專利名稱：一種蓽拔酰胺類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生物堿類化合物的合成方法，具體地說，涉及一種蓽拔酰胺類化
合物的合成方法。
背景技術(shù)：
蓽拔酰胺，又稱蓽拔明堿、蓽茇酰胺，英文名為piperlong咖ine或piplartine，化學(xué)式為:。171119冊(cè)5，分子量為317. 34， CAS號(hào)為20069-09-4。 蓽拔酰胺屬生物堿類化合物，為白色閃光針狀結(jié)晶(乙醇-乙醚)，熔點(diǎn)124°C。主要來源于胡椒科植物蓽撥(Piper longum L.)的果實(shí)、根和莖等。 蓽拔作為一味傳統(tǒng)的中草藥，自古就在我國有了較廣泛的應(yīng)用，中醫(yī)認(rèn)為其性熱、味辛，歸胃、大腸經(jīng)。據(jù)《中國藥典》記載其具有溫中散寒，下氣止痛的功效，用于脘腹冷痛，嘔吐，泄瀉，偏頭痛；外治牙痛。 近年來，有關(guān)于蓽拔的中草藥組方大量涌現(xiàn)如CN1096693A提供用于治療牙痛的組方，CN1128164A提供用于治療鼻炎的組方，CN1768844A提供用于治療胃痛的組方，CN1579440A提供用于治療頸椎病的組方，CN101524508A提供用于防治禽鳥類禽流感的組方等。隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，作為蓽拔重要活性成分的蓽拔酰胺越來越引起研究者的關(guān)注，W02008/147483A2提供了蓽拔酰胺及其類似物在治療海馬體損傷引發(fā)的神經(jīng)組織相關(guān)疾病的方法，W02009/038684A1提供了蓽拔酰胺在一種進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)脫髓鞘病PM"progressive mutifocal leukoenc印hathy，進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病)的治療方法；W02009/114126A1提供了蓽拔酰胺及其類似物在治療癌癥方面的應(yīng)用，進(jìn)一步的研究表明，蓽拔酰胺具有很好的降低血壓的作用，更為重要的是，大量的研究表明蓽拔酰胺能有效的抵抗血小板的聚集，對(duì)膠原蛋白、花生四烯酸和血小板活化因子引起血小板聚集有著明顯的效果，可作為潛在的抗血栓藥物，廣泛用于心腦血管疾病的治療(Phytomedicine 2007，14,853 ;European Journal ofPharmacology 2007， 57， 380)。此外，蓽拔酰胺還有較好的抑制真菌作用(Phytochemistry. 2000,55,621. ;Crop. Prto. 2001， 20， 523.)和一定的抗抑郁效果(Phytomedicine 2007， 14， 605)，有望在醫(yī)藥方面廣泛的應(yīng)用。 蓽拔酰胺作為一類可廣泛應(yīng)用的潛在藥物，其主要來源還是從蓽拔等胡椒科植物的根、莖、葉和果實(shí)中提取(Phytochemistry. 1997， 44， 727. ;Phytochemistry. 2000，53,51. ;Biochemical Systematics andEcology 2005， 33， 753.)。這些植物提取液中往往含有多種化學(xué)成分如蓽拔酰胺(piplartine， piperlongumine) ， 二氫蓽拔酰胺(dihydropiperlonguminine)，古月椒酉先胺(piperine， pipercide)，綜櫚酸(palmitic acid)，四氫胡椒酸(tetrahydro-piperic acid)，哌啶(piperine)，芝麻素(sesamin)，幾內(nèi)亞胡椒酰胺(guineensine) ， N_異丁基十八碳_2，4_ 二烯酰胺(N-isobutyloctadeca-2 (E)，4 (E) -dienamide) ， N_異丁基二十碳-2， 4- 二烯酰胺(N-isobutyleicosa-2 (E) -4 (E) -dienamide)等，這些化學(xué)成分具有相似物理化學(xué)性質(zhì)，往往會(huì)造成化合物分離、生產(chǎn)效率低下等困難。而且植物提取法的大規(guī)模生產(chǎn)，還會(huì)造成一定的環(huán)境問題。
由此可見，植物提取法費(fèi)時(shí)、費(fèi)力且投入產(chǎn)出比低，因而，發(fā)展蓽拔酰胺類化合物的化學(xué)合成方法就具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種蓽拔酰胺類化合物的合成方法，該方法反應(yīng)條件溫和、操作方法簡便。 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供一種蓽拔酰胺類化合物的合成方法，采用芳香族羧酸與胺基的化合物在偶聯(lián)試劑的作用下偶聯(lián)而成；其中所述蓽拔酰胺類化合物的通式如下
OH 其中，R" R2， &分別獨(dú)立地表示氫、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、未取代氨基、取代胺基、鹵素。 優(yōu)選R" R2， R3分別獨(dú)立地表示羥基、甲氧基、乙氧基。
更優(yōu)選R" R2， R3分別獨(dú)立地表示甲氧基。 本發(fā)明所述偶聯(lián)反應(yīng)先將芳香族羧酸溶解于有機(jī)溶劑(二氯甲烷、三氯甲烷等)中，然后加入胺基的化合物，在低溫條件下，加入偶聯(lián)試劑二 _環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，進(jìn)行反應(yīng)，得到蓽拔酰胺類化合物。所述低溫條件為在_15—301:下進(jìn)行。 本發(fā)明的偶聯(lián)反應(yīng)也可采用先將芳香族羧酸和有機(jī)堿(三乙胺、二異丙基乙基胺等)溶解于有機(jī)溶劑(二氯甲烷、三氯甲烷等)中，冷卻至低溫，加入新戊酰氯(2，2_二甲基丙酰氯)，再加入胺基的化合物，反應(yīng)過夜，得到蓽拔酰胺類化合物。
所述低溫條件為在0—1(TC下進(jìn)行。 所述胺基化合物為各種伯胺和仲胺，比如5，6-二氫-2(1)-吡啶酮、6_甲基-5，6- 二氫-2 (1)-吡啶酮、1， 2， 3， 4-四氫吡啶、哌啶、哌嗪、嗎啡、四氫吡咯等。
本發(fā)明反應(yīng)后獲得的化合物均采用本領(lǐng)域常規(guī)的后處理方法(洗滌、濃縮、結(jié)晶等)進(jìn)行提純。 本發(fā)明的芳香族羧酸與含胺基的化合物偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，方法簡單易行；原料價(jià)格低廉，本發(fā)明的方法適合于此類化合物的批量生產(chǎn)。 本發(fā)明提供的合成路徑，可以根據(jù)需要選擇不同的原料，方便的構(gòu)筑一系列蓽拔
4酰胺類化合物，本發(fā)明提供的合成路線，反應(yīng)條件溫和、操作方法簡便，適用于這類化合物的批量生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)驗(yàn)儀器及材料 核磁共振儀Varian麗_300 (300MHz) 、 Bruker ARX-400 (400MHz) Spectrometer
質(zhì)譜儀VG-ZAB-HS EI、 Bruker Biflex III MALDI-TOF 藥品和試劑3，4，5-三甲氧基苯甲醛購自于Alfa Aesar公司，新戊酰氯購自于
Arcos公司，1，2，3，4-四氫吡啶購自于武漢凱博，丙二酸、吡啶、哌啶、哌嗪、山梨酸、嗎啉、
四氫吡咯、三乙胺、鈀碳催化劑氨水等購自于北京化學(xué)試劑公司，常用溶劑購自北京化學(xué)試
劑公司，溶劑均為分析純，如無特殊要求，溶劑直接使用。 二氯甲烷干燥方法氫化鈣重蒸干燥。 實(shí)施例1芳香羧酸的合成 反應(yīng)試劑與條件a)丙酸，吡啶，哌啶；b)H2， Pd/C，乙醇。 3，4，5，-三甲氧基肉桂酸的合成3，4，5，-三甲氧基苯甲醛39. 2g(0. 2mo1)與丙二酸41. 6g(0. 4mo1)，溶于300ml吡啶中，并加入2. 5ml哌啶，加熱至5(TC，反應(yīng)3h，至原料完全反應(yīng)，冷卻至室溫，加入2M鹽酸調(diào)至溶液pH = 5，乙酸乙酯萃取(200ml X 3)，合并有機(jī)相，用分別飽和食鹽水和二次水洗滌，無水Na2S04干燥，濃縮得粗品，粗品用CH30H *H20重結(jié)晶得無色針狀結(jié)晶34. 7g，收率72%。 丄H-NMR : (400MHz， CDC13， ppm) S :3. 93(s，9H) ，6. 37(d， 1H) ，6. 82(s，2H) ，7. 79(d，1H)， . 11. 3(b，lH)MS-ESI(m/z) :239(M+H)+, 3'，4'，5'，-三甲氧基_3-苯丙酸的合成3，4，5，-三甲氧基肉桂酸4. 76g(0. 02mol)溶于80ml乙醇中，并加入O. 4gl0 % Pd/C，反應(yīng)體系抽真空，并沖入高純氮，再抽真空，沖入氫氣，反復(fù)置換三次，保持體系內(nèi)氫氣氣壓(外接氫氣球)，室溫反應(yīng)24h，至原料完全反應(yīng)，過濾，濾掉催化劑，用乙醇洗滌濾渣，合并有機(jī)相，濃縮得粗品，粗品用CH30H H20重結(jié)晶得白色固體4. 56g，收率95% 。 力-NMR : (400MHz， CDC13， ppm) S :2. 57 (t， 2H) ， 2. 86 (t， 2H) ， 3. 84 (s， 9H) ， 6. 37 (s，2H)， 11. 3(b，lH)MS-ESI(m/z) :241(M+H)+,
實(shí)施例2胺基化合物的合成
<formula>formula see original document page 6</formula> 5，6-二氫-2(1)-吡啶酮的合成20g乙烯基丙烯酸((E)-戊_2，4_ 二烯酸) (0. 051mol)與100ml氨水((TC飽和)置于500ml高壓釜中，加熱至180。C，反應(yīng)24h，冷卻 至室溫，濃縮反應(yīng)液，得到糖漿狀粘稠液體，加入熱的甲醇，并回流3h，冷卻至室溫后，濃縮， 除去反應(yīng)溶劑甲醇，減壓蒸餾，收集120 125°C /lmmHg，得到產(chǎn)物6g。目標(biāo)化合物不穩(wěn)定， 最好現(xiàn)做現(xiàn)用。 力-NMR : (400MHz， CDC13，卯m) S :2. 31 (m， 2H) ， 3. 43 (t， 2H) ， 6. 23 (m， 2H) ， .7.8(b，
1H， NH) ， MS-EI (m/z) :97(M)+。 6-甲基-5，6-二氫-2(l)-吡啶酮的合成20g山梨酸(2E，4E)-己_2，4_ 二烯酸 (0. 051mol)與100ml氨水((TC飽和)置于500ml高壓釜中，加熱至180。C，反應(yīng)24h，冷卻 至室溫，濃縮反應(yīng)液，得到糖漿狀粘稠液體，加入熱的甲醇，并回流3h，冷卻至室溫后，濃縮， 除去反應(yīng)溶劑甲醇，減壓蒸餾，130 136°C /6mmHg，得到產(chǎn)物6. 4g。 力-NMR : (400MHz， CDC13，卯m) S : 1. 31 (d， 3H) ， 2. 03 2. 34 (m， 2H) ， 3. 78 (m， 1H)， 6.45(m，2H)， 8. 0 (b， 1H， NH) ， MS—EI (m/z) :lll(M)+。
實(shí)施例3蓽拔酰胺(化合物1)的合成<formula>formula see original document page 6</formula> 3，4，5-三甲氧基肉桂酸(0. 714g，3mmo1)溶解在25ml干燥二氯甲烷中，加入 5，6- 二氫-2(1)-吡啶酮(0. 35g，3. 6,1)，反應(yīng)體系冷卻至_20°C ，加入DCC(O. 68g， 3. 3mmo1)，反應(yīng)體系逐漸回暖至室溫，繼續(xù)反應(yīng)過夜。 反應(yīng)完全后，反應(yīng)體系分別用飽和NaHC03溶液和二次水洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干 燥，濃縮，粗品用硅膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得蓽拔酰胺0.6g，產(chǎn)率 63%。 力-NMR : (400MHz， CDC13， ppm) S :2. 45 (m， 2H) ， 3. 92 (s， 9H) ， 4. 05 (m， 2H) ， 6. 12 (m， 1H) ， 6. 80 (s， 2H) ， 6. 94 (m， 1H) ， 7. 37 (m， 1H) ， 7. 75 (m， 1H) MS—EI (m/z) :317 (M) +。
實(shí)施例4化合物2的合成
3，4，5，-三甲氧基肉桂酸(0. 714g，3mmo1)溶解在25ml干燥二氯甲烷中，加 入6-甲基-5， 6- 二氫-2 (1)-吡啶酮(0. 4g， 3. 6mmo1)，反應(yīng)體系冷卻至-20 °C ，加入 DCC(O. 68g，3. 3mmo1)，反應(yīng)體系逐漸回暖至室溫，繼續(xù)反應(yīng)過夜。 反應(yīng)完全后，反應(yīng)體系分別用飽和NaHC03溶液和二次水洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干 燥，濃縮，粗品用硅膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得目標(biāo)產(chǎn)物O. 41g，產(chǎn)率 41%。 力-NMR : (400MHz ， CDC13， ppm) S : 1. 29 (d， 3H) ， 2. 41 (m， 2H) ， 3. 87 (s， 9H) ， 4. 13 (m， 1H) ， 6. 21 (m， 1H) ， 6. 83 (s， 2H) ， 7. 03 (m， 1H) ， 7. 39 (m， 1H) ， 7. 79 (m， 1H). MS-EI (m/z): 331 (M) + 實(shí)施例5化合物3的合成
O 3，4，5-三甲氧基肉桂酸(0. 714g，3mmo1)溶解在25ml干燥二氯甲烷中，加入1， 2， 3， 4-四氫吡啶(0. 3g， 3. 6mmo1)，反應(yīng)體系冷卻至_20°C ，加入DCC (0. 68g， 3. 3mmo1)，反應(yīng)體 系逐漸回暖至室溫，繼續(xù)反應(yīng)過夜。 反應(yīng)完全后，反應(yīng)體系分別用飽和NaHC03溶液和二次水洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干 燥，濃縮，粗品用硅膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得目標(biāo)產(chǎn)物O. 53g，產(chǎn)率 58%。 力-NMR : (400MHz， CDC13， ppm) S : 1. 48 (m， 2H) ， 2. 05 (m， 2H) ， 3. 90 (s， 9H) ， 4. 23 (t， 2H) ， 5. 09 (m， 1H) ， 6. 81 (s， 2H) ， 7. 05 (m， 1H) ， 7. 35 (m， 1H) ， 7. 73 (m， 1H). MS-EI (m/z): 實(shí)施例6化合物4的合成
o
4
3，4，5-三甲氧基肉桂酸(0. 714g，3mmo1)與三乙胺(0. 5ml， 3. 6mmo1)溶解在5ml 干燥二氯甲烷中，反應(yīng)體系冷卻至Ot:，緩慢滴加10ml新戊酰氯(0.41ml，3.3mmo1)的二氯 甲烷溶液，反應(yīng)2h，維持反應(yīng)溫度為0°C ，加入哌啶(0. 38g， 4. 5mmo1)，反應(yīng)體系逐漸回暖至 室溫，繼續(xù)反應(yīng)過夜。 反應(yīng)完全后，反應(yīng)體系分別用1MHC1溶液和二次水洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃 縮，粗品用硅膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得目標(biāo)產(chǎn)物O. 7g，產(chǎn)率77X。
力-NMR : (400MHz， CDC13，卯m) S :1.31 1. 65 (m， 6H) ， 3. 32 (m， 4H) ， 3. 92 (s， 9H)， 6. 83 (s， 2H) ， 7. 41 (m， 1H) ， 7. 75 (m， 1H) MS—EI (m/z) :305 (M) +。
實(shí)施例7化合物5的合成 3，4，5-三甲氧基肉桂酸(0. 714g，3mmo1)與三乙胺(0. 5ml， 3. 6mmo1)溶解在5ml 干燥二氯甲烷中，反應(yīng)體系冷卻至Ot:，緩慢滴加10ml新戊酰氯(0. 41ml，3. 3mmo1)的二氯 甲烷溶液，反應(yīng)2h，維持反應(yīng)溫度為0°C，加入哌嗪(1. 29g， 15mmo1)，反應(yīng)體系逐漸回暖至 室溫，繼續(xù)反應(yīng)過夜。 反應(yīng)完全后，反應(yīng)體系分別用1MHC1溶液和二次水洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃 縮，粗品用硅膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得目標(biāo)產(chǎn)物O. 65g，產(chǎn)率71X。
力_腿(400MHz， CDC13， ppm) S :2. 91 (m，4H) ，3. 39(m，4H) ，3. 54(b， 1H， NH)， 3. 90 (s， 9H) ， 6. 81 (s， 2H) ， 7. 37 (m， 1H) ， 7. 70 (m， 1H) MS-EI (m/z) :306 (M) +。
實(shí)施例8化合物6的合成
3，4，5-三甲氧基肉桂酸(0. 714g，3mmo1)與三乙胺(0. 5ml， 3. 6mmo1)溶解在5ml 干燥二氯甲烷中，反應(yīng)體系冷卻至Ot:，緩慢滴加10ml新戊酰氯(0.41ml，3.3mmo1)的二氯 甲烷溶液，反應(yīng)2h，維持反應(yīng)溫度為0°C ，加入嗎啉(0. 31g， 3. 6mmo1)，反應(yīng)體系逐漸回暖至 室溫，繼續(xù)反應(yīng)過夜。 反應(yīng)完全后，反應(yīng)體系分別用1MHC1溶液和二次水洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃 縮，粗品用硅膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得目標(biāo)產(chǎn)物O. 75g，產(chǎn)率82X。
力-畫R : (400MHz， CDC13， ppm) S :3. 2 (t， 4H) ， 3. 6 (t， 4H) ， 3. 93(s，9H) ，6. 79(s，
82H) ， 7. 31 (m， 1H) ， 7. 64 (m， 1H) MS-EI (m/z) :307 (M) +c 實(shí)施例9化合物7的合成
OCH": 3，4，5-三甲氧基肉桂酸(0. 714g，3mmo1)與三乙胺(0. 5ml， 3. 6mmo1)溶解在5ml干燥二氯甲烷中，反應(yīng)體系冷卻至Ot:，緩慢滴加10ml新戊酰氯(0.41ml，3.3mmo1)的二氯甲烷溶液，反應(yīng)2h，維持反應(yīng)溫度為0°C ，加入四氫吡咯(0. 26g， 3. 6mmo1)，反應(yīng)體系逐漸回暖至室溫，繼續(xù)反應(yīng)過夜。 反應(yīng)完全后，反應(yīng)體系分別用1MHC1溶液和二次水洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮，粗品用硅膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得目標(biāo)產(chǎn)物O. 75g，產(chǎn)率82X。
力-NMR : (400MHz， CDC13， ppm) S : 1. 73 (m， 4H) ， 3. 41 (m， 4H) ， 3. 89 (s， 9H) ， 6. 80 (s，2H)，7. 16(m，lH)，7. 53 (m， 1H) MS-EI (m/z) :291(M)+。
實(shí)施例10化合物8的合成
OCH,
8 3'，4'，5'，-三甲氧基_3-苯丙酸(0.72g，3翻l)溶解在25ml干燥二氯甲烷中，加入5， 6- 二氫-2 (1)-吡啶酮(0. 35g， 3. 6,1)，反應(yīng)體系冷卻至_20°C ，加入DCC (0. 68g，3. 3mmo1)，反應(yīng)體系逐漸回暖至室溫，繼續(xù)反應(yīng)過夜。 反應(yīng)完全后，反應(yīng)體系分別用飽和NaHC03溶液和二次水洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮，粗品用硅膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得目標(biāo)化合物0.64g，產(chǎn)率67%。 力-NMR : (400MHz， CDC13， ppm) S :2. 31 (m， 2H) ， 2. 53 (m， 2H) ， 2. 90 (t， 2H) ， 3. 47 (t，2H) ， 3. 85 (s， 9H) ， 6. 16 (m， 1H) ， 6. 54 (s， 1H) ， 6. 83 (m， 2H) MS—EI (m/z) :319 (M) +。
實(shí)施例11化合物9的合成
9<formula>formula see original document page 10</formula> 3'，4'，5'，-三甲氧基_3-苯丙酸(0.72g，3翻l)溶解在25ml干燥二氯甲烷中，加入6-甲基-5，6-二氫-2(l)-吡啶酮(0. 4g，3. 6mmo1)，反應(yīng)體系冷卻至-20。C，加入DCC(O. 68g，3. 3mmo1)，反應(yīng)體系逐漸回暖至室溫，繼續(xù)反應(yīng)過夜。 反應(yīng)完全后，反應(yīng)體系分別用飽和NaHC03溶液和二次水洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮，粗品用硅膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得目標(biāo)化合物O. 37g，產(chǎn)率37%。 丄H-NMR : (400MHz， CDC13，卯m) S :1. 32 (d， 3H) ， 2. 06 2. 21 (m， 2H) ， 2. 45 (m， 2H)，2. 85 (t， 2H) ， 3. 58 (m， 1H) ， 3. 90 (s， 9H) ， 6. 18 (m， 1H) ， 6. 59 (s， 1H) ， 6. 85 (m， 2H) MS—EI (m/z):
實(shí)施例12化合物10的合成
OChU
10 3'，4'，5'，-三甲氧基-3-苯丙酸(0. 72g，3mmo1)與三乙胺(0. 5ml，3. 6,1)溶解在5ml干燥二氯甲烷中，反應(yīng)體系冷卻至Ot:，緩慢滴加10ml新戊酰氯(0. 41ml，3. 3mmo1)的二氯甲烷溶液，反應(yīng)2h，維持反應(yīng)溫度為0°C ，加入嗎啉(0. 31g， 3. 6mmo1)，反應(yīng)體系逐漸回暖至室溫，繼續(xù)反應(yīng)過夜。 反應(yīng)完全后，反應(yīng)體系分別用1MHC1溶液和二次水洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮，粗品用硅膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得目標(biāo)產(chǎn)物O. 7g，產(chǎn)率75X。
力-NMR : (400MHz， CDC13， ppm) S :2. 51 (m， 2H) ， 2. 77 (t， 2H) ， 3. 41 (t， 4H) ， 3. 68 (t，4H) ， 3. 91 (s， 9H) ， 6. 65 (s， 2H) ， MS—EI (m/z) :309 (M) +。 利用本發(fā)明提供的方法制備合成蓽拔酰胺類化合物，操作簡單，成本低廉，適合于蓽拔酰胺類化合物的批量生產(chǎn)。 雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明及具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
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權(quán)利要求
一種蓽拔酰胺類化合物的合成方法，其特征在于，采用芳香族羧酸與胺基的化合物在偶聯(lián)試劑的作用下偶聯(lián)而成；其中所述蓽拔酰胺類化合物的通式如下-NHCH2CH2CH2CH3-N(CH2CH2CH2CH3)2-NHCH2CH(CH3)2R1，R2，R3分別獨(dú)立地表示氫、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、未取代氨基、取代胺基、鹵素。F2010100338363C00011.tif,F2010100338363C00012.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R2， R3分別獨(dú)立地表示羥基、甲氧基、乙氧基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，Rn R2， R3分別獨(dú)立地表示甲氧基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述偶聯(lián)反應(yīng)先將芳香族羧 酸溶解于有機(jī)溶劑中，然后加入胺基的化合物，在低溫條件下，加入偶聯(lián)試劑二 -環(huán)己基碳 二亞胺，進(jìn)行反應(yīng)，得到蓽拔酰胺類化合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述胺基的化合物為伯胺或仲胺。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述偶聯(lián)反應(yīng)先將芳香族羧 酸和有機(jī)堿溶解于有機(jī)溶劑中，冷卻至低溫，加入新戊酰氯，再加入胺基的化合物，反應(yīng)過 夜，得到蓽拔酰胺類化合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)堿為三乙胺或二異丙基乙基胺。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述胺基的化合物為伯胺和仲胺。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種蓽拔酰胺類化合物的合成方法，采用芳香族羧酸與胺基的化合物在偶聯(lián)試劑的作用下偶聯(lián)而成。本發(fā)明的方法反應(yīng)條件溫和、操作方法簡便，適用于這類化合物的批量生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D211/86GK101774875SQ20101003383
公開日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2010年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月8日
發(fā)明者余明輝, 高源 申請(qǐng)人:北京歐凱納斯科技有限公司