專利名稱：：2-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：[2-(3，3，5，5_四甲基環(huán)己基)苯基]哌嗪化合物中存在具有細(xì)胞粘連抑制作用或細(xì)胞浸潤(rùn)抑制作用的化合物，本發(fā)明涉及一種用于制備該[2-(3，3，5，5_四甲基環(huán)己基)苯基]哌嗪化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽的有用的制備中間體。
背景技術(shù)：
：炎癥反應(yīng)中，在炎癥部位可見(jiàn)以嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等為代表的白細(xì)胞的浸潤(rùn)像。白細(xì)胞的浸潤(rùn)是指嗜中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞等白細(xì)胞被細(xì)胞因子、趨化因子(chemokine)、脂質(zhì)及補(bǔ)體等激活，與被IL_1、TNFa等細(xì)胞因子活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生被稱為滾動(dòng)(rolling)或圈合(tethering)的相互作用，從而與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘連(adhesion)后，游走到血管外及周邊組織中。如下所述，已經(jīng)報(bào)道了多種炎癥性疾病及自身免疫疾病和白細(xì)胞的粘連或浸潤(rùn)的關(guān)聯(lián)性?；谏鲜鍪聦?shí)，人們期待具有細(xì)胞粘連抑制或細(xì)胞浸潤(rùn)抑制作用的化合物能夠成為上述疾病的治療或預(yù)防劑。(1)炎癥性腸疾病(潰瘍性大腸炎、克羅恩病等)的治療或預(yù)防劑(參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)1,2,3)(2)腸易激綜合征的治療或預(yù)防劑(參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)4)非專禾Ij文M1JnflammatoryBowelDisease(N.Engl.J.Med.,347417-429(2002)):NatalizumabforactiveCrohn'sdisease(N.Engl.J.Med.,34824-32(2003))非專利文獻(xiàn)3潰瘍性大腸炎在活動(dòng)期中的粒細(xì)胞吸附療法(日本Apheresis學(xué)會(huì)雜志18117-131(1999))非專利文獻(xiàn)4:Aroleforinflammationinirritablebowelsyndrome(Gut.,51:i41-i44(2002))
發(fā)明內(nèi)容[2-(3，3，5，5_四甲基環(huán)己基)苯基]哌嗪化合物是一種新型化合物，作為炎癥性腸疾病(特別是潰瘍性大腸炎或克羅恩病)、腸易激綜合征、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、多發(fā)性硬化癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎等起因于白細(xì)胞的粘連及浸潤(rùn)的各種炎癥性疾病及自身免疫疾病的治療或預(yù)防劑有用，且具有優(yōu)良的細(xì)胞粘連抑制作用及細(xì)胞浸潤(rùn)抑制作用，本發(fā)明提供適合工業(yè)上大量合成的用于制備[2-(3，3，5，5_四甲基環(huán)己基)苯基]哌嗪化合物的制備中間體。鑒于需要一種作為醫(yī)藥有用的化合物的工業(yè)制備方法，本發(fā)明人等進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了適合工業(yè)上大量合成[2-(3，3，5，5_四甲基環(huán)己基)苯基]哌嗪化合物的制備方法及其制備中間體，該制備方法具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)不采用柱色譜法進(jìn)行精制；(2)不使用具有爆炸性的制備中間體；(3)不使用鹵素類溶劑；(4)使用比較廉價(jià)的原料等，基于以上發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明包括下述內(nèi)容。[1]通式(A)表示的化合物或其鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>{式中，R1及R2分別獨(dú)立地表示氫原子或氨基的保護(hù)基團(tuán)，或者，R1與R2可以一起形成可以具有取代基的吡咯環(huán)、可以具有取代基的哌啶環(huán)或可以具有取代基的哌嗪環(huán)，用下式表示的鍵(B)表示單鍵或雙鍵，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>在鍵⑶為單鍵時(shí)C表示羥基或氫原子，在鍵⑶為雙鍵時(shí)C不存在。}[2]如[1]所述的化合物或其鹽，用通式(A-I)表示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>{式中，R11及R12分別獨(dú)立地表示氫原子或氨基的保護(hù)基團(tuán)，或者，Rn與R12可以一起形成可以具有取代基的吡咯環(huán)或可以具有取代基的哌啶環(huán)。}[3]如[1]所述的化合物或其鹽，用通式(Α-2)表示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>{式中，R11及R12分別獨(dú)立地表示氫原子或氨基的保護(hù)基團(tuán)，或者，Rn與R12可以一起形成可以具有取代基的吡咯環(huán)或可以具有取代基的哌啶環(huán)。}[4]如[1]所述的化合物或其鹽，用下述式(A-3)表示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>[5]如[1][3]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，所述氨基的保護(hù)基團(tuán)為甲酰基、三甲基乙酰基、三氟乙?；⑷纫阴；?、乙酰基、苯基乙?；?、苯甲酰基、N，N-二甲基氨基羰基、Ν-[2-三甲基甲硅烷基乙氧基]甲基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基或芐基。[6]如[1]或[5]所述的化合物或其鹽，其中，R2為氫原子。[7]如[1]所述的化合物或其鹽，其中，R2為氫原子，并且R1為氫原子、甲酰基或三甲基乙?；8]如[2]、[3]及[5]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，R12為氫原子。[9]如[2]或[3]所述的化合物或其鹽，其中，R12為氫原子，并且R11為氫原子、甲酰基或三甲基乙?；?。[10]由上述[1][4]中任一項(xiàng)所述的化合物與選自乙二酸、富馬酸、對(duì)甲苯磺酸或甲磺酸中的任一種酸形成的鹽。[11]由上述[1][4]中任一項(xiàng)所述的化合物與甲磺酸形成的鹽。根據(jù)本發(fā)明，可以提供具有細(xì)胞粘連抑制作用或細(xì)胞浸潤(rùn)抑制作用的[2_(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]哌嗪化合物的有用的制備方法及作為制備中間體有用的化合物或其鹽。具體實(shí)施例方式以下，詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容。本說(shuō)明書(shū)中，為方便起見(jiàn)，化合物的結(jié)構(gòu)式也表示一定的異構(gòu)體，本發(fā)明包括化合物的結(jié)構(gòu)上產(chǎn)生的所有幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等異構(gòu)體及異構(gòu)體混合物，并不限于出于方便而采用的結(jié)構(gòu)式中的記載，可以為任一種異構(gòu)體，也可以為混合物。因此，本發(fā)明的化合物中可存在旋光體和消旋體，但本發(fā)明中并未限定，可以包括任一種旋光體和消旋體。另外，有時(shí)也存在結(jié)晶多型，但同樣并未限定，可以為任一種結(jié)晶型的單一物質(zhì)，也可以為混合物，本發(fā)明的化合物還包含無(wú)水物和水合物。以下說(shuō)明本說(shuō)明書(shū)中記載的用語(yǔ)、符號(hào)等的含義，詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。“鹵原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子?！癈1-6烷基”表示碳原子數(shù)為16個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的烷基，作為具體例，例如可以舉出甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2_丙基(異丙基)、2_甲基-1-丙基(異丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1_丁基(正丁基)、2_丁基(仲丁基)等?！碍h(huán)丙基C1-6烷基”表示鍵合有環(huán)丙基的上述“C1-6烷基”，作為具體例，例如可以舉出環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丙基乙基、3-環(huán)丙基丙基等。"C3-8環(huán)烷基”表示碳原子數(shù)為38個(gè)的單環(huán)飽和脂肪族烴基，作為具體例，例如可以舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等?！鞍被谋Ｗo(hù)基團(tuán)”只要是能用作氨基的保護(hù)基團(tuán)的基團(tuán)即可，沒(méi)有特別限定(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWiley&Sons，Inc.)，作為具體例，例如氨基的保護(hù)基團(tuán)可以舉出甲酰基、三甲基乙酰基、三氟乙?；?、三氯乙?；?、乙?；⒈交阴；?、苯甲?；?、N，N-二甲基氨基羰基、N-[2-三甲基甲硅烷基乙氧基]甲基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基或芐基等ο[R1及R2的含義]R1及R2分別獨(dú)立地表示氫原子或氨基的保護(hù)基團(tuán)，或者R1與R2可以一起形成可以具有取代基的吡咯環(huán)、可以具有取代基的哌啶環(huán)或可以具有取代基的哌嗪環(huán)。作為R1的優(yōu)選例，例如可以舉出氫原子、甲酰基、三甲基乙?；?、三氟乙?；⑷纫阴；?、乙?；騈，N-二甲基氨基羰基，較優(yōu)選例可以舉出氫原子、甲酰基或三甲基乙?；?，更優(yōu)選例可以舉出甲?；蛉谆阴；?，最優(yōu)選例可以舉出甲?；Ｗ鳛镽2的優(yōu)選例，例如可以舉出氫原子、甲?；?、三甲基乙?；⑷阴；?、三氯乙?；⒁阴；騈，N-二甲基氨基羰基，較優(yōu)選例可以舉出氫原子、甲酰基或三甲基乙?；鼉?yōu)選例可以舉出氫原子。“可以具有取代基的吡咯環(huán)”中的“取代基”只要是用作氨基的保護(hù)基團(tuán)的“具有取代基的吡咯環(huán)”即可，沒(méi)有特別限定。作為“可以具有取代基的吡咯環(huán)”的優(yōu)選例，例如為具有14個(gè)C1-6烷基的吡咯環(huán)，可以較優(yōu)選地舉出2，5_二甲基吡咯環(huán)或吡咯環(huán)?！翱梢跃哂腥〈倪哙きh(huán)”中的“取代基”只要是用作氨基的保護(hù)基團(tuán)的“可以具有取代基的哌啶環(huán)”即可，沒(méi)有特別限定?！翱梢跃哂腥〈倪哙きh(huán)”的優(yōu)選例為無(wú)取代的哌啶環(huán)?！翱梢跃哂腥〈倪哙涵h(huán)”中的“取代基”只要是用作氨基的保護(hù)基團(tuán)的“可以具有取代基的哌嗪環(huán)”即可，沒(méi)有特別限定?！翱梢跃哂腥〈倪哙涵h(huán)”的優(yōu)選例為無(wú)取代的哌嗪環(huán)。[R11及R12的含義]R11及R12分別獨(dú)立地表示氫原子或氨基的保護(hù)基團(tuán)，或者，R1與R2可以一起形成可以具有取代基的吡咯環(huán)或可以具有取代基的哌啶環(huán)。作為R11的優(yōu)選例，例如可以舉出氫原子、甲?；?、三甲基乙酰基、三氟乙?；?、三氯乙酰基、乙?；騈，N-二甲基氨基羰基，較優(yōu)選例可以舉出氫原子、甲?；蛉谆阴；?，更優(yōu)選例可以舉出甲酰基或三甲基乙?；?，最優(yōu)選例可以舉出甲?；?。作為R12的優(yōu)選例，例如可以舉出氫原子、甲?；⑷谆阴；?、三氟乙?；⑷纫阴；?、乙酰基或N，N-二甲基氨基羰基，較優(yōu)選例可以舉出氫原子、甲酰基或三甲基乙?；?，更優(yōu)選例可以舉出氫原子?！翱梢跃哂腥〈倪量┉h(huán)”中的“取代基”只要是用作氨基的保護(hù)基團(tuán)的“可以具有取代基的吡咯環(huán)”即可，沒(méi)有特別限定。作為“可以具有取代基的吡咯環(huán)”的優(yōu)選例，例如為具有14個(gè)C1-6烷基的吡咯環(huán)，較優(yōu)選例可以舉出2，5_二甲基吡咯環(huán)或吡咯環(huán)?！翱梢跃哂腥〈倪哙きh(huán)”中的“取代基”只要是用作氨基的保護(hù)基團(tuán)的“可以具有取代基的哌啶環(huán)”即可，沒(méi)有特別限定?！翱梢跃哂腥〈倪哙きh(huán)”的優(yōu)選例為無(wú)取代的哌啶環(huán)。[R3的含義]下述R3表示氫原子、C1-6烷基、環(huán)丙基C1-6烷基或氨基的保護(hù)基團(tuán)，作為R3的優(yōu)選例，例如可以舉出氫原子、C1-6烷基、環(huán)丙基C1-6烷基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、甲?；?、三甲基乙?；⑷阴；?、三氯乙?；⒁阴；?、苯基乙?；?、苯甲?；?duì)甲氧基芐基或芐基，較優(yōu)選可以舉出氫原子、叔丁氧基羰基或芐氧基羰基等，更優(yōu)選可以舉出氫原子或叔丁氧基羰基等，最優(yōu)選可以舉出氫原子。[R6的含義]下述R6表示C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，作為R6的優(yōu)選例，例如可以舉出正丙基或環(huán)丙基等，較優(yōu)選可以舉出環(huán)丙基。[X1及X2的含義]下述X1及X2分別獨(dú)立地表示離去基團(tuán)，作為X1及X2的優(yōu)選例，例如可以舉出鹵原子、甲磺?；趸?qū)妆交酋；趸?，較優(yōu)選可以舉出氯原子、溴原子、碘原子、甲磺?；趸?qū)妆交酋；趸?，更?yōu)選可以舉出氯原子或溴原子等，可以最優(yōu)選舉出氯原子。本說(shuō)明書(shū)中的“鹽”只要是與本發(fā)明的化合物形成的鹽即可，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽、酸性氨基酸鹽等。作為無(wú)機(jī)酸鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，作為有機(jī)酸鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出乙二酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽等。作為酸性氨基酸鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等。酸相對(duì)于1分子該化合物以0.15分子的適當(dāng)比例形成鹽，優(yōu)選相對(duì)于1分子該化合物，以約1分子的適當(dāng)比例形成鹽。下面，詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明的制備方法。下述各式中，R1、R2、R6、X1及X2分別表示與上述R1、R2、R6、X1及X2相同的含義，T1表示離去基團(tuán)(可以舉出鹵原子、甲磺酰基氧基或?qū)妆交酋；趸龋梢詢?yōu)選舉出鹵原子)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(10a)[步驟1A]本步驟是通過(guò)在溶劑中使化合物(la)與導(dǎo)入保護(hù)基團(tuán)的試劑反應(yīng)制備化合物(2a)的步驟。本步驟可以在堿或酸酐的存在下反應(yīng)。HfBjProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Johnffiley&Sons，Inc.及Tetrahedron1983，39，3767-3776等中記載的通常使用的方法進(jìn)行。本步驟可以在氮、氬等惰性氣體的氣流中或氣氛中進(jìn)行。作為化合物(Ia)，可以使用公知的化合物、能購(gòu)得的化合物、或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的方法由能購(gòu)得的化合物容易地制備的化合物。作為本步驟中所用的溶劑，只要是一定程度溶解起始原料、且不抑制反應(yīng)的溶劑即可，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出四氫呋喃、1，2_二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、二環(huán)戊基醚等醚類溶劑、苯、甲苯等芳香族烴類溶齊U、庚烷、己烷等脂肪烴類溶劑或上述溶劑的混合溶劑等，優(yōu)選為四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙焼。作為在氨基中導(dǎo)入保護(hù)基團(tuán)的試劑，只要是能將保護(hù)基團(tuán)導(dǎo)入氮原子的試劑即可，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出用于導(dǎo)入下述基團(tuán)的試劑，所述基團(tuán)為甲?；?、三甲基乙?；?、三氟乙?；?、三氯乙?；⒁阴；?、苯基乙?；?、苯甲?；，N-二甲基氨基羰基、N-[2-三甲基甲硅烷基乙氧基]甲基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2_三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基或芐基等，優(yōu)選舉出?；瘎?acylatingagent)或￥Iitftl^Ll(formylationagent)。上述?；瘎┦侵溉谆阴Ｂ?、三氟乙酰氯、乙酰氯、三氯乙酰氯等，優(yōu)選為三甲基乙酰氯。上述甲?；瘎┦侵敢宜狒人狒c甲酸的組合或甲酸苯酯等，優(yōu)選為乙酸酐與甲酸的組合。上述堿是指三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸鉀等，優(yōu)選為三乙基胺。上述酸酐是指乙酸酐、丙酸酐等，優(yōu)選為乙酸酐。反應(yīng)溫度通常因起始原料、溶劑、其他用于反應(yīng)的試劑的不同而不同，優(yōu)選為0°C100°C(反應(yīng)容器中的內(nèi)溫)，較優(yōu)選為20°C50°C(反應(yīng)容器中的內(nèi)溫)。反應(yīng)時(shí)間通常因起始原料、溶劑、其他用于反應(yīng)的試劑、反應(yīng)溫度的不同而不同，優(yōu)選加入試劑后在上述反應(yīng)溫度下攪拌15小時(shí)，較優(yōu)選攪拌約3小時(shí)。?；瘎┫鄬?duì)于化合物(Ia)可以使用12倍摩爾的量，優(yōu)選使用1.051.25倍摩爾的量。甲酰化劑相對(duì)于化合物(Ia)可以使用110倍摩爾的量，優(yōu)選使用1.14倍摩爾的量。上述堿相對(duì)于化合物(Ia)可以使用110倍摩爾的量，優(yōu)選使用13倍摩爾的量。上述酸酐相對(duì)于化合物(Ia)可以使用110倍摩爾的量，優(yōu)選使用24倍摩爾的量。[步驟2A]本步驟是通過(guò)使在溶劑中使化合物(2a)與堿反應(yīng)能得到的陰離子化的化合物(2a)與化合物(3a)反應(yīng)制備本發(fā)明的化合物(4a)的步驟。作為化合物(3a)，可以使用市售品。本步驟可以根據(jù)J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I1986，349-359、J.Org.Chem.1984，49，2063-2065，Tetrahedron1992，48，167-176及Tetrahedron1983，39，3767-3776等中記載的常用方法進(jìn)行。本步驟可以在氮、氬等惰性氣體的氣流中或氣氛中進(jìn)行。作為本步驟中使用的溶劑，只要是一定程度溶解起始原料、且不抑制反應(yīng)的溶劑即可，沒(méi)有特別限定，例如可以使用四氫呋喃、1，2_二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、二環(huán)戊基醚等醚類溶劑、苯、甲苯等芳香族烴類溶齊U、庚烷、己烷等脂肪烴類溶劑或上述溶劑的混合溶劑等，優(yōu)選為四氫呋喃、或1，2-二甲氧基乙焼。上述堿表示單獨(dú)的丁基鋰試劑(正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等)或選自由氫化鈉、甲基鋰、苯基鋰、氫化鉀、甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉及叔丁醇鉀組成的堿B組的堿與上述丁基鋰試劑的組合。作為丁基鋰試劑，優(yōu)選舉出正丁基鋰或叔丁基鋰。作為堿B組，優(yōu)選為氫化鈉、甲基鋰及苯基鋰，較優(yōu)選為氫化鈉及甲基鋰。反應(yīng)溫度通常因起始原料、溶劑、其他用于反應(yīng)中的試劑的不同而不同，優(yōu)選為-100°C50°C(反應(yīng)容器中的內(nèi)溫)，較優(yōu)選為-80°c0°C(反應(yīng)容器中的內(nèi)溫)。反應(yīng)時(shí)間通常因起始原料、溶劑、其他用于反應(yīng)的試劑、反應(yīng)溫度的不同而不同。優(yōu)選將化合物(2a)與堿在上述反應(yīng)溫度下攪拌13小時(shí)，可以得到陰離子化的化合物(2a)。之后，向該反應(yīng)液中加入化合物(3a)，在上述反應(yīng)溫度下攪拌120小時(shí)，可以得到化合物(4a)。此時(shí)，可以在含有化合物(3a)的溶液中加入陰離子化的化合物(2a)。較優(yōu)選將化合物(2a)與堿在上述反應(yīng)溫度下攪拌0.51小時(shí)，然后，在該反應(yīng)液中加入化合物(3a)，在上述反應(yīng)溫度下攪拌13小時(shí)，由此可以得到化合物(4a)。上述堿相對(duì)于化合物(2a)可以使用13倍摩爾的量，優(yōu)選使用12.2倍摩爾的量?；衔?3a)相對(duì)于化合物(2a)，可以使用0.33倍摩爾的量。優(yōu)選使用0.41倍摩爾的量，較優(yōu)選使用0.60.8倍摩爾的量。[步驟3A]本步驟是通過(guò)在溶劑中于酸存在下使本發(fā)明的化合物(4a)反應(yīng)制備本發(fā)明的化合物(5a)的步驟。本步驟可以根據(jù)常用于醇化合物的脫水反應(yīng)的方法進(jìn)行。本步驟也可以在氮、氬等惰性氣體的氣流中或氣氛中進(jìn)行。作為本步驟中使用的溶劑，只要是一定程度溶解起始原料且不抑制反應(yīng)的溶劑即可，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇類溶劑、四氫呋喃、1，2_二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、二環(huán)戊基醚等醚類溶劑、苯、甲苯等芳香族烴類溶劑、庚烷、己烷等脂肪烴類溶劑或上述溶劑的混合溶劑等，優(yōu)選為甲醇、甲苯或庚烷。上述酸表示對(duì)甲苯磺酸吡啶鐺鹽、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸、硫酸等，優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸吡啶鐺鹽。反應(yīng)溫度通常因起始原料、溶劑、其他用于反應(yīng)的試劑的不同而不同，優(yōu)選為30°C150°C(反應(yīng)容器中的內(nèi)溫)，較優(yōu)選為70°C120°C(反應(yīng)容器中的內(nèi)溫)。反應(yīng)時(shí)間通常因起始原料、溶劑、其他用于反應(yīng)的試劑、反應(yīng)溫度的不同而不同，優(yōu)選加入試劑后，在上述反應(yīng)溫度下攪拌0.55小時(shí)，較優(yōu)選攪拌約1小時(shí)。酸相對(duì)于化合物(4a)可以使用0.0110倍摩爾的量，優(yōu)選使用0.051倍摩爾的量，較優(yōu)選使用0.080.2倍摩爾的量。[步驟3A(2)]步驟3A中，有時(shí)可以得到下式表示的化合物(5a_2)與化合物(5a)的混合物。此時(shí)，在堿存在下，使化合物(5a_2)與化合物(5a)的混合物進(jìn)一步反應(yīng)可以得到化合物(5a)ο(5a-2)(式中，R1具有與上述R1相同的含義。)本步驟可以根據(jù)TetrahedronLetters2004，45，9405-9407及J.Am.Chem.Soc.1991,113,5085-5086等中記載的通常使用的方法進(jìn)行。本步驟也可以在氮、氬等惰性氣體的氣流中或氣氛中進(jìn)行。上述堿表示氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、甲胺、乙胺、氨等，優(yōu)選為氫氧化鈉、氫氧化鉀。作為本步驟中所用的溶劑，只要是能一定程度溶解起始原料且不抑制反應(yīng)的溶劑即可，沒(méi)有特別限定，例如，可以使用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇類溶劑、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、二環(huán)戊基醚等醚類溶劑、苯、甲苯等芳香族烴類溶劑、庚烷、己烷等脂肪烴類溶劑或上述溶劑的混合溶劑等，優(yōu)選為甲醇或乙醇。反應(yīng)溫度通常因起始原料、溶劑、其他用于反應(yīng)的試劑的不同而不同，優(yōu)選為20°C240°C(反應(yīng)容器中的內(nèi)溫)，較優(yōu)選為60°C180°C(反應(yīng)容器中的內(nèi)溫)。反應(yīng)時(shí)間通常因起始原料、溶劑、其他用于反應(yīng)的試劑、反應(yīng)溫度的不同而不同，優(yōu)選加入試劑后，在上述反應(yīng)溫度下攪拌130小時(shí)，較優(yōu)選攪拌約15小時(shí)。堿相對(duì)于化合物(5a_2)與化合物(5a)的總量可以使用0.1100倍摩爾的量，優(yōu)選使用0.52倍摩爾的量。[步驟4A]本步驟是在溶劑中、于還原催化劑存在下使化合物(5a)在氫氣氛下反應(yīng)制備化合物(6a)的步驟。本步驟可以根據(jù)試驗(yàn)化學(xué)講座26、第4版、日本化學(xué)會(huì)編、丸善、251頁(yè)266頁(yè)等記載的通常使用的方法進(jìn)行。作為本步驟中所用的溶劑，只要是一定程度溶解起始原料且不抑制反應(yīng)的溶劑即可，沒(méi)有特別限定，例如可以使用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇類溶劑、四氫呋喃、1，2_二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、二環(huán)戊基醚等醚類溶劑、苯、甲苯等芳香族烴類溶劑、庚烷、己烷等脂肪烴類溶劑或上述溶劑的混合溶劑等，優(yōu)選為甲醇或乙醇。上述還原催化劑表示鈀碳、氫氧化鈀、氧化鉬、阮來(lái)鎳等，優(yōu)選為鈀碳。本步驟可以在從常壓至加壓下(1lOOkgf/cm2)的氫氣氛中反應(yīng)，可以優(yōu)選在515kgf/cm2的氫氣氛中反應(yīng)。反應(yīng)溫度通常因起始原料、溶劑、其他用于反應(yīng)的試劑的不同而不同，優(yōu)選為0°C60°C(反應(yīng)容器中的內(nèi)溫)，較優(yōu)選為15°C30°C(反應(yīng)容器中的內(nèi)溫)。反應(yīng)時(shí)間通常因起始原料、溶劑、其他用于反應(yīng)的試劑、反應(yīng)溫度的不同而不同，優(yōu)選加入試劑后，在上述反應(yīng)溫度下攪拌5100小時(shí)，較優(yōu)選攪拌約15小時(shí)。上述還原催化劑試劑相對(duì)于化合物(5a)可以使用0.0011倍摩爾的量，優(yōu)選使用0.010.06倍摩爾的量，較優(yōu)選使用0.03倍摩爾的量。[步驟5A]本步驟是通過(guò)在溶劑中使化合物(6a)與化合物(7a)反應(yīng)制備化合物(8a)的步驟。本步驟可以在反應(yīng)中、于堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。本步驟可以根據(jù)Chem.Lett.1998，8，2675-2680等中記載的通常使用的方法進(jìn)行。本步驟也可以在氮、氬等惰性氣體的氣流中或氣氛中進(jìn)行。本步驟還可以并用微波進(jìn)行加速。作為化合物(7a)，可以使用公知的化合物、能購(gòu)得的化合物、或能根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員常用方法由能購(gòu)得的化合物容易地制備的化合物。作為本步驟中所用的溶劑，只要是能一定程度溶解起始原料、且不抑制反應(yīng)的溶劑即可，沒(méi)有特別限定，例如可以使用對(duì)甲基異丙基苯、鄰二氯苯、二苯基醚、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類溶劑、丁醇、乙二醇等醇類溶劑、庚烷、己烷等脂肪烴類溶劑、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、二環(huán)戊基醚等醚類溶劑或上述溶劑的混合溶劑等，優(yōu)選為對(duì)甲基異丙基苯或二苯基醚。上述堿表示碳酸鉀、碳酸鈉、三乙基胺等，優(yōu)選為碳酸鉀、碳酸鈉，較優(yōu)選為碳酸鉀。反應(yīng)溫度通常因起始原料、溶劑、其他用于反應(yīng)的試劑的不同而不同，優(yōu)選為50°C250°C(反應(yīng)容器中的內(nèi)溫)，較優(yōu)選為90°C190°C(反應(yīng)容器中的內(nèi)溫)。反應(yīng)時(shí)間通常因起始原料、溶劑、其他用于反應(yīng)的試劑、反應(yīng)溫度的不同而不同，優(yōu)選加入試劑后，在上述反應(yīng)溫度下攪拌215小時(shí)，較優(yōu)選攪拌約8小時(shí)?；衔?7a)相對(duì)于化合物(6a)可以使用13倍摩爾的量，優(yōu)選使用12倍摩爾的量，較優(yōu)選使用1.22倍摩爾的量。上述堿相對(duì)于化合物(6a)可以使用110倍摩爾的量，優(yōu)選使用25倍摩爾的量，較優(yōu)選使用3倍摩爾的量。在該步驟5A中，可以使用下述合成的化合物(7a)代替化合物(7a)，使用二乙醇胺，在反應(yīng)容器中使二乙醇胺與鹵化劑或離去基團(tuán)導(dǎo)入試劑反應(yīng)、或通過(guò)照射微波就地(insitu)合成的化合物(7a)ο(Syntheticcommunication1998，28，1175-1178)作為鹵化劑，例如表示亞硫酰氯、鹽酸、氧氯化磷、溴化氫、N-溴琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺等，優(yōu)選為亞硫酰氯或鹽酸。作為離去基團(tuán)導(dǎo)入試劑，例如表示甲磺酰氯、甲苯磺酰氯等。二乙醇胺與該鹵化試劑或離去基團(tuán)導(dǎo)入試劑的反應(yīng)也可以在三乙基胺等堿的存在下進(jìn)行。另外，該反應(yīng)可以并用微波進(jìn)行加速。[步驟6A]本步驟是通過(guò)在溶劑中、于還原劑存在下使化合物(8a)與化合物(9a)反應(yīng)制備化合物(IOa)的步驟。本步驟可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座20、第4版、日本化學(xué)會(huì)編、丸善、282頁(yè)284頁(yè)等中記載的通常使用的方法進(jìn)行。本步驟可以在氮、氬等惰性氣體的氣流中或氣氛中進(jìn)行。作為化合物(9a)，可以使用公知的化合物、能購(gòu)得的化合物、或能根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的方法由能購(gòu)得的化合物制備的化合物。作為本步驟中所用的溶劑，只要是能一定程度溶解起始原料且不抑制反應(yīng)的溶劑即可，沒(méi)有特別限定，例如可以使用四氫呋喃、1，2_二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、二環(huán)戊基醚等醚類溶劑、苯、甲苯等芳香族烴類溶齊U、庚烷、己烷等脂肪烴類溶劑或上述溶劑的混合溶劑等，優(yōu)選為四氫呋喃、或甲苯。上述還原劑表示三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉等，較優(yōu)選為三乙酰氧基硼氫化鈉。反應(yīng)溫度通常因起始原料、溶劑、其他用于反應(yīng)的試劑的不同而不同，優(yōu)選為0°C50°C(反應(yīng)容器中的內(nèi)溫)，較優(yōu)選為10°C30°C(反應(yīng)容器中的內(nèi)溫)。反應(yīng)時(shí)間通常因起始原料、溶劑、其他用于反應(yīng)的試劑、反應(yīng)溫度的不同而不同，優(yōu)選加入試劑后，在上述反應(yīng)溫度下攪拌15小時(shí)，較優(yōu)選攪拌約1小時(shí)?；衔?9a)相對(duì)于化合物(8a)可以使用12倍摩爾的量，優(yōu)選使用11.5倍摩爾的量，較優(yōu)選使用11.2倍摩爾的量。上述還原劑相對(duì)于化合物(8a)可以使用0.32倍摩爾的量，優(yōu)選使用1.02.0倍摩爾的量，較優(yōu)選使用1.31.5倍摩爾的量。[步驟7A]本步驟是通過(guò)在溶劑中使化合物(6a)與化合物(Ila)反應(yīng)制備化合物(12a)的步驟。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(式中，tx1及X2分別表示與上述AX1及X2相同的含義。)本步驟可以與上述步驟5A中記載的方法、條件相同地進(jìn)行。作為化合物(Ila)，可以使用公知的化合物、能購(gòu)得的化合物、或能根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的方法由能購(gòu)得的化合物容易地制備的化合物。在該步驟7A中，使用下述得到的化合物(Ila)代替化合物(Ila)，即，使下式表示的化合物(lla-2)在反應(yīng)容器中與鹵化劑或離去基團(tuán)導(dǎo)入試劑反應(yīng)，得到的化合物(11a)。需要說(shuō)明的是，本步驟可以與上述步驟5A中記載的方法、條件相同地進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(式中，R3表示與上述R3相同的含義。)由化合物(4a)到化合物(6a)的轉(zhuǎn)化可以根據(jù)以下所示的[步驟3B][步驟5B]的步驟進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(式中，R1及R2分別表示與上述R1及R2相同的含義。)[步驟3B]本步驟是通過(guò)在溶劑中、于酸存在下使化合物(4a)反應(yīng)制備本發(fā)明的化合物(5b)的步驟。本步驟可以與上述步驟3A中記載的方法、條件相同地進(jìn)行。[步驟4B]本步驟是通過(guò)在溶劑中、在還原催化劑存在下使化合物(5b)在氫氣氛中反應(yīng)制備化合物(6b)的步驟。本步驟可以與上述步驟4A中記載的方法、條件相同地進(jìn)行。[步驟5B]本步驟是通過(guò)在溶劑中或無(wú)溶劑存在下、在堿存在下使化合物(6b)反應(yīng)制備化合物(6a)的步驟。本步驟可以與上述步驟3A(2)中記載的方法、條件相同地進(jìn)行。上述各方法、各步驟的反應(yīng)結(jié)束后，各步驟的目的化合物可以根據(jù)常法從反應(yīng)混合物中收集。例如，反應(yīng)混合物整體為液體時(shí)，將反應(yīng)混合物根據(jù)需要恢復(fù)至室溫或冰冷卻，適當(dāng)?shù)赜盟?、堿、氧化劑或還原劑中和，加入水與乙酸乙酯之類不混合且不與目的化合物反應(yīng)的有機(jī)溶劑，分離含有目的化合物的層。然后，加入與所得的層不混合、且不與目的化合物反應(yīng)的溶劑，洗滌含有目的化合物的層，分離該層。除此之外，如果該層為有機(jī)層，則可以使用無(wú)水硫酸鎂或無(wú)水硫酸鈉等干燥劑干燥，蒸餾除去溶劑，由此收集目的化合物。另外，如果該層為水層，則可以電性脫鹽后，冷凍干燥，由此收集目的化合物。反應(yīng)混合物整體為液體且有可能的情況下，可以在常壓或減壓下僅通過(guò)蒸餾除去目的化合物以外的物質(zhì)(例如溶劑、試劑等)，收集目的化合物。并且，僅目的化合物作為固體析出的情況或上述反應(yīng)混合物整體為液體的情況下，收集的過(guò)程中僅目的化合物作為固體析出時(shí)，可以首先通過(guò)過(guò)濾法過(guò)濾得到目的化合物，用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)溶劑洗滌過(guò)濾得到的目的化合物，干燥，通過(guò)與上述反應(yīng)混合物整體為液體的情況相同地處理母液，進(jìn)一步收集目的化合物。另外，僅試劑或催化劑作為固體存在或上述反應(yīng)混合物整體為液體的情況下，收集過(guò)程中僅試劑或催化劑作為固體析出的情況且目的化合物溶解在溶液中時(shí)，首先，通過(guò)過(guò)濾法過(guò)濾除去試劑或催化劑，用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)溶劑洗滌過(guò)濾得到的試劑或催化劑，合并得到的洗滌液與母液，通過(guò)與上述反應(yīng)混合物整體為液體的情況相同地處理所得的混合液，可以收集目的化合物。特別指出的是，反應(yīng)混合物中所含的目的化合物以外的物質(zhì)不抑制下一步驟的反應(yīng)時(shí)，可以不特別分離目的化合物，以反應(yīng)混合物的形式直接用于下一步驟。為了提高上述方法收集的目的化合物的純度，可以適當(dāng)實(shí)施重結(jié)晶法、各種色譜法、蒸餾法。收集的目的化合物為固體時(shí)，通?？梢酝ㄟ^(guò)重結(jié)晶法提高目的化合物的純度。重結(jié)晶法可以使用與目的化合物不反應(yīng)的單種溶劑或多種溶劑的混合溶劑。具體而言，首先在室溫或加熱下將目的化合物溶解于與目的化合物不反應(yīng)的單種或多種溶劑中。通過(guò)將所得的混合液用冰水冷卻或在室溫下放置，可以使目的化合物從該混合液中結(jié)晶析出。目的化合物為游離體(freebody)時(shí)，可以形成與酸或堿形成的鹽，作為目的化合物的鹽，與上述相同地通過(guò)重結(jié)晶法精制目的化合物的鹽。精制后，將目的物的鹽游離化，可以得到高純度的目的物。收集的目的化合物為液體時(shí)，可以通過(guò)各種色譜法提高目的化合物的純度。通?？梢允褂媚斯局频墓枘z60(70-230目或340-400目)或富士硅化工有限公司制BW-300(300目)之類弱酸性的硅膠類。目的化合物具有堿性，上述硅膠類吸附過(guò)強(qiáng)等時(shí)，可以使用富士硅化工有限公司制的實(shí)施了丙胺涂布的富士硅化工有限公司制的Chromatorex-NH硅膠(200-350目)(NH硅膠)等。另外，目的化合物具有雙極性時(shí)或需要用甲醇等高極性溶劑洗脫等時(shí)，也可以使用NAM研究所制NAM-200H或NAM-300H。使用上述硅膠，用與目的化合物不反應(yīng)的單個(gè)或多個(gè)溶劑使目的化合物洗脫，蒸餾除去溶劑，由此可以得到純度提高了的目的化合物。收集的目的化合物為液體時(shí)，可以通過(guò)蒸餾法提高目的化合物的純度。蒸餾法中，通過(guò)在室溫或加熱下對(duì)目的化合物進(jìn)行減壓，由此可以蒸餾出目的化合物。以上是本發(fā)明的制備方法的代表例，但本發(fā)明制備方法中的原料化合物·各種試劑可以形成鹽或水合物或溶劑合物，其均因起始原料、所用溶劑等的不同而不同，只要不抑制反應(yīng)即可，沒(méi)有特別限定。不言而喻，所用的溶劑因起始原料、試劑等的不同而不同，并且只要不抑制反應(yīng)且能一定程度溶解起始物質(zhì)即可，沒(méi)有特別限定。本發(fā)明的制備中間體作為自由體得到時(shí)，可以根據(jù)常用方法，轉(zhuǎn)化為該制備中間體的鹽或它們的溶劑合物。本發(fā)明的制備中間體作為鹽或水合物得到時(shí)，可以根據(jù)通常方法轉(zhuǎn)化為自由體。本發(fā)明的制備方法及制備中間體例如可以根據(jù)以下實(shí)施例中記載的方法進(jìn)行實(shí)施、制備。但是，這些實(shí)施例只是舉出的例子，本發(fā)明在任何情況下都不限定于以下具體例，另外，在不脫離本發(fā)明范圍的范圍內(nèi)可以進(jìn)行變換。記載有文獻(xiàn)名等的化合物表示其是根據(jù)該文獻(xiàn)等制備的。以下的參考例、實(shí)施例中的“室溫”通常表示約10°C35°C。只要沒(méi)有特殊記載，％均表示重量百分比。本文中使用的其他簡(jiǎn)略符號(hào)表示下述含義。s單峰(singlet)d雙峰(doublet)t三山條(triplet)q四峰(quartet)m多重峰(multiplet)br:寬峰(broad)J:耦合常數(shù)(couplingconstant)Hz赫茲(Hertz)⑶Cl3氘代氯仿NMR:質(zhì)子核磁共振Piv三甲基乙?；?叔丁基羰基)實(shí)施例以下的實(shí)施例中記載的硅膠在沒(méi)有特別說(shuō)明時(shí)是指默克公司制的硅膠60或富士硅化工有限公司制的BW300，記載為NH硅膠時(shí)，是指實(shí)施了丙胺涂布的富士硅化工有限公司制的Chromatorex-NH硅膠。[實(shí)施例1]1-環(huán)丙基甲基-4-「2-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯基1哌嗪甲磺酸鹽rvO、T7-CH3SO3H實(shí)施例I-A:Ν-(2-溴苯基)甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>在氮?dú)夥罩?，室溫?cái)嚢柘孪蛞宜狒?74.2g，727mmol)中加入甲酸(32.9mL,872mmol)，在70°C下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入四氫呋喃(50mL)。于室溫下，向該溶液中加入2-溴苯胺(50.0g，291mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液，在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，濃縮。在所得的粗結(jié)晶中加入乙醇(200mL)，加熱攪拌至60°C。結(jié)晶溶解后，將該混合液冷卻至室溫，然后加入水(400mL)，進(jìn)一步攪拌3小時(shí)。過(guò)濾收集析出的結(jié)晶并干燥，得到48.8g為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7·01(1Η，m)，7·22-37(1·7Η，m)，7·50-7.60(0·6Η，m)，7.60(0.3H，d，J=8Ηζ，ΝΗ)，7.64(0.7Η,brs,NH),8.39(0.7H，dd，J=1Ηζ，8Ηζ)，8.49(0.7Η,s)，8·70(0.3Η,d,J=IlHz).實(shí)施例I-B:Ν-「2-(1-羥基-3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯基1甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在氮?dú)夥罩?，于室溫?cái)嚢柘略跉浠c(含量60%，36011^，9.0011111101)的四氫呋喃(5mL)溶液中滴入N-(2-溴苯基)甲酰胺(1.50g，7.50mmOl)的四氫呋喃(5mL)溶液，在相同溫度下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至_78°C，滴入正丁基鋰(2.67M-己烷溶液、3.37mL，9.OOmmo1)，在相同溫度下攪拌30分鐘。進(jìn)一步在相同溫度下向反應(yīng)液中滴入3，3，5，5-四甲基環(huán)己酮(771mg，5.OOmmol)的四氫呋喃(ImL)溶液，在相同溫度下攪拌1小時(shí)后，升溫至室溫，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水(10mL)，然后，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)層后，用5%食鹽水洗滌，進(jìn)而用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮。在所得的粗結(jié)晶中加入乙醇(7.7mL)，加熱攪拌至60°C，結(jié)晶溶解后，冷卻至室溫。確認(rèn)析出結(jié)晶后，在該混合溶液中加入水(6mL)，進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。過(guò)濾得到結(jié)晶并干燥，得到974mg為黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(6Η,s)，1.17(1Η，m)，1.26(1Η，s),1.32(6H,s)，1.50(1H,m)，1.60(2H,m)，2.00(2H,m)，7.00-7.33(3.4H,m)，8.30(0.6H,d,J=8Hz)，8.44(0.6H,s)，8.63(0.4H,d,J=12Hz)，9.72(0.4H,brd,J=9Hz,NH)，10.10(0.6H,brs,NH).實(shí)施例I-C:2_(3，3，5，5-四甲基環(huán)己-1-烯基)苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>室溫下，在^[2-(1-羥基_3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]甲酰胺(4.00g，14.5mmol)的甲苯(40mL)溶液中，加入對(duì)甲苯磺酸吡啶鐺鹽(365mg，1.45mmol)，在110°C下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至50°C，加入甲醇(40mL)與5N氫氧化鈉水溶液(14.5mL)，在80°C下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，除去水層。水洗有機(jī)層后，用5%食鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮，得到3.33g為褐色油狀物的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.05(6Η,s),1.09(6H,s),1.42(2H,s),2.01(2H,s)，3.74(2H,brs,NH2)，5.51(1H,s),6.68(1H,dd,J=1Ηζ，8Ηζ)，6.73(1H,dt,J=1Ηζ，8Ηζ)，6.95(1H,dd,J=1Hz,8Hz)，7.03(1H,dt,J=1Hz,8Hz)·實(shí)施例I-D:2_(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在IOOmL高壓釜中，于2-(3，3，5，5_四甲基環(huán)己-1-烯基)苯胺(4.OOg,17.4mmol)的乙醇(40mL)溶液中加入10%鈀碳(含水量50%，1.2g)，在室溫?cái)嚢柘率┘?.5小時(shí)5kgf/cm2的氫壓。然后，在室溫?cái)嚢柘率┘?小時(shí)lOkgf/cm2的氫壓后，停止導(dǎo)入氫氣，在室溫下將反應(yīng)液攪拌15小時(shí)。再次在室溫?cái)嚢柘率┘?.5小時(shí)的lOkgf/cm2的氫壓后，停止導(dǎo)入氫氣，在室溫下將反應(yīng)液攪拌13小時(shí)。再次施加7.5小時(shí)lOkgf/cm2的氫壓，在室溫下攪拌反應(yīng)液。壓力恢復(fù)至常壓，用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液后，濃縮，得到3.90g為褐色油狀物的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:0·95(6Η,s)，1.13(6H,s)，1.14-1.38(4H,m)，1.60(2H,m),2.86(1H,m)，3.62(2H,brs,NH2)，6.68(1H,dd,J=1Ηζ，8Ηζ)，6.78(1H,dt,J=IHz,8Hz),7.02(1H,dd,J=1Ηζ，8Ηζ)，7.12(1H,dt,J=1Ηζ，8Ηζ).實(shí)施例I-E:2-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯胺乙二酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在室溫?cái)嚢柘孪?-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯胺(3.90g，16.9mmol)的庚烷(19.5mL)溶液中加入乙二酸(1.82g，20.2mmol)的乙酸乙酯(39mL)溶液，在相同溫度下攪拌66小時(shí)。用玻璃過(guò)濾器過(guò)濾收集析出的結(jié)晶并干燥，得到4.13g為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ:0.89(6Η，s)，1.10(6Η，s)，1.11(3Η，m)，1.26(1Η，m)，1.46(2H,m)，2.87(1H,m)，3.30(2H,brs,NH2)，6.55(1H,t,J=8Hz)，6.65(1H,d,J=8Hz)，6.87(1H,t,J=8Hz)，6.96(1H,d,J=8Hz)·實(shí)施例I-F:1-「2-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯基)哌嗪甲磺酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>將2-(3，3，5，5_四甲基環(huán)己基)苯胺乙二酸鹽(4.52g，14.Immo1)混懸在叔丁基甲基醚(45mL)中，加入IN氫氧化鉀水溶液(16.9mL)，在室溫下攪拌50分鐘。在反應(yīng)混合物中加入叔丁基甲基醚(15mL)與水(25mL)，在室溫下攪拌，分取有機(jī)層。將有機(jī)層用水(23mL)洗滌4次，加壓蒸餾除去溶劑，得到3.18g為紅色油狀物的2-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯胺。在2-(3，3，5，5_四甲基環(huán)己基)苯胺(2.35g，10.2mmol)的對(duì)甲基異丙基苯(24mL)溶液中加入雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(2.19g，12.3mmol)，在外溫180°C下攪拌8.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入對(duì)甲基異丙基苯(4mL)稀釋，分為3等分。在均分的反應(yīng)混合物之一中加入IN氫氧化鈉水溶液(7.8mL)，在室溫下攪拌，分取有機(jī)層。依次用水(SmL)、5%食鹽水(4mL)洗滌有機(jī)層，加入乙酸乙酯(9mL)稀釋。在該混合液中加入甲磺酸(0.19mL，2.93mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在減壓下過(guò)濾生成的析出物，用乙酸乙酯(SmL)洗滌，進(jìn)一步在40°C下減壓干燥1小時(shí)，得到974mg為淡褐色固體的標(biāo)題化合物的粗結(jié)晶。將標(biāo)題化合物的粗結(jié)晶(500mg，含量90.2%,1.14mmol)混懸在甲苯(4.5mL)中，在外溫IOCTC下加熱攪拌，使其完全溶解。在該溶液中加入庚烷(2.3mL)，停止加熱，攪拌。析出結(jié)晶后，進(jìn)一步將該混合液在室溫下攪拌5.5小時(shí)。在減壓下過(guò)濾生成的析出物，用甲苯(2.25mL)_庚烷(2.25mL)的混合溶劑洗滌，在40°C下減壓干燥1小時(shí)，得到413mg為淡褐色固體的標(biāo)題化合物。1H-WrgoomHzJDCI3)δ0.93(s，6H)，1.11(s，6H)，1.14-1.42(m，6H)，2·85(s，3H)，3·17(brs，4H)，3.39(brs,4H),3.47(tt,J=13，3Hz，1H)，7.12-7.18(m，3H)，7.25-7.26(m,1H).實(shí)施例I-G環(huán)丙基甲基-4-「2-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯基1哌嗪甲磺酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>將l-[2-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]哌嗪甲磺酸鹽(820mg,2.07mmol)混懸在叔丁基甲基醚(8.2mL)中，加入IN氫氧化鈉水溶液(2.5mL)，在室溫下攪拌40分鐘。分取有機(jī)層，用水(8mL)洗滌2次，減壓蒸餾除去溶劑。在所得的殘?jiān)幸来渭尤胨臍溥秽?6.ImL)、乙酸(0.ll6mL)、環(huán)丙甲醛(cyclopropanecarbaldehyde)(0.l82mL)，在室溫下攪拌20分鐘。在該混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(606mg，2.86mmol)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入IN氫氧化鈉水溶液(8.ImL)與叔丁基甲基醚(6.ImL)，在室溫下攪拌，分取有機(jī)層。將有機(jī)層用水(6mL)洗滌2次，減壓蒸餾除去溶劑。在所得的殘?jiān)屑尤?-甲基-2-戊酮(6mL)，在外溫100°C下加熱攪拌。在該溶液中加入甲磺酸(0.121mL,1.86mmol)，溶解。將該混合溶液在外溫10(TC下進(jìn)一步攪拌2分鐘后，加入庚烷(3mL)，停止加熱，攪拌。將該混合溶液在室溫下攪拌14小時(shí)，在減壓下過(guò)濾生成的析出物。用4-甲基-2-戊酮(3mL)_庚烷(3mL)的混合溶劑洗滌該析出物，在40°C下減壓干燥2小時(shí)，得到670mg為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。生成物的質(zhì)子NMR與實(shí)施例3-G中得到的化合物的NMR—致。實(shí)施例I-B其他方法:Ν-「2-(1-羥基-3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯基1甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(1)在氮?dú)夥罩校?°C攪拌下向50mL的三頸燒瓶中的氫化鈉(含量60%，360mg，9.OOmmo1)的四氫呋喃(7.5mL)溶液中滴入N-(2-溴苯基)甲酰胺(1.50g，7.50mmol)的四氫呋喃(7.5mL)溶液，在室溫下攪拌30分鐘。(2)在氮?dú)夥罩?，在IOOmL的三頸燒瓶中加入四氫呋喃(3.5mL)及正丁基鋰(2.67M-己烷溶液、3.37mL，9.OOmmol)，將該溶液冷卻至-78V。(3)在(2)中配制的溶液中用滴液漏斗經(jīng)2小時(shí)滴下(1)中配制的四氫呋喃溶液(室溫)。滴加過(guò)程中，在_78°C下攪拌反應(yīng)液。再于_78°C向反應(yīng)液中滴入3，3，5，5-四甲基環(huán)己酮(771mg，5.OOmmol)的四氫呋喃(3mL)溶液，在相同溫度下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中用30分鐘加入水(1.5mL)及四氫呋喃(3mL)，然后，用乙酸乙酯萃取。水洗有機(jī)層后，用5%食鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，得到31.8g含有標(biāo)題化合物的溶液。(通過(guò)HPLC分析確認(rèn)含有88Img(64%)的標(biāo)題目的物。)實(shí)施例I-C其他方法:2-(3，3,5,5-四甲基環(huán)己烯基)苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在N-[2-(l-羥基_3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]甲酰胺(350g,1.27mol)的甲醇(1750mL)溶液中加入35%鹽酸(265g)，在40°C下攪拌4小時(shí)。然后，升溫至50°C，攪拌1.5小時(shí)后，冷卻至約250Cο在反應(yīng)液中加入甲苯1750mL、5N氫氧化鈉水溶液908g。廢棄水層后，依次用5%食鹽水1750mL、水1750mL洗滌有機(jī)層。過(guò)濾有機(jī)層，除去不溶物，減壓濃縮，得到為淡褐色油狀物的標(biāo)題化合物(320g、100%)。根據(jù)HPLC分析確認(rèn)生成物與實(shí)施例I-C的標(biāo)題化合物一致。實(shí)施例I-D其他方法:2-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在500mL高壓釜中加入5%鈀碳(含水量52.7%，4.51g)、2_(3，3，5，5-四甲基環(huán)己-1-烯基)苯胺(15.0g，65mmOl)、乙醇(226mL)后，用氮置換體系內(nèi)氣體。升溫至45°C后，用氫置換體系內(nèi)氣體，將內(nèi)壓保持在0.34Mpa。邊維持氫壓力為0.34Mpa邊攪拌4小時(shí)后，再次用氮置換體系內(nèi)氣體，冷卻至室ilmο使用加壓過(guò)濾器除去固態(tài)物質(zhì)，將殘?jiān)?5mL乙醇洗滌后，減壓濃縮。在所得的油中加入75mL乙酸乙酯，再次減壓濃縮，得到為淡褐色油狀物的標(biāo)題化合物(14.9g、97%)。根據(jù)HPLC分析確認(rèn)生成物與實(shí)施例I-D的標(biāo)題化合物一致。實(shí)施例I-E其他方法:2-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯胺乙二酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在9L可分離式燒瓶中加入乙二酸121g、乙酸乙酯3000mL，升溫至約45°C，使乙二酸溶解。邊維持50°C左右的溫度，邊用3.5小時(shí)在乙二酸溶液中滴入2-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯胺274.6g(l.09mol)與乙酸乙酯1190mL的混合液。將裝有2-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯胺溶液的容器用乙酸乙酯300mL洗滌后，冷卻至約20°C，保持約3小時(shí)。過(guò)濾結(jié)晶，用乙酸乙酯600mL洗滌后，在約50°C下減壓干燥，得到為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(348.6g,99%)。根據(jù)HPLC分析確認(rèn)生成物與實(shí)施例I-E的標(biāo)題化合物一致。實(shí)施例I-F其他方法:1-「2-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯基1哌嗪甲磺酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在3L可分離式燒瓶中加入2-(3，3，5，5_四甲基環(huán)己基)苯胺乙二酸鹽338.6g(1.05mol)、甲苯1700mL，再加入INKOH水溶液2415g，攪拌30分鐘。靜置后，廢棄水層，將有機(jī)層依次用水1700mL、5%食鹽水洗滌。過(guò)濾有機(jī)層，用85mL甲苯洗滌不溶物后，減壓濃縮，得到為淡褐色油狀物的2_(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯胺(244g、98.8%)。在5L4口圓底燒瓶中加入2-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯胺264.4g(1.098mol)、雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽333g、N-甲基-2-吡咯烷酮1270mL、及碳酸鉀426g。迅速升溫至170180°C，保持7小時(shí)后，冷卻至70°C。加入乙酸乙酯1270mL，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至9L可分離式燒瓶后開(kāi)始邊使溫度維持在500C以上邊添加水1270mL后，升溫至約80°C。使用預(yù)先用硅藻土噴涂后的過(guò)濾器過(guò)濾溶液，將殘?jiān)靡宜嵋阴?270mL洗滌后合并濾液，分液。用水1270mL洗滌有機(jī)層2次后，減壓濃縮有機(jī)層。將濃縮液放入5L可分離式燒瓶，添加乙酸乙酯4320mL后，在約30°C下添加甲磺酸79.lg。保持約2小時(shí)后，進(jìn)行減壓過(guò)濾，在約80°C下減壓干燥，得到為淡褐色固體的標(biāo)題化合物(233g、53.4%)的粗結(jié)晶。在5L可分離式燒瓶中加入標(biāo)題化合物的粗結(jié)晶236g、2_丙醇1180mL，升溫至約80°C后，用約1小時(shí)滴下乙酸乙酯2360mL。在同溫度下保持約0.5小時(shí)后，慢慢冷卻至約25°C，保持1小時(shí)。過(guò)濾結(jié)晶，用2-丙醇157mL與乙酸乙酯315mL的混合液洗滌后，在約80°C下減壓干燥，得到為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(214g、90.7%)。根據(jù)HPLC分析確認(rèn)生成物與實(shí)施例I-F的標(biāo)題化合物一致[實(shí)施例212-(3,3,5,5_四甲基環(huán)己基)苯胺OC/實(shí)施例2-A=N-(2-溴苯基)_2,2_二甲基丙酰胺于室溫下，在2-溴苯胺(30g，174mmol)的甲苯(300mL)溶液中加入三乙基胺(35.4g,348mmol)及三甲基乙酰氯(21.4g，178mmol)，在同溫度下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用IN鹽酸水溶液洗滌1次，再用5%食鹽水洗滌2次，用硫酸鎂干燥后，過(guò)濾，減壓濃縮。在得到的粗結(jié)晶中加入甲醇(200mL)及水(400mL)，在100°C下加熱，確認(rèn)結(jié)晶溶解后，冷卻至室溫。在該混合液中加入種晶(IOOmg)，進(jìn)一步在室溫下攪拌3小時(shí)40分鐘。過(guò)濾得到結(jié)晶，干燥，得到44.6g為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1·35(9Η,s)，6·96(1Η,dt,J=2，8Ηζ)，7·31(1Η,dt,J=2，8Ηζ)，7.53(1Η,dd,J=2，8Ηζ),8.01(1Η,brs,NH)，8.39(1Η,dd,J=2，8Ηζ)·實(shí)施例2-Β:Ν-Γ2-(1-羥基-3,3,5,5_四甲基環(huán)己基)苯基]-2,2_二甲基丙酰胺^/NHPiV氮?dú)夥罩校瑢ⅵ?(2_溴苯基)-2，2_二甲基丙酰胺(3.9g，15.2mmol)的四氫呋喃(39mL)溶液冷卻至_78°C，在-78°C下向該反應(yīng)液中滴下正丁基鋰(2.71M己烷溶液，14mL,38mmol)。在同溫度下攪拌反應(yīng)液25分鐘后，滴下3，3，5，5-四甲基環(huán)己酮(5.34mL,30.4mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液，在同溫度下攪拌1小時(shí)30分鐘。在_78°C下向反應(yīng)液中加入水(IOmL)，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用5%食鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮。使用N-(2-溴苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(lg，3.73mmol)，進(jìn)一步進(jìn)行與上述相同的操作，合并得到的粗產(chǎn)物。在合并的粗結(jié)晶中加入甲醇(IOOmL)，加熱攪拌，在加熱下加入水(25mL)?；旌先芤喝芙夂?，冷卻至室溫，在同溫度下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾得到結(jié)晶，干燥，得到4.Ig為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(4.5Η,s),1.16-1.22(1H,m),1.33(6H,s),1.35(4.5H,s)，1.46-1.52(1H,m)，1.57(6H,s)，1.60-1.71(2H,m)，1.98-2.45(2H,m)，7.02(1H,dt,J=2，8Hz)，7.18-7.36(3H,m)，8.34(1H,J=8Hz)，10.16(1H,brs)·實(shí)施例2-C:N-「2-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己-1-烯基)苯基]-2,2_二甲基丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>室溫下，在N-[2-(l-羥基-3，3，5，5_四甲基環(huán)己基)苯基]_2，2_二甲基丙酰胺(6.3g,19mmol)的甲苯(63mL)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸吡啶鐺鹽(477mg，1.9mmol)，在90°C下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，水洗有機(jī)層后，用5%食鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮，得到5.96g為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.06(6Η,s),1.12(6H,s),1.28(9H,s),1.46(2H,s)，2.00(2H,s)，5.52(1H,s)，7.01-7.06(2H,m)，7.20-7.24(1H,m)，7.94(1H,brs)，8.37(1H,d,J=8Hz)·實(shí)施例2-D:N-「2-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯基-2,2_二甲基丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在N-[2_(3，3，5，5-四甲基環(huán)己-1-烯基)苯基]_2，2_二甲基丙酰胺(5.7g，18.2mmol)的乙醇(102mL)溶液中加入10%鈀碳(含水量50%，1.19g)，在常壓、氫氣氛中，于室溫下攪拌3小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物后，濃縮，得到5.74g為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:0·95(6Η,s)，1.12(6H,s)，1.12-1.40(4H,m)，1.35(9H,s)，1.48-1.57(2H,m)，2.99(1H,tt,J=3，12Hz)，7.12-7.23(3H,m)，7.24-7.30(1H,m)，7.70(1H,dd,J=2，8Hz)實(shí)施例2-E:2-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>室溫下，在Ν-[2_(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]_2，2_二甲基丙酰胺(330mg，1.05mmol)的乙二醇(6mL)溶液中加入甲醇鈉(28%,6.04mL，31.4mmol)，在160°C下加熱攪拌8小時(shí)，在室溫下攪拌15小時(shí)30分鐘。將反應(yīng)液再次在160°C下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，用甲基_叔丁基醚稀釋后，水洗，用5%食鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮，得到243mg為褐色油狀物的標(biāo)題化合物。生成物的質(zhì)子NMR與采用實(shí)施例1_D的方法合成的標(biāo)題化合物的NMR—致。[實(shí)施例3]1-環(huán)丙基甲基-4-「2-(3,3,5,5_四甲基環(huán)己基)苯基1哌嗪甲磺酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>實(shí)施例3-Α三氟甲磺酸3,3,5,5-四甲基環(huán)己-1-烯基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在氮?dú)夥罩?，?，3，5，5-四甲基環(huán)己酮(100.Og，648.3mmol)溶解在無(wú)水四氫呋喃(750mL)中，攪拌冷卻至外溫-70°C以下。在相同條件下，用30分鐘向該混合物中滴入鋰雙(三甲基甲硅烷基)酰胺(1M四氫呋喃溶液、778mL，778mmol)，再于相同條件下攪拌70分鐘。然后，在該反應(yīng)混合物中，用35分鐘滴入溶解在無(wú)水四氫呋喃(IL)中的N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)(254.8g,713mmol)。將該混合物在相同條件下攪拌20分鐘后，邊將外溫慢慢上升至室溫，邊進(jìn)一步攪拌15小時(shí)。按照同樣的反應(yīng)條件與順序?qū)⑴c上述相同流程的反應(yīng)再進(jìn)行2次。合并3次的反應(yīng)混合物進(jìn)行下述的后處理。在合并的反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(1.5L)，并在攪拌下，加入濃鹽酸(450mL)的冷水(5L)溶液。稍稍攪拌后，分取有機(jī)層，然后將該有機(jī)層用飽和食鹽水(1.5L)、飽和碳酸氫鈉水(1.5L)、飽和食鹽水(1.5L)洗滌。將所得的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂(1.5kg)在攪拌下干燥30分鐘。過(guò)濾除去干燥劑，在減壓下濃縮濾液。將所得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷)精制，然后減壓干燥，得到520.94g為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物。1H-WRGOOMHzJDCI3)δ:1·05(S，6H)，1.10(s，6H)，1·35(s，2H)，2·09(d，J=1.2Hz,2H),5.51(t,J=1.2Hz,1H).實(shí)施例3-B:1-硝基-2-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己-1-烯基)苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在室溫?cái)嚢柘掠谌谆撬?，3，5，5-四甲基環(huán)己-1-烯基酯(160.Og,558.8mmol)、2_硝基苯基硼酸(97.9g，586.8mmol)及1，2_二甲氧基乙烷(920mL)的混合物中加入碳酸鈉(118.5g，1.12mol)及純水(230mL)。然后，在室溫(室溫油浴中)下，向該混合物中加入四(三苯基膦)鈀(0)(29.Ig,25.lmmol)，然后用氮?dú)庵脫Q燒瓶?jī)?nèi)氣體。將該混合物在外溫室溫(室溫油浴中)下攪拌4小時(shí)30分鐘。將為起始原料的三氟甲磺酸3，3，5，5_四甲基環(huán)己-1-烯基酯的量改變?yōu)?70.Og(593.7mmol)、其他試劑也改變?yōu)榕c上述相同的試劑當(dāng)量，將與上述相同的反應(yīng)按照與上述相同的反應(yīng)條件和順序再進(jìn)行2次。合并3次的反應(yīng)混合物，進(jìn)行下述后處理。在合并的反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(1.5L)與水(4L)，攪拌5分鐘。使用硅藻土從該混合物中過(guò)濾除去不溶物。稍稍攪拌所得的濾液后，分取有機(jī)層，再用乙酸乙酯(IL)萃取水層。在攪拌下用無(wú)水硫酸鎂(Ikg)干燥合并后的有機(jī)層20分鐘。過(guò)濾除去干燥劑，在減壓下濃縮濾液。將所得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(乙酸乙酯/己烷)精制，然后減壓干燥，得到407.30g為黃色固體的標(biāo)題化合物。1H-WRGOOMHzJDCI3)δ1.046(s,6H)，1.053(s,6H)，1.41(s,2H)，2.02(d,J=L6Hz,2H)，5.37(t，J=1.6Hz,1H)，7.26(dd,J=7.6，1.6Hz,1H)，7.33(ddd,J=8.0，7.6，1.6Hz,1H)，7.49(ddd,J=7.6,7.6，1.2Hz,1H)，7.74(dd,J=8.0，1.2Hz,1H)·實(shí)施例3-C:2_(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在燒瓶?jī)?nèi)裝入1-硝基-2_(3，3，5，5-四甲基環(huán)己烯基)苯(130.0g，50L3mmol)、10%鈀碳(13.0g，含水)及乙醇(1820mL)的混合物，用氫氣置換燒瓶?jī)?nèi)氣體，在常壓氫氣氛中，于室溫下攪拌78小時(shí)。按照相同的反應(yīng)條件、順序?qū)⑴c上述相同流程的反應(yīng)再進(jìn)行2次。合并3次的反應(yīng)混合物，進(jìn)行下述后處理。過(guò)濾合并的反應(yīng)混合物，在減壓下濃縮濾液。用乙酸乙酯(700mL)與己烷(200mL)稀釋所得的殘?jiān)跀嚢柘掠脽o(wú)水硫酸鈉(200g)干燥20分鐘。使用玻璃微纖維過(guò)濾器除去干燥劑，在減壓下濃縮濾液并干燥，得到345.76g為淡褐色油狀物的標(biāo)題化合物。1H-WrgoomHzJDCI3)δ:0.95(s，6H)，1.13(s，6H)，1.08-1.36(m，4H)，1.59-1.62(m，2H)，2.86(tt,J=12.4,2.8Hz,1H)，3·63(brs,2Η),6.70(dd,J=7.6，1.2Hz,1Η)，6·78(ddd,J=7.6,7.6，1.2Hz,1Η)，7.02(ddd,J=7.6，7.6，1.2Hz,1Η)，7.12(dd,J=7.6，1.2Hz,1Η)·實(shí)施例3-D:l-「2-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯基1哌嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在2-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯胺(168.Og，726.Immo1)與1，2-二氯苯(1200mL)的混合物中加入雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(155.5g，871.3mmol)。將該混合物在氮?dú)夥罩校谕鉁?90°C下攪拌7小時(shí)。反應(yīng)過(guò)程中，使氮?dú)饬髁鹘?jīng)反應(yīng)容器內(nèi)數(shù)次，除去產(chǎn)生的氯化氫氣體。按照相同的反應(yīng)條件、順序?qū)⑴c上述相同流程的反應(yīng)再進(jìn)行1次。合并2次的反應(yīng)混合物，進(jìn)行下述后處理。將冷卻至室溫合并得到的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(6L)和水(IL)稀釋。將該混合物在攪拌下加入至碳酸鉀(1.3kg)與水(5L)的混合物中。稍稍攪拌并靜置后，分取有機(jī)層。再次用乙酸乙酯(2L)萃取水層。用飽和食鹽水(3L)洗滌合并的有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉(3.5kg)干燥。過(guò)濾除去干燥劑，減壓下濃縮濾液。將所得的殘?jiān)肗H硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行精制，然后減壓干燥，得到241.67g為淡粉色固體的標(biāo)題化合物。進(jìn)一步，與上述不同地在上述NH硅膠柱色譜精制中，作為混入了雜質(zhì)的目的物得到126.2g油狀物。在該油狀物中加入己烷(150mL)，在0°C下攪拌2小時(shí)。在抽吸下過(guò)濾得到生成的析出物，然后，減壓干燥，得到42.74g為淡粉色固體的標(biāo)題化合物。總計(jì)得到284.41g為淡粉色固體的標(biāo)題化合物。1H-WRGOOMHzJDCI3)δ0.93(s，6Η)，1·13(s,6H)，1.17-1.35(m,4H)，1.42-1.46(m,2H)，2.84-2.87(m,4H),3.02-3.04(m,4H),3.60(tt,J=12.8，2.8Hz，1H)，7.06—7.18(m，3H)，7.23(dd，J=7.6，1.6Ηζ，1Η).ΝΗ的IH未能鑒定。實(shí)施例3-F環(huán)丙基甲基-4-「2-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯基1哌嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在外溫室溫下邊攪拌邊向1-[2-(3，3，5，5_四甲基環(huán)己基)苯基]哌嗪(241.67g，804.3mmol)、乙酸(46.OmL，804.3mmol)及四氫呋喃(3300mL)的混合物中加入環(huán)丙甲醛(64.8g,924.9mmol)與四氫呋喃(200mL)的混合溶液。攪拌10分鐘后，用8分鐘慢慢地向該反應(yīng)混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(238.6g，1126mmol)。將該混合物在外溫室溫下攪拌3J時(shí)。用己烷(2L)和水(IL)稀釋反應(yīng)混合物。在攪拌下將該混合物加入至碳酸鉀(667g)和水(3.5L)的混合物中。稍稍攪拌靜置后，分取有機(jī)層，連續(xù)用水(2L)及飽和食鹽水(1.5L)洗滌該有機(jī)層。用無(wú)水硫酸鈉(1.5kg)干燥該有機(jī)層后，過(guò)濾除去干燥劑，在減壓下濃縮所得的濾液。將所得的殘?jiān)肗H硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷)精制，然后，減壓濃縮，得到油狀物。將該油狀物再次溶解在乙酸乙酯(IL)中，通過(guò)玻璃微纖維過(guò)濾器過(guò)濾除去不溶物。減壓濃縮所得的濾液，進(jìn)一步用真空泵在外溫50°C下減壓干燥2小時(shí)，得到280.7g為結(jié)晶的標(biāo)題化合物。1H-WRGOOMHzJDCI3)δ0.12-0.16(m,2H)，0.52-0.56(m,2H)，0.88-0.96(m,1H)，0.92(s,6H)，1.12(s,6H)，1.13-1.34(m，4H)，1.41-1.47(m,2H),2.32(d,J=6.4Ηζ，2Η)，2·40-2.98(br，4H)，2.94-2.96(m,4H)，3.58(tt,J=12.6，2.8Hz,1H)，7.05-7.18(m,3H)，7.22-7.24(m,1H)·實(shí)施例3-G環(huán)丙基甲基-4-「2-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯基1哌嗪甲磺酸Trrt.CH3SO3H在加熱至外溫81°C的條件下攪拌1-環(huán)丙基甲基-4-[2_(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]哌嗪(277.Og,781.2mmo1)與2-丁酮(2493mL)的混合物。用3分鐘向其中滴入甲磺酸(76.58g，796.8mmol)，使其溶解。在外溫81°C下再加熱攪拌7分鐘后，慢慢地降低外溫，攪拌直至內(nèi)溫為37°C。將含有生成的析出物的反應(yīng)懸濁液用2-丁酮(IOOmL)轉(zhuǎn)移至其他燒瓶中。然后，將該懸濁液在外溫21°C下減壓濃縮1小時(shí)20分鐘。并在外溫40°C下減壓干燥30分鐘，使燒瓶?jī)?nèi)容物干固，得到標(biāo)題化合物的粗生成物固體。在該粗生成物固體中加入乙酸乙酯(1662mL)_庚烷(IlOSmL)的混合溶劑，將得到的懸濁液在外溫65°C下攪拌1小時(shí)。然后，邊慢慢降低外溫邊攪拌該懸濁液，當(dāng)外溫達(dá)到45°C后，進(jìn)一步在外溫室溫下攪拌14小時(shí)。將得到的懸濁液過(guò)濾，過(guò)濾得到析出的固體。用乙酸乙酯(330mL)_庚烷(220mL)的混合溶劑洗滌該固體，在室溫下抽吸4小時(shí)并通氣干燥。進(jìn)一步使用暖風(fēng)干燥機(jī)在70°C下將該結(jié)晶干燥6小時(shí)，得到335.9g為無(wú)色(白色)粉末結(jié)晶(α晶)的標(biāo)題化合物。1H-WrgoomHzJDCI3)δ0.47-0.51(m,2H)，0.81-0.85(m,2H)，0.94(s,6H)，1.10(s,6H)，1.15-1.43(m,7H),2.85(s，3H)，2·95-3.11(m，6H)，3·43(tt，J=12.6,3.OHz,1H)，3.52-3.61(m，2H)，3.80(brd,J=11.2Hz,2H),7.13-7.26(m，4H)，11.11(brs，lH).[實(shí)施例4]:3-「2-(l-羥基-3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)苯基]1,1-二甲脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>使用3-(2-溴苯基)-1，1-二甲脲代替N-(2_溴苯基)_2，2_二甲基丙酰胺，按照與實(shí)施例2-B相同的方法得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(6Η,s),1.12-1.48(4H,m),1.28(6H,s),1.92-1.98(2H,m)，2.94(6H,s)，5.91(1H,s)，6.89(1H,t,J=8Hz)，7.15(1H,t,J=8Hz)，7.23(1H,d,J=8Hz)，8.09(1H,d,J=8Hz)，10.01(1H,s)·[實(shí)施例5]4-「2-(3,3,5,5_四甲基環(huán)己-1-烯基)苯基1哌嗪甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>[實(shí)施例5-八11-溴-2-(3,3,5,5-四甲基-1-環(huán)己-1_烯基)苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在氮?dú)夥罩?，在室溫下?-溴苯基硼酸(689mg，3.43mmol)與3，3，5，5_四甲基-1-環(huán)己烯基三氟甲磺酸酯(655mg，2.29mmol)的甲苯(14mL)溶液中加入四(三苯基膦)鈀(79mg，0.0686mmol)與2N碳酸鈉水溶液(2.5mL)，在回流下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水進(jìn)行水洗，再用硫酸鈉使其干燥，過(guò)濾濃縮。將所得的粗體用硅膠柱色譜(正己烷/乙酸乙酯=100/1)進(jìn)行精制，得到為無(wú)色油狀物的I-溴-2_(3，3，5，5-四甲基-1-環(huán)己-1-烯基)苯(390mg，39%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.06(6Η,s),1.07(6Η,s)，1·41(2Η，s),2.04(2Η,s)，5.39(1Η,s)，7.03-7.33(3H,m)，7.53(1H,m).[實(shí)施例5-B]4-「2-(3,3,5,5_四甲基環(huán)己-1-烯基)苯基1哌嗪甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在氮?dú)夥罩?，?-溴-2-(3，3，5，5_四甲基環(huán)己烯基)苯(20mg，0.0682mmol)、N-叔丁氧基羰基哌嗪(19mg，0.102mmol)、乙酸鈀(2mg，0.0068mmol)、2，2，-雙(二苯基膦基)-1，1，_聯(lián)萘(17mg，0.0273mmol)、叔丁醇鈉(10mg，0.102mmol)的甲苯(0.25mL)溶液加熱至100°C，攪拌4小時(shí)。將全部量的反應(yīng)液用薄層色譜(正己烷/乙酸乙酯=3/1)進(jìn)行精制，由此得到為無(wú)色油狀物的4-[2_(3，3，5，5-四甲基環(huán)己烯基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14mg,52%)。NMR(400MHz,CDC13)81.02(6H,s),1.07(6H,s),1.39(2H,s),1.49(9H,s)，2.16(2H,s)，2.91(4H,m)，3.51(4H,m)，5.50(1H,s)，6.97(1H,m)，7.00(1H,m)，7.08(1H,m)，7.19(1H,m).[實(shí)施例6]4-「2_(3,3,5,5-四甲基環(huán)己-1-烯基)苯基1哌嗪甲酸叔丁酯在氮?dú)夥罩?，?70°C下向4_(2_溴苯基)哌嗪甲酸叔丁酯(1.0g,2.93mmol)的脫水四氫呋喃(10mL)溶液中滴入正丁基鋰1.6M己烷溶液(2.llmL，3.37mmol)，在相同條件下攪拌1小時(shí)。在該反應(yīng)液中于-70°C下加入硼酸三異丙酯(0.88mL，3.Slmmol)，在相同溫度下攪拌10分鐘。進(jìn)一步升溫至室溫，攪拌1小時(shí)后，在該反應(yīng)液中加入異丙醇(8mL)與飽和氯化銨水溶液(8mL)，劇烈攪拌30分鐘。減壓濃縮該混合物，在所得的殘?jiān)屑尤腼柡吐然c水溶液，用乙酸乙酯萃取。將該有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后，減壓濃縮濾液。在所得的淡黃色油狀物中加入正己烷(30mL)，進(jìn)行超聲波處理，使結(jié)晶析出。過(guò)濾該結(jié)晶，減壓干燥，得到715mg為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。NMR(400MHz,CDC13)61.49(9H,s)，2.90—2.96(4H，m)，3.60—3.67(4H，m)，7.23-7.27(2H,m)，7.43-7.48(1H,m)，7.63(2H,brs)，7.89-7.92(1H,m).實(shí)施例6-B:4-「2-(3,3,5,5-四甲基環(huán)己-1-烯基)苯基1哌嗪甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在氮?dú)夥罩校瑢?_[(4_叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基硼酸(47.9mg，0.157mmol)與3，3，5，5_四甲基環(huán)己烯基三氟甲磺酸酯(50mg，0.174mmol)、乙酸鈀(1.96mg，0.0087mmol)、2_二環(huán)己基膦基_2，，6，-二乙氧基聯(lián)苯(21.4mg，0.0522mmol)、氟化銫(79.3mg，0.522mmol)的二甲氧基乙烷(lmL)及水(100yL)溶液加熱至50°C，攪拌4小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，將其水洗2次后，用硫酸鎂干燥。過(guò)濾干燥劑后，蒸餾除去溶劑，將所得的黑色殘留物用硅膠色譜(正己烷/乙酸乙酯=9/1)進(jìn)行精制，由此得到為無(wú)色油的4-[2-(3，3，5，5_四甲基環(huán)己-1-烯基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(23mg，37%)。生成物的NMR與實(shí)施例5中得到的化合物的NMR—致。NMR(400MHz,CDC13)61.02(6H,s),1.07(6H,s),1.39(2H,s),1.49(9H,s)，2.16(2H,s)，2.91(4H,m)，3.51(4H,m)，5.50(1H,s)，6.97(1H,m)，7.00(1H,m)，7.08(1H,m)，7.19(1H,m).(化合物的評(píng)價(jià))根據(jù)以下的試驗(yàn)例14評(píng)價(jià)1-環(huán)丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]哌嗪甲磺酸鹽(化合物(B))，分別顯示了良好的活性。r試驗(yàn)例ll.Turkat細(xì)胞粘連系統(tǒng)中的化合物評(píng)價(jià)〈人纖連蛋白在96孔板中的固相化〉用磷酸鹽緩沖液(下面簡(jiǎn)稱為PBS，Sigma社制)稀釋人纖連蛋白(BectonDickinsonBiosciences社制)至0.10.01yg/mL,將其以50iiL/孔添加至96孔板(BectonDickinson社制)中，在4°C下靜置1夜。第二天，從板上除去上清液，以100yL/孔向其中添加含有牛血清白蛋白(下面簡(jiǎn)稱為BSA，Sigma社制)的PBS，將其置于C02培養(yǎng)器(HIRASAWA社制)中于37°C下保溫2小時(shí)。<粘連試驗(yàn)>從上述板中除去上清液，以80iiL/孔添加混懸在含有l(wèi)mg/mLBSA的RPMI-1640(Sigma社制)中的Jurkat細(xì)胞，達(dá)到2.5X105個(gè)/孔。然后立即以10iiL/孔添加用含有l(wèi)mg/mLBSA的RPMI-1640稀釋成各濃度的化合物(B)，然后以10yL/孔添加用含有l(wèi)mg/mLBSA的RPMI-1640配制得到的lOOnM乙酸肉豆蔻佛波酯(下面簡(jiǎn)稱為PMA，Sigma社制)后，將板在37°C下于C02培養(yǎng)器中保溫4560分鐘。從板中除去上清液，用100iiL/孔的RPMI-1640洗滌數(shù)次，然后以60iiL/孔向其中添加含有3.75mM對(duì)硝基苯酚-N-乙?；?D-氨基葡糖苷(Sigma社制)及0.25%TritonX-100(Sigma社制)的50mMpH5.0的檸檬酸鹽緩沖液，將其放入C02培養(yǎng)器中在37°C下保溫45分鐘。保溫后，以90uL/孔向其中添加含有5mMEDTA的50mMpH10.4的甘氨酸緩沖液，用EL340全自動(dòng)酶標(biāo)儀(AutomatedMicroplateReader)(BI0-TEK社制)測(cè)定405nm處的吸光度，求出粘連細(xì)胞數(shù)。化合物⑶的IC5(1(將因PMA刺激而增多的粘連細(xì)胞數(shù)抑制50%的濃度)為4.7PM。[試驗(yàn)例21人末梢血嗜中件粒細(xì)胞粘連體系中的化合物評(píng)價(jià)〈調(diào)制人末梢血嗜中性粒細(xì)胞〉在加入了100單位肝素鈉(清水制藥社制)的塑料離心管中添加25mL從健康人中采集的新鮮血。向其中添加8mL含有6%右旋糖苷(Nacalai社制)的生理鹽水(大塚制藥社制)并混合后，在室溫下靜置45分鐘，使紅細(xì)胞沉降。收集得到的上清液放入其他塑料離心管中，加入與得到的上清液等容量的PBS，以1600rpm的轉(zhuǎn)速在室溫下離心7分鐘。將得到的紅細(xì)胞成分混懸在4mLPBS中，將其重疊在4mLFicoll-PaquePLUS(安發(fā)瑪西亞生物技術(shù)公司(AmershamBiosciences)制)上。將得到的2層液體以2000rpm在室溫下離心30分鐘后，除去上清液，將沉降物混懸在10mLPBS中，以1200rpm離心7分鐘，除去上清液。將得到的沉降物再次混懸在0.5mLPBS中后，向其中添加10mL蒸餾水(大塚制藥社制)，立即加入0.5mL含有3MNaCl的水溶液，恢復(fù)等滲狀態(tài)，將其以1200rpm離心7分鐘，將得到的沉降物再次混懸在含有l(wèi)mg/mLBSA的PBS中，用于試驗(yàn)前保存在冰中。<人末梢血嗜中性粒細(xì)胞的熒光標(biāo)識(shí)>將得到的嗜中性粒細(xì)胞混懸在含有l(wèi)mg/mLBSA的PBS中使其為2X107個(gè)/mL。向其中添加BCECF-AM(Dojin社制)至終濃度為5uM，在37°C下保溫45分鐘。然后通過(guò)離心法用含有l(wèi)mg/mLBSA的PBS洗滌2次，使其再次混懸在含有l(wèi)mg/mLBSA的PBS中達(dá)到5X107個(gè)/mL，使用前于冰溫保存。〈HUVEC固相化板的制作>將人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(下面簡(jiǎn)稱為HUVEC)混懸在含有10%胎牛血清及30ug/mL內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(BectonDickinsonBioscience社制)的MCDB131培養(yǎng)基(Chlorella工業(yè)社制)中。將該懸濁液以7.5X103個(gè)/孔添加在用I型膠原蛋白固相處理后的96孔板(Iwaki社制)中，在C02培養(yǎng)器(HIRASAWA社制)中培養(yǎng)3天。確認(rèn)細(xì)胞變密(匯合)，丟棄上清液，用PBS洗滌板2次后，以100yL/孔添加含有0.1%戊二醛(關(guān)東化學(xué)社制)的PBS，固定HUVEC5分鐘。丟棄上清液，用PBS洗滌板2次后，按100yL/孔向其中添加PBS，使用前于4°C下保存。<粘連試驗(yàn)>在6.5mL含有l(wèi)mg/mLBSA的RPMI-1640培養(yǎng)基中，添加0.5mL保存在冰中的被BCECF-AM標(biāo)識(shí)的5X107個(gè)/mL嗜中性粒細(xì)胞懸濁液，混合后，將其以80yL/孔添加在固定有HUVEC的板中。立即以10iiL/孔向其中添加用含有l(wèi)mg/mLBSA的RPMI-1640稀釋至各濃度的化合物溶液，并以10uL/孔添加用含有l(wèi)mg/mLBSA的RPMI-1640配制得到的100nMPMA，在0)2培養(yǎng)器中、在37°C下保溫45分鐘。從板中除去上清，用100yL/孔的RPMI-1640洗滌數(shù)次，以100iiL/孔向其中添加含有0.1%NP-40(Calbiochem社)的PBS，用ARV0TMSX1420多標(biāo)記檢測(cè)儀(Wallac社制)測(cè)定熒光強(qiáng)度，求出粘連細(xì)胞數(shù)?；衔铫堑腎C5(1(將因PMA刺激而增多的粘連細(xì)胞數(shù)抑制50%的濃度)為7.1yM。產(chǎn)業(yè)上的可利用性[2_(3，3，5，5_四甲基環(huán)己基)苯基]哌嗪化合物具有優(yōu)異的細(xì)胞粘連抑制作用或細(xì)胞浸潤(rùn)抑制作用，本發(fā)明的化合物為能得到該[2-(3，3，5，5_四甲基環(huán)己基)苯基]哌嗪化合物的有用的制備中間體。權(quán)利要求化合物(8a)的制備方法，其特征在于，在溶劑中、在堿存在下使化合物(6a)和化合物(7a)反應(yīng)，式中，X1及X2分別獨(dú)立地表示離去基團(tuán)。FSA00000110976400011.tif2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，X1及X2分別獨(dú)立地表示鹵原子、甲磺?；趸?qū)妆交酋；趸?.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，X1及X2分別獨(dú)立地表示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺?；趸?qū)妆交酋；趸?.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，相對(duì)于化合物(6a)使用110倍摩爾量的堿。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，堿是碳酸鉀、碳酸鈉或三乙基胺。6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，相對(duì)于化合物(6a)使用13倍摩爾量的化合物(7a)。7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，通過(guò)照射微波來(lái)加速化合物(6a)與化合物(7a)的反應(yīng)。8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，使二乙醇胺與鹵化劑或離去基團(tuán)導(dǎo)入試劑進(jìn)行反應(yīng)，就地合成化合物(7a)。9.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，鹵化劑為亞硫酰氯、鹽酸、氧氯化磷、溴化氫、N-溴琥珀酰亞胺、或N-氯琥珀酰亞胺，離去基團(tuán)導(dǎo)入試劑為甲磺酰氯或甲苯磺酰氯。10.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，在堿存在下進(jìn)行二乙醇胺與鹵化劑或離去基團(tuán)導(dǎo)入試劑的反應(yīng)。11.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，通過(guò)照射微波來(lái)加速二乙醇胺與鹵化劑或離去基團(tuán)導(dǎo)入試劑的反應(yīng)。全文摘要本發(fā)明涉及2-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯胺(化合物(8a))的制備方法，其特征在于，在溶劑中、在堿存在下使化合物(6a)和化合物(7a)反應(yīng)。式中，X1及X2分別獨(dú)立地表示離去基團(tuán)。文檔編號(hào)C07D295/033GK101830867SQ201010175828公開(kāi)日2010年9月15日申請(qǐng)日期2006年5月25日優(yōu)先權(quán)日2005年5月25日發(fā)明者內(nèi)藤俊彥,奈良一誠(chéng),永井光雄,若杉和紀(jì)申請(qǐng)人:衛(wèi)材R&D管理有限公司