專利名稱：一種硼替佐米的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種硼替佐米的合成方法。具體涉及[(lR)-3-甲 基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(批嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸(硼替佐 米，Bortezomib)的合成方法。
背景技術(shù)：
BortezomiM商品名萬珂)是近十幾年來第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤 的新藥，也是第一個(gè)以蛋白質(zhì)降解酶復(fù)合物為標(biāo)靶治療的癌癥用藥，關(guān)于其作用原理的研 究在2004年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。萬珂Bortezomib最早是在多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)及對(duì)其他療 法無效的患者中所進(jìn)行的早期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的，由于II期臨床研究可顯著改善患者病 情，經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局(FDA)快速審核通過，并于2003年5月正式上市。2004年4月 26日，歐洲也批準(zhǔn)將該藥用于曾接受至少兩種療法但無效的多發(fā)性骨髓瘤患者。2005年公 布的一項(xiàng)名為APEX的臨床試驗(yàn)結(jié)果促使美國(guó)與歐盟批準(zhǔn)bortezomib升級(jí)為二線用藥。該 研究顯示，bortezomib作為多發(fā)性骨髓瘤的二線藥物，可顯著改善患者的存活期，與接受地 塞米松dexamethasone)治療的患者相比，患者的死亡率減少了 55%。目前，bortezomib被 視為治療復(fù)發(fā)性與頑固型多發(fā)性骨髓瘤的突破性療法，可減緩、逆轉(zhuǎn)或停止曾接受兩種以 上療法但失敗的患者病情繼續(xù)惡化。本屆PrixGalien獎(jiǎng)的評(píng)審小組稱贊，bortezomib是一項(xiàng)“高度創(chuàng)新、也是多發(fā)性 骨髓瘤治療上令人振奮的獨(dú)特藥物”。Bortezomib (硼替佐米，萬珂)結(jié)構(gòu)式
^ .Ph
疒 H PH
BortezomibBortezomib的制備方法主要如下WO 2005097809 專利路線<formula>formula see original document page 5</formula>
目前專利路線以2-甲基丙烷硼酸為原料，(lS，2S，3R，5S)-(+)_2，3-菔烷二醇為 手性配體縮合形成硼酸酯，然后在無水二氯化鋅催化下，進(jìn)行氯亞甲基的插入反應(yīng)，接著進(jìn) 行胺基的親核取代，脫三甲基硅基，接著和氨基酸偶聯(lián)，最后和哌嗪酸偶聯(lián)，通過六步合成 硼替佐米，由于(is，2S，3R，5S) - (+) -2，3-菔烷二醇價(jià)格較貴，國(guó)內(nèi)沒有大規(guī)模生產(chǎn)；且第 二步無水二氯化鋅催化的氯甲基插入反應(yīng)需在零下78度進(jìn)行，條件苛刻，反應(yīng)摩爾產(chǎn)率低 (僅50%多)；第三步的二三甲基硅基胺價(jià)格昂貴，且反應(yīng)也需在零下78度下進(jìn)行。所以 此路線原料價(jià)格昂貴，收率較低，合成條件苛刻，不利于工業(yè)化操作。因此該路線成本較高， 不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)以上不足之處提供了 一種硼替佐米的合成方法，該方法以 較便宜的原料3-甲基丁醛和R-(+)-l-苯乙胺為起始原料，通過縮合、選擇性硼酸酯加成、 氫化脫保護(hù)、與L-苯丙氨酸手性縮合、與2-羧基-哌嗪縮合、最后硼酸化得[(1R)_3-甲 基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(批嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸(硼替佐 米，Bortezomib)。該合成方法所用原料簡(jiǎn)單易得，并且收率也大大提高，降低了生產(chǎn)成本 (生產(chǎn)成本約為W02005097809專利路線的三分之一)，有利于工業(yè)化。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的以較便宜的原料3-甲基丁醛和 R(+)-l-苯乙胺為起始原料，避免了專利中采用的手性配體(lS，2S，3R，5S)-(+)-2，3-菔烷 二醇為起始原料。本發(fā)明是采用以下路線合成[(IR) -3-甲基-l-[ [ (2S) 氧_3_苯基_2_[(吡嗪 甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸(硼替佐米，Bortezomib)a、3-甲基丁醛和R- (+) -1-苯乙胺為起始原料，通過不對(duì)稱縮合得到(R) _N_ (3_甲 基亞丁基)-1_苯乙胺；b、(R)-N-(3-甲基亞丁基)-l-苯乙胺經(jīng)雙聯(lián)頻那醇硼酸酯(又稱聯(lián)硼酸頻那醇 酯、頻那醇二硼，分子結(jié)構(gòu)分子式=C12H24B2O4,分子量253. 94)加成得到
(R) -3-甲基-N- ((R)-1-苯乙基)-1-胺基-丁基-頻那醇硼酸酯；c、(R)-3-甲基-N-((R)_1-苯乙基)-1_胺基-丁基-頻那醇硼酸酯經(jīng)催化加氫還原得到頻那醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯；d、頻那醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯與L-苯丙氨酸手性縮合得到頻那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯；e、頻那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯與2-羧基-哌嗪縮合得到頻那醇N_(2_哌嗪羰 基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯；f、最后將頻那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯硼酸化得[(1R)_3-甲 基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(批嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]_硼酸。在(R)-N_(3-甲基亞丁基)-l-苯乙胺的合成中，所使用的原料為3-甲基丁醛和 R-(+)-l-苯乙胺，其中3-甲基丁醛和R-(+)-l-苯乙胺的摩爾比為5 1 1 1，反應(yīng)溫 度20 110°C。該步反應(yīng)催化劑為有機(jī)金屬鈦催化劑或無機(jī)銫催化劑，優(yōu)選鈦酸四丁酯、鈦 酸四乙酯、鈦酸四異丙酯或碳酸銫；反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲醇、 乙醇、異丙醇、環(huán)己烷、正己烷、苯或甲苯。(R)-N-(3-甲基亞丁基)-1_苯乙胺經(jīng)過雙聯(lián)頻那醇硼酸酯加成得到(R)-3-甲 基-N-((R)-1-苯乙基)-1_胺基-丁基-頻那醇硼酸酯，所使用的催化劑為有機(jī)金屬銅 催化劑或者無機(jī)銅催化劑，優(yōu)選醋酸銅、丙酸銅等、氯化亞銅或溴化亞銅；反應(yīng)溶劑為二 氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、環(huán)己烷、正己烷、苯或甲苯。其中 (R)-N-(3-甲基亞丁基)-1_苯乙胺)與雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯的摩爾比為1 1 1 3;反 應(yīng)溫度20 110°C。(R)-3_甲基-N-((R)_1-苯乙基)-l-胺基-丁基-頻那醇硼酸酯的氫化還原中，催 化劑為鈀炭(Pd/c 將金屬鈀負(fù)載到活性炭里形成的負(fù)載型加氫催化劑)或氫氧化鈀；加氫 原料為氫氣；反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃 ’反應(yīng)溫度:20 100°C ； 反應(yīng)壓力0. 1 IMPa0在頻那醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯和L-苯丙氨酸縮合得到頻那醇-L-苯 丙氨酸_硼酸酯合成中，頻那醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯和L-苯丙氨酸的摩爾比 為1 1 1 5，反應(yīng)溫度20 110°C?？s合劑為HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N， N' , N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU (苯并三氮唑-N，N，N' , N'-四甲基脲六氟磷酸 酯)、EDCI (1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)、HOBt (1-羥基-苯并-三氮 唑)、!1(^{(1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑)或181^(0-苯并三氮唑-隊(duì)隊(duì)& ,N'-四甲基 脲四氟硼酸酯)。反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、環(huán)己 烷、正己烷、苯或甲苯。在合成頻那醇N- (2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯過程中，頻那醇-L-苯丙氨 酸-硼酸酯與2-羧基-哌嗪的摩爾比為1 1 1 10，反應(yīng)溫度20 110°C?？s合劑 為HATU (2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N' ,N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU (苯并三氮 唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、EDCI(l-(3-二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺鹽 酸鹽),HOBt (1-羥基-苯并-三氮唑),HOAt (1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑)或TBTU (0-苯 并三氮唑-N，N，N' ,N'-四甲基脲四氟硼酸酯)。反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、 四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、環(huán)己烷、正己烷、苯或甲苯。頻那醇-N_(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯硼酸化得到硼替佐米。頻那 醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯硼酸化用到的原料為2-甲基丙烷硼酸，頻那醇N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯與2-甲基丙烷硼酸摩爾比為1 1 1 5，反應(yīng) 溫度20 110°C ；反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、環(huán) 己烷、正己烷、苯或甲苯。本發(fā)明涉及的[(lR)-3-甲基-1-[[(2S)-1_氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基] 丙基]氨基]丁基]-硼酸(硼替佐米，Bortezomib)的合成路線如下
1<formula>formula see original document page 7</formula>本發(fā)明的有益效果一、本起始原料3-甲基丁醛和R-(+)_l-苯乙胺國(guó)內(nèi)市場(chǎng)易得，通過縮合、選擇性 硼酸酯加成、氫化脫保護(hù)、與L-苯丙氨酸手性縮合、與2-羧基-哌嗪縮合、最后硼酸化，這 六步反應(yīng)過程用的原料雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯，鈀炭，L-苯丙氨酸都簡(jiǎn)單易得，國(guó)內(nèi)都有大量生產(chǎn)。二、每步反應(yīng)收率較高，都超過80%，從而提高了總收率；此外，反應(yīng)條件溫和，工 業(yè)化易于控制?？傊景l(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，原料易得，整個(gè)路線收率較高，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單， 生產(chǎn)成本較低，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式在下面的實(shí)施例中對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了進(jìn)一步說明，但并不限制本發(fā)明。實(shí)施例一(R)-N_(3-甲基亞丁基)-l-苯乙胺(化合物2)的制備1. 1 將 3-甲基丁醛(43 克，0. 5mol)和 R-(+)_l_ 苯乙胺(20 克，0. 165mol)，鈦酸四 丁酯(0.6克，0. 00176mol)投入250毫升三口燒瓶，加二氯甲烷(200ml)升溫溶清，回流反 應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)完后，加入50mL的飽和食鹽水水洗，然后用二氯甲烷提取3次，每次100mL。 分離出的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=1 4)得到產(chǎn)品為無色油狀液體29. 6克，收率95%。1.2 將 3-甲基丁醛(43 克，0. 5mol)和 R-(+)_l_ 苯乙胺(24 克，0. 198mol)，碳酸 銫(0. 64克，0. 00198mol)投入250毫升三口燒瓶，加四氫呋喃(200ml)升溫溶清，回流反應(yīng) 8小時(shí)，反應(yīng)完后，加入150mL的飽和食鹽水，然后用乙酸乙酯提取3次，每次100mL。分離 出的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=1 4)得到產(chǎn)品為無色 油狀液體35. 55克，收率95%。1.3 將 3-甲基丁醛(30 克，0. 349mol)和 R-(+)_l_ 苯乙胺(36 克，0. 298mol)，鈦 酸四異丙酯(0. 85克，0. 00298mol)投入250毫升三口燒瓶，加乙醇(200ml)升溫溶清，回流 反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)完后，加入IOOmL的飽和食鹽水，然后用乙酸乙酯提取3次，每次100mL。 分離出的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=1 4)得到產(chǎn)品為 無色油狀液體52. 38克，收率93 %。實(shí)施例二(R)-3-甲基-N-((R)-I-苯乙基)-1_胺基-丁基-頻那醇硼酸酯(化 合物3)的制備2.1將(R)-N-(3-甲基亞丁基)-1_苯乙胺(化合物2，37. 8克，0. 2mol)，氯化亞 銅(1克，0. Olmol)和雙聯(lián)頻那醇硼酸酯(152克，0.6mol)投入1000毫升三口燒瓶，加苯 (850ml)升溫溶清，反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下反應(yīng)4小時(shí)，然后旋干溶劑，粗產(chǎn)物60. 04克， 產(chǎn)率95%，直接用到下一步反應(yīng)中。2. 2將(R) N-(3-甲基亞丁基)_1_苯乙胺(化合物2，37. 8克，0. 2mol)，醋酸銅 (1.99克，0. Olmol)和雙聯(lián)頻那醇硼酸酯(102克，0.4mol)投入1000毫升三口燒瓶，加二 氯乙烷(850ml)升溫溶清，反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下反應(yīng)6. 5小時(shí)，然后旋干溶劑，粗產(chǎn)物 59.41克，產(chǎn)率94%，直接用到下一步反應(yīng)中。2. 3將(R) N-(3-甲基亞丁基)-1_苯乙胺(化合物2，37. 8克，0. 2mol)，溴化亞銅 (1.43克，0. Olmol)和雙聯(lián)頻那醇硼酸酯(76克，0. 3mol)投入1000毫升三口燒瓶，加苯 (850ml)升溫溶清，反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下反應(yīng)8小時(shí)，然后旋干溶劑，粗產(chǎn)物56. 88克， 產(chǎn)率90%，直接用到下一步反應(yīng)中。實(shí)施例三頻那醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯(化合物4)的制備3.1將(R)-3-甲基-N-((R)-I-苯乙基)-1_胺基-丁基-頻那醇硼酸酯(化合 物3，31. 6克，0. Imol)和Pd/C (鈀炭催化劑將金屬鈀負(fù)載到活性炭里形成的負(fù)載型加氫 催化劑)(0. 20克)，投入250毫升四口燒瓶，加甲醇(200ml)，通氫氣，反應(yīng)混合物在溫度 80°C，氣壓0. 2MPa的條件下反應(yīng)過夜，然后將反應(yīng)溫度降至室溫，濾掉鈀炭，并旋干溶劑。 快速柱層析得到產(chǎn)物為無色油狀液體，然后溶于50mL乙酸乙酯中，通入HCl氣體，白色固體 析出，干燥后得到產(chǎn)物鹽酸鹽20. 95克，產(chǎn)率84%。
3. 2將(R)-3-甲基-N_((R)-1-苯乙基)-1_胺基-丁基-頻那醇硼酸酯(化合物 3，31.6克，0. Imol)和氫氧化鈀(0. 20克)，投入250毫升四口燒瓶，加四氫呋喃(200ml), 通氫氣，反應(yīng)混合物在70°C下，常壓反應(yīng)過夜，然后將反應(yīng)溫度降至室溫，濾掉氫氧化鈀，并 旋干溶劑?？焖僦鶎游龅玫疆a(chǎn)物為無色油狀液體，然后溶于50mL乙酸乙酯中，通入HCl氣 體，白色固體析出，干燥后得到產(chǎn)物鹽酸鹽20. 7克，產(chǎn)率83%。熔點(diǎn)185-188 "C . 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0. 92 (m，6H)，1. 26 (s，12H)， 1. 58 (m, 1H), 1. 76 (m, 1H), 1. 87 (m, 1H), 2. 89 (br s, 1H) ,8. 20 (br s,2H). 13C NMR(1 OOMHz,CDCl3) δ 22. 4，22. 8，24. 5，25. 4，36. 2 (br)，38. 9，85. 3·實(shí)施例四頻那醇-L-苯丙氨酸_硼酸酯(化合物5)的制備4· 1將頻那醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯(化合物4，42.6克，0.211101)，L-苯丙氨酸(165克，Imol)和HATU (76. 2克，0. 2mol)投入1000毫升三口燒瓶，加二氯甲烷 (800ml)升溫溶清，回流反應(yīng)20小時(shí)，然后濃縮得到粘稠狀液體頻那醇-L-苯丙氨酸-硼酸 酯69. 12克，粗品產(chǎn)率96%。此粗產(chǎn)物直接用到下一步縮合反應(yīng)中。4. 2將頻那醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯(化合物4，42. 6克，0. 2mol)， L-苯丙氨酸(132克，0. 8mol)和EDCI (38. 3克，0. 2mol)投入1000毫升三口燒瓶，加氯仿 (800ml)升溫溶清，回流反應(yīng)20小時(shí)，然后濃縮得到粘稠狀液體頻那醇-L-苯丙氨酸-硼酸 酯67克，粗品產(chǎn)率93%。此粗產(chǎn)物直接用到下一步縮合反應(yīng)中。4. 3將頻那醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯(化合物4，42. 6克，0. 2mol)，L_苯 丙氨酸(66克，0. 4mol)和HOBt (27克，0. 2mol)投入1000毫升三口燒瓶，加正己烷(820ml) 升溫溶清，回流反應(yīng)24小時(shí)，然后濃縮得到粘稠狀液體頻那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯64. 8 克，粗品產(chǎn)率90%。此粗產(chǎn)物直接用到下一步縮合反應(yīng)中。實(shí)施例五頻那醇-N- (2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯(化合物6)的制備5. 1將頻那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯(化合物5，36克，0. Imol), 2-羧基-哌嗪 (124克，Imol)和TBTU(32. 1克，0. Imol)投入1000毫升三口燒瓶，加二氯甲烷(840ml)升 溫溶清，回流反應(yīng)12小時(shí)，然后濃縮。加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層，干燥，旋干溶劑得到 粘稠狀物質(zhì)，哌嗪縮合得到頻那醇-N- (2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯41. 94克，粗品 產(chǎn)率90%，然后將此粗產(chǎn)品直接用到下步反應(yīng)中。5. 2將頻那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯(化合物5，36克，0. Imol), 2-羧基-哌嗪 (62克，0. 5mol)和EDCI (19. 1克，0. Imol)投入1000毫升三口燒瓶，加氯仿(750ml)升溫溶 清，回流反應(yīng)12小時(shí)，然后濃縮。加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層，干燥，旋干溶劑得到粘稠 狀物質(zhì)，哌嗪縮合得到頻那醇-N- (2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯40. 54克，粗品產(chǎn)率 87%，然后將此粗產(chǎn)品直接用到下步反應(yīng)中。5. 3將頻那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯(化合物5，36克，0. Imol)，2-羧基-哌嗪 (12. 4克，0. Imol)和HOBt (135克，0. Imol)投入1000毫升三口燒瓶，加正己烷(580ml)升 溫溶清，回流反應(yīng)16小時(shí)，然后濃縮。加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層，干燥，旋干溶劑得到 粘稠狀物質(zhì)，哌嗪縮合得到頻那醇N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯37. 75克，粗品 產(chǎn)率81 %，然后將此粗產(chǎn)品直接用到下步反應(yīng)中。施例六[(IR)-3-甲基-1_[[(2S)-1-氧-3-苯基_2-[(卩比嗪甲酰)氨基]丙基] 氨基]丁基]-硼酸(硼替佐米)的制備6. 1將頻那醇-N- (2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯(化合物6，46. 6，0. Imol)， 2_甲基丙烷硼酸(40. 8克，0. 4mol)和鹽酸(150毫升，lmol/1)投入1000毫升三口燒瓶，力口 甲醇(600ml)升溫，回流反應(yīng)6小時(shí)，然后冷卻到室溫，分層。水層用戊烷提取3次。有機(jī) 層經(jīng)干燥，旋干后，用2mol/l的NaOH溶液洗滌，然后用二氯甲烷提取。經(jīng)干燥旋干后，粗產(chǎn) 品經(jīng)硅膠柱分離得目標(biāo)化合物純品為白色固體31. 49克，產(chǎn)率82%。6. 2將頻那醇-N- (2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯(化合物6，46. 6，0. Imol)， 2_甲基丙烷硼酸(10. 2克，0. Imol)和鹽酸(150毫升，lmol/1)投入1000毫升三口燒瓶，力口甲苯(500ml)升溫，回流反應(yīng)8小時(shí)，然后冷卻到室溫，分層。水層用戊烷提取3次。有機(jī) 層經(jīng)干燥，旋干后，用2mol/l的NaOH溶液洗滌，然后用二氯甲烷提取。經(jīng)干燥旋干后，粗產(chǎn) 品經(jīng)硅膠柱分離得目標(biāo)化合物純品為白色固體30. 72克，產(chǎn)率80%。MS :M-H+= 383. 2 ；1H NMR(400MHz, 4 1CD3CN D20) δ 0. 77 (m， 6H)，1. 22 (m，1H)，1. 32-1. 42 (m， 2H)，2· 93 (m, 1H)，3· 09 (m, 1H)，3· 22 (m, 1H)，4· 83 (m, 1Η)，7· 23(m，5H)，8· 65 (s，1Η)，8· 78 (s, 1H) ,9. 12(s, 1H). 13C NMR(100MHz,4 1CD3CN D20) δ 22. 1,23. 5,26. 1,38. 5, 40. 5,40. 4 (br) ,54. 8，127. 8，129. 7，130. 5，137. 8，144. 6，144. 9，145. 3，148. 8，164. 6， 172. 6. Anal. Calcd forC19H25BN404 C,59.39 ；H, 6. 56 ；N, 14. 58. Found C,59. 45 ；H, 6. 26 ；N, 14. 32.
權(quán)利要求
一種硼替佐米的合成方法，其特征在于通過如下步驟合成a、3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺為起始原料，通過不對(duì)稱縮合得到(R)-N-(3-甲基亞丁基)-1-苯乙胺；b、(R)-N-(3-甲基亞丁基)-1-苯乙胺經(jīng)雙聯(lián)頻那醇硼酸酯加成得到(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-胺基-丁基-頻那醇硼酸酯；c、(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-胺基-丁基-頻那醇硼酸酯經(jīng)催化加氫還原得到頻那醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯；d、頻那醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯與L-苯丙氨酸手性縮合得到頻那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯；e、頻那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯與2-羧基-哌嗪縮合得到頻那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯；f、最后將頻那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯硼酸化得[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步驟a中3-甲基丁醛和 R-(+)-l-苯乙胺的摩爾比為5 1 1 1 ；步驟b中(R)-N-(3-甲基亞丁基)-1_苯乙 胺)與雙聯(lián)頻那醇硼酸酯的摩爾比為1 1 1 3;步驟d中頻那醇-1-胺基-3-甲基 丁烷-1-硼酸酯和L-苯丙氨酸的摩爾比為1 1 1 5;步驟e中頻那醇-L-苯丙氨 酸_硼酸酯與2-羧基-哌嗪的摩爾比為1 1 1 10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步驟f中將頻那 醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯硼酸化所用的原料為2-甲基丙烷硼酸，頻那 醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯與2-甲基丙烷硼酸的摩爾比為1 1 1 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步驟a中所使用的催化劑 為有機(jī)金屬鈦催化劑或無機(jī)銫催化劑，優(yōu)選為鈦酸四丁酯、鈦酸四乙酯、鈦酸四異丙酯或碳 酸銫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步驟b中所使用的催化劑 為有機(jī)金屬銅催化劑或無機(jī)銅催化劑，優(yōu)選為醋酸銅、丙酸銅、氯化亞銅或溴化亞銅。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步驟c中所使用的催化劑 為鈀炭或氫氧化鈀；加氫原料為氫氣；所使用的反應(yīng)溶劑為甲醇，乙醇、異丙醇、乙酸乙酯 或四氫呋喃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步驟c的反應(yīng)溫度20 IOO0C ；反應(yīng)壓力0· 1 IMPa。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步驟a、b、d、e、f中所使用 的反應(yīng)溶劑分別獨(dú)立的為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、環(huán)己 烷、正己烷、苯或甲苯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步驟a、b、d、e、f中的反應(yīng) 溫度分別獨(dú)立的為20 iio°c。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步驟d、e中所使用的縮合 劑分別獨(dú)立的為2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N' ,N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮 唑-N，N，N' ,N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、·1-羥基-苯并-三氮唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑或O-苯并三氮唑-N，N，N' ,N'-四 甲基脲四氟硼酸酯。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，公開了一種硼替佐米的合成方法。該合成方法是以3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺為起始原料，通過縮合、選擇性硼酸酯加成、氫化脫保護(hù)、與L-苯丙氨酸手性縮合、與2-羧基-哌嗪縮合、最后硼酸化得[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸。該合成方法原料易得、整個(gè)反應(yīng)路線產(chǎn)率較高、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本較低，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D241/24GK101812026SQ20101014528
公開日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2010年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月12日
發(fā)明者孔立, 孫江濤 申請(qǐng)人:孫江濤