專利名稱：一種制備莫西沙星或其可藥用鹽及其中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，尤其是制備莫西沙星或其可藥用鹽及其中間體的方法。
背景技術(shù)：
鹽酸莫西沙星(Moxifloxacinhydrochloride),化學(xué)名為 I-環(huán)丙基-7_ (S, S-2，8-二氮雜-二環(huán)[4. 3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-I，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，是第四代超廣譜喹諾酮類抗菌藥，用于治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人，如急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎、以及皮膚和軟組織感染。目前公開的鹽酸莫西沙星制備文獻(xiàn)，多采用硼酸進(jìn)行螯合后進(jìn)行制備，如專利文獻(xiàn)W02005012285公開了一種莫西沙星的制備方法，采用醋酸酐與硼酸在110_120°C下反應(yīng)后，加入I-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧-3-羧酸乙酯在100-110°C反應(yīng)，再與(4aR，7aR)_八氫吡咯并[3，4_b]吡啶反應(yīng)得到莫西沙星硼酸螯合物，再用甲醇溶解，加入HCl攪拌制備得到鹽酸莫西沙星。W02010052726公開了一種莫西沙星的制備方法，采用醋酸酐與硼酸在140°C下反應(yīng)后，加入I-環(huán)丙基_6，7- 二氟-1，4- 二氫-8-甲氧基-4-氧喹啉環(huán)-3-羧酸乙酯在100-105°C反應(yīng)，再與(4aR，7aR)_八氫吡咯并[3，4_b]吡啶反應(yīng)得到莫西沙星硼酸螯合物，再用甲醇溶解，加入HCl攪拌制備得到鹽酸莫西沙星。采用硼酸作為螯合物的上述反應(yīng)，在反應(yīng)中會產(chǎn)生大量酸霧，會對設(shè)備和人體產(chǎn)生傷害；W02010052726公開的醋酸酐與硼酸反應(yīng)在140°C的回流內(nèi)溫下進(jìn)行，該溫度需要特殊的實(shí)驗(yàn)設(shè)備來實(shí)現(xiàn)，很難通過簡單的水蒸汽溫度加熱達(dá)到，W02005012285和W02010052726采用I-環(huán)丙基-6，7- 二氟-1，4- 二氫-8-甲氧基-4-氧-3-羧酸乙酯與三乙酰氧基硼8((^()3在1001左右的高溫進(jìn)行反應(yīng)，該兩步高溫會造成合成中間產(chǎn)物顏色加深，對最終產(chǎn)品莫西沙星或其可藥用鹽的顏色造成影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種節(jié)約成本，普通設(shè)備即可生產(chǎn)，反應(yīng)溫和可控、無酸霧，減少對設(shè)備和人體傷害，合成產(chǎn)物收率和純度高、色澤好的制備莫西沙星或其可藥用鹽及其中間體的方法。本發(fā)明提供了一種莫西沙星或其可藥用鹽的中間體I-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4- 二醋酸合硼酯(化合物II)的制備方法，包括以下步驟(I)三氧化二硼(又名氧化硼,B2O3)溶于一定量的乙酸酐和乙酸的混合溶液中，在反應(yīng)溫度90-120°C下反應(yīng)制得三乙酰氧基硼B(yǎng) (OAc)3，再冷卻反應(yīng)液；(2)在上述反應(yīng)液中，加入I-環(huán)丙基_6，7-二氟-8-甲氧基-I，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4- 二醋酸乙酯⑴，反應(yīng)制得I-環(huán)丙基_6，7- 二氟-8-甲氧基-I，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4- 二醋酸合硼酯(II)。
:爹放。
A^ A III上述制備方法步驟(2)為在上述反應(yīng)液中加入喹啉羧酸環(huán)合酯(I-環(huán)丙基-6，7- 二氟-8-甲氧基-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4- 二醋酸乙酯，化合物I)，在反應(yīng)溫度50-80°C下反應(yīng)后，降溫，加入一定量的醚溶劑，攪拌后過濾，用醚溶劑洗滌，烘干得到I-環(huán)丙基_6，7- 二氟-8-甲氧基-I，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸_03，O4- 二醋酸合硼酯(化合物II)。上述制備方法具體包括以下步驟(I)將三氧化二硼溶于乙酸酐和乙酸混合溶液中，每克三氧化二硼需要8-15毫升乙酸酐與5-8毫升乙酸的混合溶液，在反應(yīng)溫度90-120°C下反應(yīng)2-4小時制得三乙酰氧基硼，再冷卻反應(yīng)液；(2)上述反應(yīng)液中加入摩爾量為三氧化二硼摩爾量I. 6-2. O倍的I-環(huán)丙基_6，7- 二氟-8-甲氧基-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4- 二醋酸乙酯(I)，在反應(yīng)溫度50-80°C下反應(yīng)5-8h后，降溫，加入總體積1-2倍量的醚溶劑，攪拌后過濾，用醚溶劑洗滌，烘干得到I-環(huán)丙基_6，7- 二氟-8-甲氧基-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸_03，O4- 二醋酸合硼酯(II)。上述步驟(I)中反應(yīng)溫度優(yōu)選為95_105°C，優(yōu)選冷卻反應(yīng)液至溫度50_80°C。上述步驟(2)中反應(yīng)溫度優(yōu)選為60_70°C。上述步驟⑵中醚溶劑選自甲基叔丁基醚，苯甲醚，異丙醚，乙醚或其任意兩種或兩種以上混合物等。本發(fā)明提供了一種莫西沙星或其可藥用鹽的制備方法，包括以下步驟根據(jù)上述制備方法制備I-環(huán)丙基_6，7-二氟-8-甲氧基-I，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)，將化合物(II)溶解于乙腈中，加入摩爾量為I-環(huán)丙基-6，7- 二氟-8-甲氧基-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4- 二醋酸合硼酯(II)摩爾量1-1. 5倍的三乙胺和1-1. 3倍的(4aR，7aR)_八氫吡咯并[3，4_b]吡啶(III)，然后保持溫度15_30°C反應(yīng)8-10h，蒸干溶劑，加入無水甲醇，邊攪拌邊加入酸，調(diào)節(jié)pH值1-3，攪拌，過濾，用有機(jī)溶劑洗滌，經(jīng)過干燥得到莫西沙星可藥用鹽。上述有機(jī)溶劑選自甲醇，乙醇，丙酮或其任意兩種或兩種以上混合物等。上述酸根據(jù)需要制備的莫西沙星可藥用鹽進(jìn)行選擇，包含鹽酸，硫酸，草酸，醋酸，甲磺酸或?qū)Ρ郊谆撬岬取Ｉ鲜鳆}酸莫西沙星制備方法，具體包含以下步驟(I)將三氧化二硼溶于乙酸酐和乙酸混合溶液中，每克三氧化二硼需要8-15毫升乙酸酐與5-8毫升乙酸的混合溶液，在反應(yīng)溫度90-120°C下反應(yīng)2-4小時制得三乙酰氧基硼，再冷卻反應(yīng)液；(2)上述反應(yīng)液中加入摩爾量為三氧化二硼摩爾量1.6-2. O倍的I-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-I，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸乙酯(I)，在反應(yīng)溫度50-80°C下反應(yīng)5-8h，后降溫加入總體積1-2倍量的醚溶劑，攪拌后過濾，用醚溶劑洗滌，烘干得到I-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-I，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II) ；(3)將I-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-I，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(化合物
II)溶解于乙腈中，加入I-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4- 二醋酸合硼酯(化合物II)使用量1-1. 5倍量(mol/mol)三乙胺和1_1. 3mol倍量(mol/mol) (4aR，7aR)-八氫吡咯并[3，4_b]吡啶(化合物III)，然后保持溫度15-30°C反應(yīng)，然后蒸干溶劑，加入無水甲醇，邊攪拌邊加入鹽酸，調(diào)節(jié)PH值1-3，攪拌，過濾，用丙酮洗滌，經(jīng)過干燥得到鹽酸莫西沙星(化合物V)。合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種莫西沙星或其可藥用鹽的中間體I-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)的制備方法，包括以下步驟 (1)三氧化二硼溶于一定量的乙酸酐和乙酸的混合溶液中，在90-120°C反應(yīng)下反應(yīng)制得三乙酰氧基硼，再冷卻反應(yīng)液； (2)在上述反應(yīng)液中，加入I-環(huán)丙基_6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸乙酯(I)，反應(yīng)制得I-環(huán)丙基_6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4- 二醋酸合硼酯(II)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述步驟(2)為在上述反應(yīng)液中，加入I-環(huán)丙基_6，7-二氟-8-甲氧基-I，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸乙酯(I)，在反應(yīng)溫度50-80°C下反應(yīng)后，降溫，加入一定量的醚溶劑，攪拌后過濾，用醚溶劑洗滌，烘干得到I-環(huán)丙基_6，7- 二氟-8-甲氧基-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸_03，O4-二醋酸合硼酯(II)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于具體包括以下步驟 (1)將三氧化二硼溶于乙酸酐和乙酸混合溶液中，每克三氧化二硼需要8-15毫升乙酸酐與5-8毫升乙酸的混合溶液，在反應(yīng)溫度90-120°C下反應(yīng)2-4小時制得三乙酰氧基硼，再冷卻反應(yīng)液； (2)上述反應(yīng)液中加入摩爾量為三氧化二硼摩爾量I.6-2. O倍的I-環(huán)丙基-6, 7- 二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸乙酯(I)，在反應(yīng)溫度50-80°C下反應(yīng)5-8h后，降溫，加入總體積1-2倍量的醚溶劑，攪拌后過濾，用醚溶劑洗滌，烘干得到I-環(huán)丙基_6，7- 二氟-8-甲氧基-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸_03，O4- 二醋酸合硼酯(II)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于具體包括以下步驟 (1)將三氧化二硼溶于乙酸酐和乙酸混合溶液中，每克三氧化二硼需要8-15毫升乙酸酐與5-8毫升乙酸的混合溶液，在反應(yīng)溫度90-120°C下反應(yīng)2-4小時制得三乙酰氧基硼，再冷卻反應(yīng)液； (2)上述反應(yīng)液中加入摩爾量為三氧化二硼摩爾量I.6-2. O倍的I-環(huán)丙基-6, 7- 二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸乙酯(I)，在反應(yīng)溫度50-80°C下反應(yīng)5-8h后，降溫，加入總體積1-2倍量的醚溶劑，攪拌后過濾，用醚溶劑洗滌，烘干得到I-環(huán)丙基_6，7- 二氟-8-甲氧基-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸_03，O4- 二醋酸合硼酯(II)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中反應(yīng)溫度為95-105°C，冷卻反應(yīng)液至溫度50-80°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求2至4任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中反應(yīng)溫度為60-70°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述步驟⑵中反應(yīng)溫度為60-70。。。
8.根據(jù)權(quán)利要求2、3、4或7任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中醚溶劑為甲基叔丁基醚、苯甲醚、異丙醚、乙醚或其任意兩種或兩種以上混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求5或6任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中醚溶劑為甲基叔丁基醚、苯甲醚、異丙醚、乙醚或其任意兩種或兩種以上混合物。
10.一種莫西沙星可藥用鹽的制備方法，包括以下步驟根據(jù)權(quán)利要求I 9任一權(quán)利要求所述方法制備I-環(huán)丙基-6，7- 二氟-8-甲氧基-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)，將化合物(II)溶解于乙腈中，加入摩爾量為I-環(huán)丙基-6，7- 二氟-8-甲氧基-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4- 二醋酸合硼酯(II)摩爾量1-1. 5倍的三乙胺和1 -1. 3倍的(4aR，7aR)_八氫吡咯并[3，4_b]吡啶(III)，然后保持溫度15-30°C反應(yīng)8-10h，蒸干溶劑，加入無水甲醇，邊攪拌邊加入酸，調(diào)節(jié)pH值1_3，攪拌，過濾，用有機(jī)溶劑洗滌，經(jīng)過干燥得到莫西沙星可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的制備莫西沙星或其可藥用鹽及其中間體的方法，包含以下步驟三氧化二硼溶于一定量的乙酸酐中和乙酸混合溶液中，在90-120℃反應(yīng)下反應(yīng)，再冷卻反應(yīng)液；在上述反應(yīng)液中加入喹啉羧酸環(huán)合酯，在反應(yīng)溫度50-80℃下反應(yīng)后，降溫，加入一定量的醚溶劑，攪拌后過濾，用醚溶劑洗滌，烘干得到產(chǎn)品；再與(4aR，7aR)-八氫吡咯并[3，4-b]吡啶反應(yīng)得到莫西沙星或其可藥用鹽。本發(fā)明提供的方法反應(yīng)溫和可控，普通設(shè)備即可生產(chǎn)，所得的產(chǎn)品純度高、色澤好，用氧化硼代替硼酸進(jìn)行螯合減少了反應(yīng)中酸霧對設(shè)備和人體的傷害。
文檔編號C07D471/04GK102617622SQ201110170568
公開日2012年8月1日 申請日期2011年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月31日
發(fā)明者張昌中, 鄭加林 申請人:深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司