專利名稱：：晶體鹽酸奈莫柔比星的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新的晶體多晶形式的鹽酸奈莫柔比星，作為抗癌藥。一種制備該新的多晶態(tài)形式的方法在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
背景技術(shù)：
：下式的鹽酸奈莫柔比星，化學(xué)名鹽酸(8S-順，2"S)-7，8，9，10-四氬-6，8，11-三羥基-8-(羥基乙?；?-1-甲氧基-10-{[2，3，6-三脫氧-3-(2-曱氧基-4-嗎啉基)-ot-L-來蘇-己吡喃糖基]氧代}-5,12-并四苯二酮和鹽酸3'去氨基-3'[2(S)甲氧基-4-嗎啉基]多柔比星(下文只稱作鹽酸奈莫柔比星)是一種用甲氧基嗎啉基在糖部分的3'位取代-NH2而獲得的多柔比星的衍生物。在目標(biāo)在于用至少部分新的作用方式鑒定新的蒽環(huán)類的研究過程中合成出了該化合物，其具有廣鐠活性，包括作用于多藥耐藥性(mdr)的腫瘤。美國專利US4，672，057披露和要求保護(hù)奈莫柔比星，其制備方法，藥物組合物和其醫(yī)學(xué)應(yīng)用。Vasey等人，在CancerResearch,Vol.55，No.10，1995，pages2090-2096描述了在具有頑固性實(shí)體瘤的患者，包括具有由結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者中，通過靜脈(i.v.)快速注射施用奈莫柔比星的I期臨床和藥物代謝動(dòng)力學(xué)研5究。奈莫柔比星對(duì)于耐蒽環(huán)類、長春花堿類和紫杉烷(多藥耐藥表型)的實(shí)驗(yàn)肺瘤具有體外和體內(nèi)活性。此外，觀察到對(duì)耐烷化劑(例如美法侖和順鉑)的腫瘤細(xì)胞或耐拓樸異構(gòu)酶II抑制劑(例如依托泊苷)的細(xì)胞沒有交叉耐藥性。在腹膜，i.v.或口服給予后，奈莫柔比星是有活性的，對(duì)于鼠白血病，以及對(duì)于鼠和人的實(shí)體瘤模型都具有良好的抗腫瘤活性。當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)，該化合物與大多數(shù)蒽環(huán)類在高度有效性方面是有差異的，最佳的i.v.劑量比多柔比星小至少80倍。該結(jié)果，以及在小鼠、大鼠和人肝微體存在下奈莫柔比星在體外的細(xì)胞毒性增強(qiáng)的觀察，提示奈莫柔比星可以轉(zhuǎn)化成細(xì)胞毒性很高的一種或多種代謝產(chǎn)物。該分子的高親油性使得該化合物具有達(dá)到高細(xì)胞內(nèi)濃度的能力，是它對(duì)于耐藥模型具有效力的極有可能的一個(gè)原因，高親油性使得它在口服后仍然是有效的。在所檢測(cè)的所有動(dòng)物模型中，用奈莫柔比星口服治療與以有效i.v.劑量的1.3-2倍的劑量施用后所觀察到的效果相比，具有相當(dāng)?shù)目鼓[瘤活性。特別地，在由M5076鼠纖維肉瘤的肝轉(zhuǎn)移中，口服施用實(shí)現(xiàn)了最佳的結(jié)果(存活時(shí)間翻倍)。由于肝的首過效應(yīng)，這可能是該藥物不同行為的一個(gè)反映。此外，在很多人類的癌癥中，肝是轉(zhuǎn)移的常見位點(diǎn)。奈莫柔比星代表了治療肝癌的一種治療選擇。根據(jù)W000/15203，奈莫柔比星可以通過肝動(dòng)脈施用，例如，作為輸注液每4周約15到約30分鐘，優(yōu)選快速注射每4-8周5-10分鐘，施用于患肝轉(zhuǎn)移癌的成年患者，例如，在接受i.v.化學(xué)療法或肝內(nèi)5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶脫氧核苷(FUDR)化學(xué)療法后取得進(jìn)展的結(jié)腸直腸癌患者，或患原發(fā)性肝癌例如，肝細(xì)胞癌或涉及肝的膽管癌的患者。根據(jù)WO00/15203，奈莫柔比星可以以例如約100mcg/m2到約1000mcg/m2，優(yōu)選約100mcg/i^到約800mcg/m2的劑量范圍，例如以約200mcg/n^的劑量施用于患者。WO04/75904描述和要求保護(hù)奈莫柔比星在制備用于治療人肝腫瘤的藥物中的應(yīng)用，包括通過肝動(dòng)脈，以約100mcg/m2到約800mcg/m2，優(yōu)選約200mcg/m2到約600mcg/i^的劑量范圍，例如以每6周約200，400或600mcg/i^的劑量肝內(nèi)施用。在I期設(shè)計(jì)中評(píng)價(jià)了兩種施用方案在一個(gè)試驗(yàn)中，通過IHA施用奈莫柔比星，每4周(q4w)輸注在鹽水中的藥物30分鐘；在另一個(gè)試驗(yàn)中，通過IHA與碘化油施用奈莫柔比星，每6-8周(q6-8w)輸注5到IO分鐘。如W004/082579和W000/066093中所述，指出了奈莫柔比星是作為與放射療法、烷化劑、抗代謝藥、拓樸異構(gòu)酶1/1I抑制劑或鉑衍生物組合的療法中的一個(gè)組分。Suarato等人，ACSSymposiumSeries(1995)，574(AnthracyclineAntibiotics)，pages142—55和US專利5，304，687披露了鹽酸奈莫柔比星的關(guān)鍵中間體和改善的合成方法。多晶型現(xiàn)象是某些分子固態(tài)下具有一種以上晶形的性質(zhì)。單個(gè)分子會(huì)產(chǎn)生很多具有不同物理性質(zhì)的固體，其中所述物理性質(zhì)可以在實(shí)驗(yàn)室中測(cè)定，例如它的熱力學(xué)行為，例如熔點(diǎn)和差式掃描熱量法("DSC")熱分析圖、溶解速率、X-射線衍射圖、紅外吸收光i普。多晶體的物理性質(zhì)的差異是由該塊固體中相鄰分子的定向和分子間相互作用導(dǎo)致的。因此，多晶體是具有相同分子式的不同固體，與多晶家族的其他形式相比，它們可以具有不同的有利和/或不利的物理性質(zhì)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是提供鹽酸奈莫柔比星的一種新的多晶形以及一種它的制備方法。另一個(gè)目的是該多晶體在制備意欲用于i.v.，肝內(nèi)施用或口服的制劑和相關(guān)組合物中的應(yīng)用。通過下文所述的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案提供了這些和其他目的。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供二水合鹽酸奈莫柔比星的一種多晶形，其特征在于其具有的X-射線粉末衍射圖樣包含在下列約6.4，9.3，10.5，11.4，11.9，12.2，12.7，12.9，13.1，15.1,15.4，16.3，17.3，19.1,19.4，20.2，20.9，21.2，21.5，22.5，22.9，23.6,24.1，24.3,25.5，26.0，27.4，28.5和28.8的26角度值處的反射峰。7該多晶體可以提供基本上如附圖1所示的x-射線粉末衍射圖樣。該晶形的特征也在于如附圖2的熱分析圖所示的DSC,與分解融化有關(guān)的吸熱峰的范圍是170-200X:。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了一種制備該多晶體的方法。該方法包括將無定形的鹽酸奈莫柔比星的醇溶液放置一段時(shí)間。另一個(gè)方面涉及％純度>85%，優(yōu)選>96°/。的樣品晶體二水合鹽酸奈莫柔比星。本發(fā)明的第四個(gè)方面提供了多晶的二水合鹽酸奈莫柔比星晶形在制備意欲用于i.v.，肝內(nèi)施用或口服的制劑以及這樣得到的制劑中的應(yīng)用。附圖簡要說明本發(fā)明也可以參考下文所述的附圖來解釋說明。附圖l顯示了如實(shí)施例1所述制備的二水合鹽酸奈莫柔比星的多晶體的粉末X-射線衍射圖。附圖2顯示了如實(shí)施例l所述制備的二水合鹽酸奈莫柔比星的多晶體的DSC熱分析圖。沿著Y-軸的是熱流值，沿著X-軸的是溫度。具體實(shí)施例方式現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，鹽酸奈莫柔比星可以以包含兩分子的水的多晶體的形式存在。這種新的晶形在下文中將會(huì)完整地指出它的特征，為了方便，稱作"A型"。由于它的晶體性質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明的二水合鹽酸奈莫柔比星的新的A型與無定形相比，在穩(wěn)定性和加工性方面具有出人意料的優(yōu)點(diǎn)。事實(shí)上，與晶體相比，無定形物質(zhì)具有更大的吸濕性和小得多的化學(xué)穩(wěn)定性。與無定形物質(zhì)相比，晶體物質(zhì)更易于處理，特別是當(dāng)無定形形式例如奈莫柔比星無定形具有很高的吸濕性的時(shí)候。特別地，二水合鹽酸奈莫柔比星的新的A型也允許將其制劑制成意欲口服途徑的藥物劑型。事實(shí)上，高吸濕性和無定形的狀態(tài)是與設(shè)計(jì)和獲得意欲口服途徑的簡單制劑例如膠嚢和片劑不相容的特征，這是因?yàn)樵谥苿┗旌衔镏袑⒒钚运幬镂镔|(zhì)處理成均勻方面是困難的，由8于嚴(yán)重的吸水，隨著制劑的進(jìn)程會(huì)改變其物理-化學(xué)性質(zhì)，由于吸濕性無定形物質(zhì)的天然化學(xué)不穩(wěn)定性，隨著時(shí)間維持制劑本身的化學(xué)和物理穩(wěn)定性是困難的。甚至結(jié)晶步驟是一種不使用昂貴的技術(shù)例如色譜法而增強(qiáng)化學(xué)純度的非常好的方法。申請(qǐng)人注意到還沒有現(xiàn)有技術(shù)描述了本文現(xiàn)在所提供的A型。就申請(qǐng)人:的知識(shí)而言，本發(fā)明的A型是以前未知的，而且現(xiàn)有技術(shù)也沒有提示。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是二水合鹽酸奈莫柔比星的新晶形，下文稱作A型。在下表I中報(bào)告了在26角度值處A型的特征性反射峰的絕對(duì)強(qiáng)度(CPS-每秒計(jì)數(shù))和相對(duì)強(qiáng)度(%)。表I位置2e(Deg.)±0.2強(qiáng)度(CPS)相對(duì)強(qiáng)度(W6.41267.72100.009.377.856.1410.569.215.4611.4426.8433.6711.9176.8813.9512.2286.5822.6112.7548.4343.2612.9216.0717.0413.1275.8221.7615.145.783.6115，494.697.4716.3120.759.5217.3378.1029.8219.184.586.6719.4177.8614.0320.233.782.6620.989.847.0921.2106.048.3621.552.694.169<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>A型的特征在于在6.4deg(26)處的主反射峰(100°/。的相對(duì)強(qiáng)度)。特別地，A型多晶體的特征是基本上如附圖1所示的X-射線粉末衍射光i普。根據(jù)顆粒的特別性質(zhì)(例如，大小、聚集)可以發(fā)生相對(duì)強(qiáng)度的改變，而不表明是晶形改變。此外，設(shè)備的改變和其他因素可以影響26值；因此，峰的分布會(huì)有正負(fù)0.2°的差異。差示掃描量熱法A型的DSC熱分析圖顯示的是，初期與去溶劑化有關(guān)的寬的高溫(高達(dá)140。C),接著是與分解融化有關(guān)的在170-200。C范圍內(nèi)吸熱峰。這種行為可以與無定形的行為清楚地區(qū)分開。鹽酸奈莫柔比星的A型和無定形可以通過X-射線粉末衍射和DSC很容易地區(qū)別開。區(qū)分奈莫柔比星的A型和無定形的是當(dāng)暴露于濕氣中時(shí)它的行為。事實(shí)上，二水合鹽酸奈莫柔比星的晶體A型是不吸濕的。這種特別的有利性質(zhì)允許更方便地制備最終的藥物，特別是在制備過程和隨后當(dāng)將制劑用于穩(wěn)定性研究時(shí)都沒有遭遇活性藥物物質(zhì)不穩(wěn)定的口服制劑。由于其晶體性質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明的二水合鹽酸奈莫柔比星的A型比先前已知的無定形形式具有更高的穩(wěn)定性，這使得A型更適合制備在任何制劑中的最終藥物，包括口服制劑。事實(shí)上，A型的吸濕性要比無定形的吸濕性低得多，如下表II所示表II<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>上述列表數(shù)據(jù)提供了已知的無定形和本發(fā)明的A型(它的二水合形式是穩(wěn)定的)之間不同吸濕性的有力證據(jù)。當(dāng)要用于一個(gè)解吸循環(huán)時(shí)，本發(fā)明的晶體A型失去兩分子的水。當(dāng)大氣的RH達(dá)到30%時(shí)，會(huì)迅速再吸附相同量的水。在約55%RH下約5%的質(zhì)量變化表明，A型是二水合的，盡管在較高RH下會(huì)吸附稍過量的水。因此，晶體物質(zhì)的不同吸濕性允許在處理和儲(chǔ)藏時(shí)具有高得多的水分含量的穩(wěn)定性。因此，考慮到工作條件，使用穩(wěn)定性物質(zhì)進(jìn)行操作的可能性使得能將活性藥物物質(zhì)轉(zhuǎn)變成最終劑型而沒有技術(shù)難題。甚至，與無定形物質(zhì)相比，處理晶體物質(zhì)允許更容易地混合、壓片、膠嚢填充過程。本發(fā)明提供了一種制備根據(jù)本發(fā)明的上述A型的方法。具體地，制造晶體二水合鹽酸奈莫柔比星，可以包括將無定形鹽酸奈莫柔比星溶解于醇溶液中，任選在高達(dá)約25。C的溫度下，任選真空下從溶液中部分除去溶劑，在0到30。C的溫度下，優(yōu)選在室溫下使鹽酸奈莫柔比星結(jié)晶。優(yōu)選地，將鹽酸奈莫柔比星的溶液保持在惰性大氣下，更優(yōu)選在氮?dú)庀?。適當(dāng)?shù)拇及〞醮肌⒁掖技捌浠旌衔?。溶解鹽酸奈莫柔比星的醇的量是例如，相對(duì)于每份鹽酸奈莫柔比星為1到50重量份。優(yōu)選地，醇的量可以是相對(duì)于每份鹽酸奈莫柔比星為1到20重量份，更優(yōu)選1到10重量份。如果必須部分除去溶劑，鹽酸奈莫柔比星的溶液的溫度可以是例如高達(dá)30'C，更優(yōu)選20到30X:。在結(jié)晶期間，將鹽酸奈莫柔比星從其中結(jié)晶的溶液保持在O到30X:的溫度下，優(yōu)選在室溫下。對(duì)于鹽酸奈莫柔比星結(jié)晶的時(shí)間并沒有限制，但是優(yōu)選其范圍是15到30天。更優(yōu)選，該方法包括將鹽酸奈莫柔比星(作為無定形)的曱醇溶液放置20到22天?？梢詫⒍消}酸奈莫柔比星結(jié)晶的晶種加入到該溶液中，以加速結(jié)晶?？梢酝ㄟ^常用的方法例如減壓過濾或離心過濾，然后干燥晶體來回收這樣所得到的晶體?？梢砸猿Ｒ?guī)方式來進(jìn)行干燥處理，例如在0到30'C，優(yōu)選15到25X:的溫度下，更優(yōu)選室溫下，將晶體減壓。干燥的壓力可以是例如小于200mmHg，優(yōu)選1到50mmHg?？梢酝ㄟ^測(cè)定晶體中溶劑的量來監(jiān)測(cè)干燥處理。通常，可以在1到48小時(shí)內(nèi)完成干燥。然后在室內(nèi)濕度存在下，在RH約40-60%，優(yōu)選RH45-50%下將千燥后的產(chǎn)物放置5分鐘到1小時(shí)，優(yōu)選15到30分鐘，甚至更優(yōu)選約20分鐘，以獲得本發(fā)明的晶體二水合鹽酸奈莫柔比星。也可以通過與上述類似的方法處理無定形鹽酸奈莫柔比星來制備晶體二水合鹽酸奈莫柔比星。分析方法X-射線粉末衍射使用基于Bragg-Brentano幾何形狀的具有在45KV/40mA(l，8kW功率)下工作的CuKct發(fā)生器和Peltier-冷卻的固態(tài)檢測(cè)器的Thermo/ARLXTRA裝置來進(jìn)行X-射線粉末衍射分析。光譜范圍是2到4026，以1.2度/分鐘(0，020°的級(jí)數(shù))的速率和1秒/級(jí)的采集時(shí)間，用單一連續(xù)掃描采集器來研究。通過用平伊輕壓將粉末在表面上壓平來把樣品負(fù)載在低背景硅板上。所獲得圖樣用強(qiáng)度(CPS-每秒計(jì)數(shù))vs.26(2-6)角度(Deg)圖來報(bào)告。吸濕性通過DVS1000裝置(SMS)進(jìn)行動(dòng)態(tài)水氣吸收分析來進(jìn)行吸濕性試驗(yàn)。在"n下進(jìn)行0%和90%RH之間的多次吸收/解吸循環(huán)。設(shè)備是"可控氣氛微量天平(controlledetmospheremicrobalance)"，其中在恒定溫度下將所稱量的樣品暴露于相對(duì)濕度(RH)的可控改變下。差示掃描量熱法用Perkin-ElmerDSC-7裝置進(jìn)行差示掃描量熱法分析。將2+4mg的樣品負(fù)載到鋁制DSC盤(50ML的體積，有孔)上。將該鋁盤放置在粉末上，以獲得薄層并改善熱交換。在氮?dú)饬飨?，?0C/分鐘的加熱速度，在30-250。C的范圍內(nèi)以至少一式兩份來分析樣品。使用銦、錫和鉛(LGC法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì))來從溫度標(biāo)度和焓響應(yīng)方面評(píng)價(jià)該裝置的校準(zhǔn)。可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的很多方法來獲得制備A型的起始原料。例如，可以通過上迷引用的美國專利的教導(dǎo)的一般性方法來制備無定形的鹽酸奈莫柔比星。下面的實(shí)施例解釋但不是限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1二水合鹽酸奈莫乘比星(A型)的制備在室溫下，將如US5，304，687所述制備的1.0g的鹽酸奈莫柔比星無定形溶解于10ml的曱醇中。將該混合物在室溫下放置20天，然后過濾。在20-25。C下真空干燥該產(chǎn)品18小時(shí)，然后在濕氣(RH40-50%)存在下，將其在一個(gè)室中放置20分鐘。得到O,6g的二水合鹽酸奈莫柔比星的A型。實(shí)施例2可以用常規(guī)的填充劑和賦形劑來制備二水合鹽酸奈莫柔比星的膠嚢制劑。下文所示的是lmg和2.5mg單位劑量強(qiáng)度(strength)的組合物。實(shí)施例2a<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>用研缽和研棒來制備實(shí)驗(yàn)的批次，批次大小是約25-50g。使需要量的活性成分和體積相當(dāng)?shù)囊欢康奶畛鋭┩ㄟ^400-500Mm的篩，小心地混合到研缽中。然后加入與研缽容量體積上相當(dāng)?shù)奶畛鋭?，用研棒繼續(xù)混合。繼續(xù)前述步驟，直至完全加入填充劑。將所獲得的最終混合物分配到硬明膠膠嚢中。實(shí)施例3為了增強(qiáng)劑量適應(yīng)性，用于自動(dòng)膠嚢填充方法的制劑是由上述實(shí)施例所述的原型開始制備的。加入潤滑劑以避免粘附到給藥管的活塞上。使用體積劑量管允許使用單個(gè)制劑來制備具有不同強(qiáng)度的膠囊。所示的兩種制劑分別覆蓋了1-4mg和2.5-10mg的強(qiáng)度范圍。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>對(duì)應(yīng)于不同強(qiáng)度的膠嚢大小和填充重量如下表所示。強(qiáng)度1.0mg2.0mg2.5mg3.0mg4.0mg填充重量100mg200mg250mg300mg400mg硬明膠膠嚢大小43210實(shí)施例3b2.5-10mg強(qiáng)度ABCD奈莫柔比星HC12H202.50%2.50%2.50%2.50%甘露醇97.00%96.75%預(yù)糊化淀粉96.50%96.75%硬脂酸0.50%甘油二十二烷酸酯1.00%棕櫚硬脂酸甘油酯0.75%硬脂基富馬酸鈉0.75%對(duì)應(yīng)于不同強(qiáng)度的膠嚢大小和填充重量如下表所示。強(qiáng)度2.5mg5.0mg7.5mg10.0mg填充重量100mg200mg300mg400mg硬明膠膠嚢大小4310實(shí)施例4二水合鹽酸奈莫柔比星的片劑制劑從上述實(shí)施例中提出的組合物開始，可以定義水合鹽酸奈莫柔比星片劑的制劑。在該情況中，乳糖、甘露醇和預(yù)糊化淀粉級(jí)適合直接壓片法，加入微晶纖維素以改善壓縮性，稍微增加潤滑劑的量以減小16粘附到?jīng)_的風(fēng)險(xiǎn)并有助于從模頭中噴射出來。實(shí)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>權(quán)利要求1.一種晶體鹽酸奈莫柔比星。2.—種包含2分子水的晶體鹽酸奈莫柔比星。3.—種根據(jù)權(quán)利要求2的晶體二水合鹽酸奈莫柔比星，其具有的X-射線粉末衍射圖樣包含在下列約6.4，9.3，10.5，11.4，11.9,12.2,(12.7，12.9，13.1，15.1，15.4,16.3，17.3，19.1,19.4，20.2,20.9,21.2，21.5，22.5，22.9，23.6，24.1,24.3，(25.5,26.0，27,4，28.5和28.8的26角度值處的反射峰。4.一種根據(jù)權(quán)利要求2或3的晶體二水合鹽酸奈莫柔比星，在粉末X-射線衍射中具有如下表I中所示的特征峰表I<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>5.—種根據(jù)權(quán)利要求2的晶體二水合鹽酸奈莫柔比星，其中，具有附圖1的粉末X-射線衍射光鐠。6.—種根據(jù)權(quán)利要求2的晶體二水合鹽酸奈莫柔比星，其中，具有如附圖2中所示的DSC熱分析圖。7.—種根據(jù)權(quán)利要求2的晶體二水合鹽酸奈莫柔比星，其中，具有的°/。純度>85%或>96%。8.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1或2的晶體鹽酸奈莫柔比星的方法，其中，包括使鹽酸奈莫柔比星結(jié)晶。9.一種根據(jù)權(quán)利要求8的方法，包括-將無定形的鹽酸奈莫柔比星溶解于醇中，在0X:到30"C的溫度下使鹽酸奈莫柔比星結(jié)晶，和-回收并干燥所得到的晶體。10.—種根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中醇是甲醇、乙醇或其混合物。11.一種根據(jù)權(quán)利要求8、9或10的方法，其特征在于它包括將無定形的鹽酸奈莫柔比星的甲醇溶液靜置20到22天。12.—種制備根據(jù)權(quán)利要求2的晶體二水合鹽酸奈莫柔比星的方法，其包括如權(quán)利要求9到11所述使無定形的鹽酸奈莫柔比星結(jié)晶，并在室內(nèi)濕度存在下放置干燥后的產(chǎn)品。13.—種根據(jù)權(quán)利要求1或2的晶體鹽酸奈莫柔比星，用于通過療法治療人或動(dòng)物體。14.根據(jù)權(quán)利要求1或2的晶體鹽酸奈莫柔比星在制備用于在需要這種治療的患者中治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。15.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1或2的晶體鹽酸奈莫柔比星和藥學(xué)可接受的稀釋劑或栽體。16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，其使用于口服給藥。17.—種治療癌癥的方法，其包括給需要的人施用根據(jù)權(quán)利要求15或16的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明涉及一種新的晶體多晶形式的二水合鹽酸奈莫柔比星，用于制備治療癌癥的藥物組合物。一種制備該新的多晶態(tài)形式，即A型的方法在本發(fā)明的范圍內(nèi)。文檔編號(hào)C07D413/04GK101490047SQ200780026235公開日2009年7月22日申請(qǐng)日期2007年6月29日優(yōu)先權(quán)日2006年7月12日發(fā)明者A·托馬斯,G·維森廷,M·卡塔尼奧,M·贊姆皮里,N·A·巴爾布甘,R·弗里諾申請(qǐng)人:內(nèi)爾維阿諾醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司