專利名稱：2-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氫-吡啶)-乙酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種重要醫(yī)藥中間體2-(1-甲基-6-羰基-1，6- 二氫-吡啶)-乙酸的合成方法。
背景技術(shù)：
2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氫-吡啶)_乙酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，由于它的分子上同時(shí)具有氫鍵供體和氫鍵受體，可以廣泛用在藥物分子的設(shè)計(jì)中；它的一個(gè)羧基，可以與其他很多藥物模板分子反應(yīng)合成出各種不同需求的藥物分子。6-羰基-1，6- 二氫-吡啶-甲酸的衍生物有較多的文獻(xiàn)報(bào)道，US20050245530和US20070259862分別報(bào)道了該類化合物具有-定的抗癌和抗胃食管反流作用。因此2-(1-甲基-6-羰基-1，6- 二氫-吡啶)-乙酸具有廣闊的研究前景。但對(duì)于這個(gè)中間體的合成報(bào)道不多，目前只有一篇文獻(xiàn)報(bào)道了 2-(1-甲基-6-羰基-1，6- 二氫-吡啶)-乙酸的合成路線，但這些合成路線非常長， 原料昂貴，而且后處理復(fù)雜，很難進(jìn)行放大規(guī)模的合成。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種2-(1-甲基-6-羰基-1，6- 二氫-吡啶)_乙酸的新穎合成方法，主要通過一種快速高效引入乙酸基團(tuán)的方法來解決現(xiàn)有合成路線缺乏以及存在的反應(yīng)路線長，后處理復(fù)雜、放大困難，適用性不廣等技術(shù)問題。本發(fā)明的技術(shù)方案2-(1-甲基-6-羰基-1，6- 二氫-吡啶)_乙酸的合成方法， 包括以下步驟第一步反應(yīng)以6-氯-1-氫-吡啶-2-酮為原料，與甲基化試劑在堿化試劑存在下反應(yīng)得到1-甲基-6-氯-1-氫-吡啶-2-酮；第二步反應(yīng)，1-甲基-6-氯-1-氫-吡啶-2-酮低溫條件下，在溶劑中，在堿化試劑正丁基鋰存在下與乙腈反應(yīng)生成2-(1-甲基-6-羰基-1，6- 二氫-吡啶)-乙腈；第三步反應(yīng)，2-(1-甲基-6-羰基-1，6- 二氫-吡啶)_乙腈在酸性條件下水解得到2- (1-甲基-6-羰基-1，6- 二氫-吡啶)-乙酸；化學(xué)反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.2-(1-甲基-6-羰基-1，6- 二氫-吡啶)-乙酸的合成方法，包括以下步驟 第一步反應(yīng)以6-氯-1-氫-吡啶-2-酮為原料，與甲基化試劑在堿化試劑存在下反應(yīng)得到1-甲基-6-氯-1-氫-吡啶-2-酮；第二步反應(yīng)，I"甲基-6-氯-1-氫-吡啶-2-酮低溫條件下，在溶劑中，在堿化試劑正丁基鋰存在下與乙腈反應(yīng)生成2-(1-甲基-6-羰基-1，6- 二氫-吡啶)-乙腈；第三步反應(yīng)，2-(1-甲基-6-羰基-1，6- 二氫-吡啶)-乙腈在酸性條件下水解得到 2- (1-甲基-6-羰基-1，6- 二氫-吡啶)-乙酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氫-吡啶)-乙酸的合成方法， 其特征是，第一步反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，溶劑為甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中的一種；堿化試劑為碳酸鉀或碳酸銫，甲基化試劑用碘甲烷或硫酸二甲酯；反應(yīng)溫度為0 80°C;反應(yīng)時(shí)間為3 18小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氫-吡啶)-乙酸的合成方法， 其特征是，堿化試劑用量為2. 0當(dāng)量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氫-吡啶)-乙酸的合成方法，其特征是，第二步反應(yīng)，溶劑為無水四氫呋喃或無水甲苯；所述低溫條件為反應(yīng)溫度為-40 -78°C ；反應(yīng)時(shí)間為3 4小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氫-吡啶)-乙酸的合成方法， 其特征是，第三步反應(yīng)中的酸為濃鹽酸或濃硫酸；反應(yīng)溫度為100 130°C ；反應(yīng)時(shí)間為2 6小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氫-吡啶)-乙酸的合成方法。主要通過一種快速高效引入乙酸基團(tuán)的方法來解決現(xiàn)有合成路線缺乏以及存在的反應(yīng)路線長，后處理復(fù)雜、放大困難，適用性不廣等技術(shù)問題。該工藝方法是從6-氯-1-氫-吡啶-2-酮1開始，與甲基化試劑在堿化試劑存在下反應(yīng)得到1-甲基-6-氯-1-氫-吡啶-2-酮2；化合物2在低溫條件下，在溶劑中在堿化試劑正丁基鋰存在下與乙腈反應(yīng)生成2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氫-吡啶)-乙腈3；然后在酸性條件下，化合物3水解得到最終產(chǎn)品2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氫-吡啶)-乙酸4。本發(fā)明中的合成路線能快速，方便地大量制備2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氫-吡啶)-乙酸。
文檔編號(hào)C07D213/64GK102285914SQ201010205020
公開日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2010年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月18日
發(fā)明者廖江鵬, 柏祝, 符爽, 肖貽崧, 賀海鷹, 陳曙輝 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司