛋白激酶是治療調(diào)節(jié)的重要祀向類別(Cohen, P.(2002) Nature Rev.Drug Discoveryl:309)?
[0005]國際專利申請公開W02008/006040討論了眾多AKT抑制劑，包括化合物
(5)-2- (4-氯苯基)-1-(4- ((5R, 7R) -7-羥基-5-甲基-6，7- 二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙基氨基)丙-1-酮(式I):
[0006]
【權(quán)利要求】
1.組合，所述組合為式I的化合物或者其藥用鹽以及選自⑶C-0973、PD-0325901或者它們的藥用鹽的藥物的組合，所述式I的化合物為:
2.權(quán)利要求1的組合，其中所述過度增殖性疾病為癌癥。
3.權(quán)利要求2的組合，其中所述癌癥與PTEN突變相關(guān)。
4.權(quán)利要求2的組合，其中所述癌癥與AKT突變、過表達(dá)或者擴(kuò)增相關(guān)。
5.權(quán)利要求2的組合，其中所述癌癥與PI3K突變相關(guān)。
6.權(quán)利要求2的組合，其中所述癌癥與Her2/ErbB2擴(kuò)增相關(guān)。
7.權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)的組合，其中癌癥選自間皮瘤、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、胃癌、結(jié)腸癌、腎癌、頭頸癌和膠質(zhì)瘤。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合，其中給予式I的化合物或者其藥用鹽與⑶C-0973的組合。
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合，其中給予式I的化合物或者其藥用鹽與Η)-0325901的組合。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的組合，其中同時(shí)給予式I的化合物或者其鹽與所述一種或者多種藥物。
11.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的組合，其中先后給予式I的化合物或者其鹽以及所述一種或者多種藥物。
12.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的組合，其中在給予所述組合之前約I至約10天開始給予所述一種或者多種藥物。
13.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的組合，其中在給予所述組合之前約I至約10天開始給予式I的化合物或者其鹽。
14.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的組合，其中在同一天開始給予式I的化合物或者其鹽且給予所述一種或者多種藥物。
15.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合，其中給予式I的化合物或者其藥用鹽與⑶C-0973的組合，且所述癌癥為胰腺癌。
16.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合，其中給予式I的化合物或者其藥用鹽與⑶C-0973的組合，且所述癌癥為非小細(xì)胞肺癌。
17.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合，其中給予式I的化合物或者其藥用鹽與⑶C-0973的組合，且所述癌癥為乳腺癌。
18.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合，其中給予式I的化合物或者其藥用鹽與⑶C-0973的組合，且所述癌癥為結(jié)腸癌。
19.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合，其中給予式I的化合物或者其藥用鹽與⑶C-0973的組合，且所述癌癥為黑色素瘤。
20.式I的化合物或者其藥用鹽，用于與選自⑶C-0973、PD-0325901或者其藥用鹽的藥物一起改善針對過度增殖性疾病治療的患者的生活質(zhì)量的治療用途。
21.組合，其為a)式I的化合物或者其藥用鹽；以及b)選自⑶C-0973、PD-0325901或者其藥用鹽的一種或者多種藥物的組合，所述組合用于治療過度增殖性疾病。
22.組合，其為a)式I的化合物或者其藥用鹽；以及b)選自⑶C-0973、PD-0325901或者其藥用鹽的一種或者多種藥物的組合，所述組合用于治療由AKT激酶調(diào)節(jié)的疾病或者病癥。
23.式I的化合物或者其藥用鹽以及⑶C-0973、PD-0325901或者其藥用鹽的組合在制備用于治療哺乳動(dòng)物中過度增殖性疾病的藥物中的用途。
24.式I的化合物或者其藥用鹽以及⑶C-0973、PD-0325901或者其藥用鹽的組合在制備用于治療哺乳動(dòng)物中由AKT激酶調(diào)節(jié)的疾病或者病癥的藥物中的用途。
25.試劑盒，包括式I的化合物或者其藥用鹽、容器以及包裝說明書或者標(biāo)簽，所述包裝說明書或者標(biāo)簽指明給予用于治療過度增殖性疾病的式I的化合物與選自GDC-0973、PD-0325901或者其藥用鹽的一種或者多種藥物。
26.產(chǎn)品，包含具有式I的化合物或者其藥用鹽以及選自⑶C-0973、PD-0325901或者其藥用鹽的一種或者多種藥物；所述產(chǎn)品作為用于在治療過度增殖性疾病中分開、同時(shí)或者先后使用的組合制品。
27.用于治療哺乳動(dòng)物中過度增殖性疾病的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物給予組合，所述組合為式I的化合物或者其藥用鹽與選自⑶C-0973、PD-0325901或者其藥用鹽的另外的藥物的組合，所述式I的化合物為:
28.用于治療哺乳動(dòng)物中由AKT激酶調(diào)節(jié)的疾病或者病癥的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物給予a)式I的化合物或者其藥用鹽；以及b)選自⑶C-0973、PD-0325901或者其藥用鹽的一種或者多種藥物。
【文檔編號】C07D239/70GK103841976SQ201280027030
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年3月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月1日
【發(fā)明者】B.李, K.林, M.南尼尼, E.彭努斯, D.桑帕思 申請人:基因泰克公司