專利名稱：N－烷基－異羥肟酸－異吲哚基化合物及其藥物用途的制作方法
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本發(fā)明要求保護于2003年3月12日申請的美國臨時申請第60/454,149號的權益，所述臨時申請通過引用全部結合到本文中。
1.發(fā)明領域本發(fā)明包括新型N-烷基-異羥肟酸-異吲哚基化合物、這些化合物的藥物組合物以及將這些化合物和組合物用于治療、預防和控制哺乳動物的各種疾病和障礙的方法，所述疾病和障礙例如由PDE4抑制所介導的疾病、異常TNF-α水平相關疾病和/或由MMP抑制所介導的疾病。
2.發(fā)明背景2.1.TNF-α腫瘤壞死因子α(TNF-α)是在響應免疫刺激物時主要由炎癥和單核吞噬細胞釋放的細胞因子。TNF-α能夠增強大多數(shù)細胞過程，例如分化、募集、增殖和蛋白酶降解。在低水平時，TNF-α賦予抗感染因子、腫瘤和細胞損害的保護作用。然而，TNF-α在許多疾病中也起作用。當給予哺乳動物例如人時，TNF-α引起或加重炎癥、發(fā)熱、心血管效應、出血、凝固和類似于在急性感染和休克狀態(tài)下所看到的急性期反應。TNF-α產(chǎn)生增加或失調(diào)與許多疾病和醫(yī)學病癥有關，例如癌癥，例如實體瘤和血源性腫瘤；心臟病，例如充血性心力衰竭；以及病毒性疾病、遺傳性疾病、炎性疾病、變應性疾病和自身免疫性疾病。
癌癥是一種特別的破壞性疾病，血液中TNF-α水平的增加與癌癥的危險和擴散有關。正常條件下，在健康個體中，癌細胞在循環(huán)系統(tǒng)中無法存活，其原因之一是血管內(nèi)壁對腫瘤細胞的外滲起到屏障作用。然而，已經(jīng)知道，在體外，細胞因子水平增加會大幅度增加癌細胞對內(nèi)皮的粘附。一種解釋是TNF-α等細胞因子刺激一種被稱為ELAM-1(內(nèi)皮白細胞粘附分子)的細胞表面受體的生物合成和表達。ELAM-1是稱為LEC-CAM的鈣依賴性細胞粘附受體的家族成員，LEC-CAM包括LECAM-1和GMP-140。在炎癥反應期間，內(nèi)皮細胞上的ELAM-1對于白細胞來說起到“歸巢受體(homing receptor)”的作用。已經(jīng)表明，內(nèi)皮細胞上的ELAM-1能介導增強結腸癌細胞粘附到經(jīng)細胞因子處理過的內(nèi)皮上(Rice等，1989，Science 2461303-1306)。
炎性疾病例如關節(jié)炎、相關性關節(jié)炎(例如骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎)、炎性腸病、膿毒病、銀屑病、慢性阻塞性肺病和慢性炎性肺病也很普遍并且是疑難病癥。TNF-α在炎癥反應中起到重要作用，給予其拮抗劑在炎性疾病動物模型中會阻斷慢性和急性反應。
TNF-α產(chǎn)生增加或失調(diào)與以下疾病有關病毒性疾病、遺傳性疾病、炎性疾病、變應性疾病和自身免疫性疾病。這類疾病的實例包括但不限于HIV；肝炎；成人呼吸窘迫綜合征；骨吸收?。宦宰枞苑尾?；慢性肺部炎性疾??；皮炎；囊性纖維化；膿毒性休克；膿毒?。粌?nèi)毒素休克；血流動力性休克；膿毒病綜合征；局部缺血后再灌注損傷；腦膜炎；銀屑病；纖維化??；惡病質(zhì)；移植物抗宿主病(GVHD)；移植排斥；自身免疫??；類風濕性脊椎炎；關節(jié)炎，例如類風濕性關節(jié)炎、類風濕性脊椎炎和骨關節(jié)炎；骨質(zhì)疏松癥；炎性腸?。还?jié)段性回腸炎(Crohn’s disease)；潰瘍性結腸炎；多發(fā)性硬化；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；麻風結節(jié)性紅斑(ENL in leprosy)；輻射損傷；哮喘；和高氧性肺泡損傷(hyperoxic alveolar injury)。Tracey等，1987，Nature 330662-664和Hinshaw等，1990，Circ.Shock 30279-292(內(nèi)毒素休克)；Dezube等，1990，Lancet，335662(惡病質(zhì))；Millar等，1989，Lancet 2712-714和Ferrai-Baliviera等，1989，Arch.Surg.1241400-1405(成人呼吸窘迫綜合征)；Bertolini等，1986，Nature 319516-518，Johnson等，1989，Endocrinology 1241424-1427，Holler等，1990，Blood751011-1016，和Grau等，1989，N.Engl.J.Med.3201586-1591(骨吸收病)；Pignet等，1990，Nature，344245-247，Bissonnette等，1989，Inflammation 13329-339和Baughman等，1990，J.Lab.Clin.Med11536-42(慢性肺部炎性疾病)；Elliot等，1995，Int.J.Pharmac.17141-145(類風濕性關節(jié)炎)；von Dullemen等，1995，Gastroenterology109129-135(節(jié)段性回腸炎)；Duh等，1989，Proc.Nat.Acad.Sci.865974-5978，Poll等，1990，Proc.Nat.Acad.Sci.87782-785，Monto等，1990，Blood 792670，Clouse等，1989，J.Immunol.142，431-438，Poll等，1992，AIDS Res.Hum.Retrovirus，191-197，Poli等1990，Proc.Natl.Acad.Sci.87782-784，F(xiàn)olks等，1989，Proc.Nat.Acad.Sci.862365-2368(HIV和HIV引起的機會感染)。
2.2.PDE4環(huán)腺苷酸(cAMP)也在許多疾病和病癥中起作用，所述疾病和病癥例如但不限于哮喘和炎癥(Lowe和Cheng，Drugs of the Future，17(9)，799-807，1992)。已經(jīng)表明，cAMP在炎性白細胞中的增加會抑制其活化，并隨之釋放包括TNF-α和核因子κB(NF-κB)在內(nèi)的炎性介質(zhì)。cAMP水平增加也會導致呼吸道平滑肌松弛。
據(jù)信，cAMP失活的主要細胞機制是由稱為環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的同工酶家族分解cAMP(Beavo和Reitsnyder，Trends inPharm.，11，150-155，1990)。已知PDE家族有12個成員。已經(jīng)知道，IV型PDE(PDE4)的抑制在抑制炎癥介導的釋放和呼吸道平滑肌松弛中都特別有效(Verghese等，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，272(3)，1313-1320，1995)。因此，特異性抑制PDE4的化合物可抑制炎癥并有助于呼吸道平滑肌松弛，并且具有最少的不想要的副作用，例如心血管效應或抗血小板效應。
對cAMP具有特異性的PDE4家族目前是最大的家族，由至少4種同工酶(a-d)和多種剪接變異體組成(Houslay，M.D.等，Advances inPharmacology 44，J.August等編著，第225頁，1998)。有超過20種PDE4同種型，它們以受到許多不同啟動子調(diào)節(jié)的細胞特異性方式進行表達。已經(jīng)為包括以下的疾病狀態(tài)探索了選擇性PDE4抑制劑哮喘、特應性皮炎、抑郁癥、再灌注損傷、膿毒性休克、中毒性休克、內(nèi)毒素休克、成人呼吸窘迫綜合征、自身免疫性糖尿病、糖尿病性乏味、多梗塞性癡呆、AIDS、癌癥、節(jié)段性回腸炎、多發(fā)性硬化、腦缺血、銀屑病、同種異體移植物排斥、再狹窄、潰瘍性結腸炎、惡病質(zhì)、腦型瘧、變應性鼻結膜炎、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支氣管炎、嗜酸性肉芽腫(cosinophilicgranuloma)和自身免疫性腦脊髓炎(Houslay等，1998)。PDE4存在于腦和大量炎性細胞中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其在包括特應性皮炎或濕疹、哮喘和枯草熱在內(nèi)的許多疾病中水平異常升高(參考OHSU flyer和J.ofAllergy and Clinical Immunology，70452-457，1982，Grewe等)。在罹患特應性疾病的個體中，在其外周血單核白細胞、T細胞、肥大細胞、嗜中性粒細胞和嗜堿性粒細胞中都發(fā)現(xiàn)PDE-4活性升高。這樣升高的PDE活性降低了cAMP水平并導致這些細胞中cAMP控制的破壞。這造成在受其影響的血和組織中免疫應答增加。
據(jù)報道，一些PDE 4抑制劑具有廣譜抗炎活性，在哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和其它變應性疾病(例如特應性皮炎和枯草熱)的模型中具有很高活性。已經(jīng)使用的PDE4抑制劑包括茶堿、咯利普蘭、登布茶堿、ARIFLO、羅氟司特、CDP 840(三芳基乙烷)和CP80633(嘧啶酮)。已經(jīng)表明，PDE4抑制劑會影響嗜酸性粒細胞反應，降低嗜堿性粒細胞組胺釋放，降低IgE、PGE2、IL10的合成，降低抗CD3刺激的I1-4產(chǎn)生。同樣，已經(jīng)表明，PDE4抑制劑能阻斷嗜中性粒細胞的功能。嗜中性粒細胞在哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和其它變應性疾病中起重要作用。已經(jīng)表明，PDE4抑制劑能抑制粘附分子、各種活性氧、白介素(IL)-8和嗜中性粒細胞彈性蛋白酶的釋放，這些都與破壞肺部結構因而破壞呼吸道功能的嗜中性粒細胞有關。PDF4抑制劑影響多種功能性途徑，對多種免疫和炎癥途徑起作用，因而影響許多免疫介質(zhì)的合成或釋放。(J.M.Hanifin和S.C.Chan，″AtopicDermatitis-Therapeutic Implication for New PhosphodiesteraseInhibitors，″Monocyte Dysregulation of T Cells im AACI News，7/2，1995；J.M.Hanifin等，″Type 4 Phosphodiesterase Inhibitors Have clinicaland In Vitro Anti-inflammatory Effects in Atopic Dermatitis，″Journal ofInvestigative Dermatology，1996，107，第51-56頁)。
一些第一代PDE-4抑制劑能有效抑制PDE4活性并緩解由該酶過量表達而引起的許多炎癥問題。然而，其有效性因副作用而受到限制，特別是當用于全身時，例如惡心和嘔吐。Huang等，Cure.Opin.In Chem.Biol.，2001，5432-438。實際上，迄今為止開發(fā)的所有PDE4抑制劑都是具有以下中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用和胃腸副作用的小分子化合物例如頭痛、惡心/嘔吐和胃液分泌。
2.3.MMP基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是參與結締組織降解和重塑的蛋白酶家族。MMP過度降解胞外基質(zhì)與以下許多疾病的發(fā)病有關，包括類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、癌癥、多發(fā)性硬化、骨吸收病(例如骨質(zhì)疏松癥)、慢性阻塞性肺病、再狹窄、與中風相關的腦出血、牙周病、異常血管生成、腫瘤侵入和轉(zhuǎn)移、角膜潰瘍和胃潰瘍、皮膚潰瘍、動脈瘤病和糖尿病并發(fā)癥。因此，認為MMP抑制是這類疾病的治療性干涉的良好靶標。已經(jīng)報道了許多具有MMP抑制活性的化合物(R.A.Nigel等，Current Opinion on Therapeutic Patents，第4卷，7-16，(1994)，R.P.Beckett等，Drug Discovery Today，第1卷，16-26，(1996))。然而，大多數(shù)是基于構成MMP底物的膠原分子中酶切割位點的氨基酸序列的肽衍生物。需要小分子MMP抑制劑。
3.發(fā)明概述本發(fā)明提供用于治療由PDE4抑制介導的疾病以及由TNF-α和MMP介導的疾病的化合物。本發(fā)明也提供包含這些化合物的藥物組合物以及將它們用于治療各種疾病的方法。
本發(fā)明的一個實施方案包括下式(I)化合物及其藥物可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、包合物或前體藥物 其中Y為-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-或-SO2-；R1和R2各自獨立地為C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、環(huán)烷基或(C1-8-烷基)環(huán)烷基；Z1為H、C1-6-烷基、NH2、NR3R4或OR5；Z2為H或C(O)R5；X1、X2、X3和X4各自獨立地為H、鹵素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-雜環(huán)；R3、R4和R5各自獨立地為H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、芐基或芳基；R6和R7各自獨立地為H或C1-6-烷基；R8和R9各自獨立地為H、C1-9-烷基、C3-6-環(huán)烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、芐基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉代或C3-7-雜環(huán)烷基。
本發(fā)明的另一實施方案包括調(diào)節(jié)(例如抑制)哺乳動物或哺乳動物細胞產(chǎn)生PDF4或降低其水平的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物或哺乳動物細胞有效量的本發(fā)明化合物(例如式I化合物)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括調(diào)節(jié)哺乳動物或哺乳動物細胞產(chǎn)生TNF-α或降低其水平的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物或哺乳動物細胞有效量的本發(fā)明化合物。
在又一個實施方案中，本發(fā)明包括調(diào)節(jié)哺乳動物或哺乳動物細胞產(chǎn)生MMP、特別是抑制或降低其水平的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物或哺乳動物細胞有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的其它實施方案包括治療、預防和控制各種疾病或障礙的方法，所述疾病或障礙例如但不限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾?。还撬柙錾惓＞C合征(Myelodysplastic Syndrome)(MDS)及相關綜合征；復雜局部性疼痛綜合征(complex regional pain syndrome)(CRPS)及相關綜合征；癌癥及相關疾病；黃斑變性(MD)及相關綜合征；骨髓增生性疾病(MPD)及相關綜合征；和石棉相關疾病和障礙。
下面更詳細地描述上述化合物單用或聯(lián)用的藥物組合物、給藥方式、制劑和方法。
3.1.縮寫和定義本文所用的縮寫均為常規(guī)的，除非另有定義。
本文所用的術語“治療”是指當患者罹患特定疾病或障礙時所采取的行動，以降低疾病或障礙的嚴重程度。
除非另有說明，本文所用的術語“預防”是指在患者開始罹患特定疾病或障礙之前所采取的行動，以抑制或降低疾病或障礙的嚴重程度。
除非另有說明，本文所用的術語“控制”是指在已經(jīng)罹患特定疾病或障礙的患者中防止所述疾病或障礙的復發(fā)，和/或使得已經(jīng)罹患特定疾病或障礙的患者處于緩解狀態(tài)的時間延長。該術語包括調(diào)節(jié)疾病或障礙的閾值(threshold)、發(fā)展和/或持續(xù)時間，或者改變患者響應疾病或障礙的方式。
術語“治療有效量”是指所給予的化合物的用量足以預防或在某種程度上緩解一種或多種所治療的病癥或障礙的癥狀以及緩解或根除該疾病的病因。
本文所用的術語“PDE4-反應性病癥或疾病”或“由PDE4抑制介導的病癥或疾病”是指對調(diào)節(jié)PDE4活性有利反應的病癥或疾病。對PDE4調(diào)節(jié)的有利反應包括減緩或消除疾病和/或其伴隨癥狀，抑制疾病，即阻止或減少疾病的發(fā)展或其臨床癥狀，并且消除疾病或其臨床癥狀。PDF4-反應性病癥或疾病可以完全或部分地對PDE4調(diào)節(jié)有反應。PDE4-反應性病癥或疾病可能與不適當?shù)模缧∮诨虼笥谡DE4活性有關。由于PDE4在不能正常表達PDE4的細胞中表達，因此會導致不適當?shù)腜DE4功能性活性，所述不能正常表達PDF4是PDF4表達降低(導致例如脂質(zhì)和代謝障礙和疾病)或PDE4表達增加。PDE4-反應性病癥或疾病包括PDE4-介導的病癥或疾病。
除非另有說明，術語“烷基”單獨使用或者作為另一取代基的組成部分，是指直鏈或支鏈、無環(huán)或環(huán)狀烴基或其組合，可以是完全飽和的、單不飽和的或多不飽和的并且可包括二價和多價基團，具有指定的碳原子數(shù)(例如C0-10是指1-10個碳，或不存在，即C0是指該部分不存在)。飽和烴基的實例包括例如以下基團甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基、(環(huán)己基)甲基、環(huán)丙基甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和異構體，等等。不飽和烷基是具有一個或多個雙鍵或三鍵的基團。不飽和烷基的實例包括乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基及高級同系物和異構體。除非另有說明，術語“烷基”也包括以下在“雜烷基”、“環(huán)烷基”和“亞烷基”中更詳細定義的烷基衍生物。術語“亞烷基”單獨使用或者作為另一取代基的組成部分，是指衍生自烷烴的二價基團，其實例是-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基具有1-24個碳原子，在本發(fā)明中優(yōu)選具有10個或更少碳原子的烷基。“低級烷基”或“低級亞烷基”是短鏈烷基或亞烷基，其通常具有8個或更少碳原子。
除非另有說明，術語“雜烷基”單獨使用或者與其它術語聯(lián)用，是指穩(wěn)定的直鏈或支鏈、無環(huán)或環(huán)狀烴基或其組合，由指定數(shù)目的碳原子和1-3個選自O、N、Si和S的雜原子組成，并且其中氮原子和硫原子可任選被氧化，氮雜原子可任選被季銨化。雜原子O、N和S可位于雜烷基任何內(nèi)部位置上。雜原子Si可位于雜烷基的任何位置上，包括烷基與所述分子的其余部分所連接的位置上。實例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多2個雜原子可以是相鄰的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。術語“雜烷基”中也包括以下在“雜亞烷基”和“雜環(huán)烷基”中更詳細描述的基團。術語“雜亞烷基”單獨使用或者作為另一取代基的組成部分，是指衍生自雜烷基的二價基團，實例為-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。對于雜亞烷基來說，雜原子也可占據(jù)鏈的一端或兩端。對于亞烷基和雜亞烷基連接基團來說，對連接基團的取向并未作規(guī)定。
除非另有說明，術語“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”單獨使用或者與其它術語聯(lián)用，分別代表“烷基”和“雜烷基”的環(huán)狀形式。因此，術語“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”分別包括在術語“烷基”和“雜烷基”之中。此外，術語“C3-18環(huán)烷基”是指具有3-18個碳原子的環(huán)烷基。此外，對于雜環(huán)烷基來說，雜原子可占據(jù)所述雜環(huán)連接其分子的其余部分的位置上。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基等。雜環(huán)烷基的實例包括1-(1，2，5，6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有說明，術語“鹵基”或“鹵素”單獨使用或者作為另一取代基的組成部分，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。此外，“鹵代烷基”等術語是指包括被鹵原子取代的烷基，所述鹵原子可以相同或不同，數(shù)目從1至(2m′+1)，其中m′為烷基中的碳原子總數(shù)。例如，術語“鹵代(C1-C4)烷基”包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。因此，術語“鹵代烷基”包括一鹵代烷基(被一個鹵原子取代的烷基)和多鹵代烷基(被2至(2m′+1)個鹵原子取代的烷基，其中m′為烷基中碳原子的總數(shù))。除非另有說明，術語“全鹵代烷基”是指被(2m′+1)個鹵原子取代的烷基，其中m′為烷基中碳原子的總數(shù)。例如，術語“全鹵代(C1-C4)烷基”包括三氟甲基、五氯乙基、1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。
除非另有說明，術語“芳基”單獨使用或者與其它術語(例如芳氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)聯(lián)用，是指可以是一個環(huán)或多個環(huán)(至多三個環(huán))的芳族取代基，其環(huán)可以稠合在一起或共價連接。這些環(huán)各自可含有0-4個選自N、O和S的雜原子，其中氮和硫原子可任選被氧化，并且氮原子可任選被季銨化。含有雜原子的芳基可以稱為“雜芳基”，并且可以通過雜原子連接到所述分子的其余部分。芳基的非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、噁二唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、三唑基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。每個上述芳環(huán)系的取代基選自下述可接受的取代基。
術語“芳基烷基”包括這樣的基團其中芳基連接到烷基(例如芐基、苯乙基、吡啶甲基等)或雜烷基(例如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
每個上述術語(例如“烷基”、“雜烷基”和“芳基”)都包括所述基團的取代和未取代形式。下面提供各類基團的優(yōu)選取代基。
烷基和雜烷基的取代基(包括通常稱為亞烷基、烯基、雜亞烷基、雜烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基烯基的那些基團)可以是選自以下的各種基團-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-鹵素、-SiR′R″R、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2，其數(shù)值范圍為0至(2N+1)，其中N為所述基團的碳原子總數(shù)，并且其中R′、R″和R各自獨立地為氫、未取代的(C1-C8)烷基和雜烷基、未取代的芳基、被1-3個鹵素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基-(C1-C4)烷基。當R′和R″連接同一氮原子時，它們可以與該氮原子所連接的碳原子結合在一起形成含有1-3個選自N、O和S的雜原子的5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)。例如，-NR′R″包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基。根據(jù)上文所討論的取代基，本領域技術人員將會理解，術語“烷基”包括取代的烷基，包括鹵代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3和-C(O)CH2OCH3等)。
同樣，芳基的取代基也可變化，并可選自-鹵素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NR′-C(O)NR″R、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，其數(shù)值范圍為0至芳環(huán)系上開環(huán)化合價(open valence)的總數(shù)；并且其中每個R′、R″和R都為氫、(C1-C8)烷基和雜烷基、未取代的芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基或(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。
本文所用的術語“雜原子”包括氧(O)、氮(N)和硫(S)。在某些實施方案中，該術語還包括硅(Si)。
術語“藥物可接受的鹽”包括用相對無毒酸或堿制備的鹽，這取決于本文所述化合物上存在的特定取代基。當本發(fā)明化合物含有相對酸性官能團時，可以通過使所述化合物的中性形式與足夠量的所需堿(可以是純的堿或者在合適的惰性溶劑中)接觸，得到堿加成鹽。藥物可接受的堿加成鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺鹽和鎂鹽。當本發(fā)明化合物含有相對堿性官能團時，可以通過使所述化合物的中性形式與足夠量的所需酸(可以是純的酸或者在合適的惰性溶劑中)接觸，得到酸加成鹽。藥物可接受的酸加成鹽的實例包括衍生自無機酸的鹽以及衍生自相對無毒有機酸的鹽，所述無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸和亞磷酸；所述有機酸例如乙酸、丙酸、異丁酸、草酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸。也包括氨基酸鹽(例如精氨酸鹽)和有機酸鹽(例如葡糖醛酸鹽和半乳糖醛酸鹽)。參見例如Berge等.(1977)J.Pharm.Sci.661-19。某些具體的本發(fā)明化合物同時含有堿性官能團和酸性官能團，使得該化合物既能轉(zhuǎn)變成堿加成鹽又能轉(zhuǎn)變成酸加成鹽。
使一些化合物的鹽與堿或酸接觸可以恢復其中性形式，并且可以通過常規(guī)方式分離出母體化合物。在某些物理性能(例如在極性溶劑中的溶解度)上，化合物的母體形式可以與其各種鹽形式不同，但是就本發(fā)明的目的而言，鹽形式通常等同于其化合物的母體形式。
本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化形式以及溶劑化形式、包括水合形式存在。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化形式在藥理學上是等同的。本發(fā)明的某些化合物可以以多晶形或非晶形形式存在。一般來說，就本發(fā)明中給出的用途而言，所有物理形式都是等同的并且都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的某些化合物具有不對稱碳原子(光學或立體中心)或雙鍵。外消旋體、對映體、非對映體、幾何異構體及其混合物全都包括在本發(fā)明內(nèi)。
本發(fā)明的化合物在構成所述化合物的一個或多個原子上也可含有非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以用例如以下放射性同位素進行放射性標記氚(3H)、碘-125(125I)和碳-14(14C)。放射性標記的化合物可用作治療藥(例如癌癥治療藥)、研究用試劑(例如測定用試劑)和診斷試劑(例如體內(nèi)造影劑)。本發(fā)明化合物的所有同位素變體，無論是否具有放射性，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
4.發(fā)明詳述本發(fā)明包括可用于治療、預防或控制哺乳動物(例如人)的疾病和障礙的新型化合物和組合物。所述疾病或障礙的實例包括但不限于癌癥；病毒性疾病、遺傳性疾病、炎性疾病、變應性疾病和自身免疫性疾?。缓图毦腥?。本發(fā)明的化合物可用于治療、預防或控制由PDF4、TNF-α或MMP水平的過量、不足或失調(diào)引起或加重的疾病。更具體的實例包括但不限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾??；骨髓增生異常綜合征(MDS)及相關綜合征；復雜局部性疼痛綜合征(CRPS)及相關綜合征；癌癥及相關疾?。稽S斑變性(MID)及相關綜合征；骨髓增生性疾病(MPD)及相關綜合征；和石棉相關疾病或障礙。
本發(fā)明包括式(I)化合物及其藥物可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、包合物或前體藥物
其中Y為-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-或-SO2-；R1和R2各自獨立地為C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、環(huán)烷基或(C1-8-烷基)環(huán)烷基；Z1為H、C1-6-烷基、NH2、NR3R4或OR5；Z2為H或C(O)R5；X1、X2、X3和X4各自獨立地為H、鹵素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-雜環(huán)；R3、R4和R5各自獨立地為H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、芐基或芳基；R6和R7各自獨立地為H或C1-6-烷基；R8和R9各自獨立地為H、C1-9-烷基、C3-6-環(huán)烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、芐基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉代或C3-7-雜環(huán)烷基。
在一個優(yōu)選的實施方案中，Y為-CH2-或-C(O)-。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，Z1為H。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，Z1為H，R6為C1-6-烷基，R7為H。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，Z2為H、-C(O)CH3或-C(O)CH2CH3。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，Z2為H、-C(O)CH3或-C(O)CH2CH3，X4為NHC(O)R5。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，Z2為H、-C(O)CH3或-C(O)CH2CH3和R1CH3或CHF2，R2為C1-8-烷基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，Z2為H。
在又一個優(yōu)選的實施方案中，R1為CH3或CF2H。
在再一個優(yōu)選的實施方案中，R2為CH2CH3、CH3、CF2H、CH2-環(huán)丙基或環(huán)戊基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R6和R7同時為H，或者R6和R7中的一個為H，而另一個為CH3。
在又一個優(yōu)選的實施方案中，X4為-NHC(O)R4，X1為H或鹵素。
在再一個優(yōu)選的實施方案中，X1、X2、X3和X4為NHCOCH2N(CH3)2、NHCON(CH3)2、NHCONH2、NHCOCH3、NHCOCH(R8)N(R8R9)或OCH3，其余為H。
示例性的本發(fā)明化合物包括但不限于下表1中列出的化合物表1


本發(fā)明的化合物通常以固體形式存在，可以按照眾所周知的方法重結晶，得到高純度的晶體，優(yōu)選純度大于95％，更優(yōu)選純度大于98％。窄熔點范圍通常是純度的標志。因此，優(yōu)選本發(fā)明化合物的熔點范圍為3℃-4℃，更優(yōu)選范圍為2℃。
不同的本發(fā)明化合物含有一個或多個手性中心，可以以對映體的外消旋混合物或非對映體混合物形式存在。本發(fā)明包括所述化合物的立體異構體純形式的應用，以及這些形式的混合物的應用。例如，包含等量或不等量的特定本發(fā)明化合物的對映體的混合物可用于本發(fā)明的方法和組合物。這些異構體可以是不對稱合成的或者用標準技術(例如手性柱或手性拆分試劑)進行拆分。參見例如Jacques，J.等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，NewYork，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，第268頁(E.L.Eliel主編，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
本發(fā)明的化合物可含有一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此可以立體異構體和幾何異構體形式存在。本文所示化學結構和化學結構部分包括它們所有的對映體和立體異構體，例如兩種立體異構體純形式立體異構體混合物。
除非另有說明，本文所用的術語“立體異構體純”或“對映體純”是指含有一種立體異構體的并且基本上不含其對應的立體異構體或?qū)τ丑w的化合物。例如，當化合物含有80％、90％或95％或更高的一種立體異構體以及含有20％、10％或5％或更低的其對應的立體異構體時，該化合物是立體異構體純的或者對映體純的。在某些情況下，當所述化合物對于一個具體手性中心來說約為80％ee(對映體過量)或更高，優(yōu)選等于或大于90％ee，和對于具體手性中心來說更優(yōu)選95％ee時，認為本發(fā)明的化合物對于具體手性中性來說是旋光純或?qū)τ丑w純(即基本上為R-型或基本上為S-型)。
除非另有說明，本文所用的術語“立體異構體混合物”包括外消旋混合物以及立體異構體富集混合物(例如R/S＝30/70，35/65，40/60，45/55，55/45，60/40，65/35和70/30)。
式I化合物至少具有一個立體中心，如下表示為a 另外，當R6與R7不同時，式I化合物還有一個立體中心，用b表示。此外，式I化合物可根據(jù)其結構中不同位置上特定取代基而可能具有其它立體中心。本發(fā)明包括立體異構體純的式I化合物，以及這些化合物的混合物(例如外消旋混合物和立體異構體富集混合物)。
在一個實施方案中，本發(fā)明包括式I化合物，其中所述立體中心a的構型為(S)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括式I化合物，其中所述立體中心a的構型為(R)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括式I化合物，其中R6和R7不同，所述立體中心b的構型為(S)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括式I化合物，其中R6和R7不同，所述立體中心b的構型為(R)。
當R6和R7不同時，式I化合物具有至少兩個手性中心，因此可以非對映體純形式存在。在本文所用的代表非對映體構型的兩個字母符號中，第一個字母是指手性中心a的構型，第二個字母是指手性中心b的構型。例如，構型RS，當用于式I化合物時，是指這樣的構型其中手性中心a呈R構型，而手性中心b呈S構型。
在一個相關實施方案中，本發(fā)明包括式I化合物的非對映體純的RR異構體，基本上不含其它非對映體。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括式I化合物的非對映體純的RS異構體，基本上不含其它非對映體。
在另一個相關實施方案中，本發(fā)明包括式I化合物的非對映體純的SR異構體，基本上不含其它非對映體。
在再一個實施方案中，本發(fā)明包括式I化合物的非對映體純的SS異構體，基本上不含其它非對映體。
可以通過例如手性相氣相色譜、手性相高效液相色譜、將化合物結晶為手性鹽絡合物或者將化合物在手性溶劑中結晶等眾所周知的方法，將本發(fā)明化合物的對映體混合物和立體異構體混合物拆分為它們的組分對映體或立體異構體。也可通過眾所周知的不對稱合成法，從立體異構體或?qū)τ丑w純的中間體、試劑或催化劑，得到對映體和立體異構體。
本發(fā)明還包括式I化合物的前體藥物。除非另有說明，本文所用的術語“前體藥物”是指化合物的衍生物，所述衍生物可以在生物條件下(體外或體內(nèi))水解、氧化或者別的反應得到該化合物。前體藥物的實例包括但不限于本發(fā)明化合物的衍生物，所述衍生物包含生物可水解部分，例如生物可水解酰胺、生物可水解酯、生物可水解氨基甲酸酯、生物可水解碳酸酯、生物可水解酰脲和生物可水解磷酸酯類似物。前體藥物的其它實例包括本發(fā)明化合物的衍生物，所述衍生物包括-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分。通?？刹捎美缫韵挛墨I中描述的眾所周知的方法，制備前體藥物Burger′s MedicinalChemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff主編，第5版，1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaard主編，Elselvier，New York 1985)。
除非另有說明，本文所用的術語“生物可水解酰胺”、“生物可水解酯”、“生物可水解氨基甲酸酯”、“生物可水解碳酸酯”、“生物可水解酰脲”、“生物可水解磷酸酯”分別是指化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯，它們具有以下特點1)不干擾化合物的生物學活性，但可在體內(nèi)賦予化合物有益的特性，例如攝取、作用持續(xù)時間或起效開始；或2)本身是沒有生物學活性的，但在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化成有生物學活性的化合物。生物可水解酯的實例包括但不限于低級烷基酯、低級酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、乙酰氧基乙基酯、氨基羰基氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯和新戊酰氧基乙基酯)、內(nèi)酯(例如酞酮基酯和硫代酞酮基酯(thiophthalidyl ester))、低級烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲基酯、乙氧基羰基氧基乙基酯和異丙氧基羰基氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、膽堿酯和?；被榛?例如乙酰氨基甲基酯)。生物可水解酰胺的實例包括但不限于低級烷基酰胺、-氨基酸酰胺、烷氧基?；０泛屯榛被榛驶０贰Ｉ锟伤獍被姿狨サ膶嵗ǖ幌抻诘图壨榛?、取代的乙二胺、氨基酸、羥基烷基胺、雜環(huán)胺和雜芳胺和聚醚胺。
在本文中，本發(fā)明的化合物用其化學結構和/或化學名稱來限定。當化合物同時提到其化學結構和化學名稱但其化學結構和化學名稱又彼此矛盾時，以其化學結構為準。
本發(fā)明提供藥物組合物，所述組合物包含治療有效量或預防有效量的一種或多種本發(fā)明化合物和藥物可接受的溶媒或載體。藥物可接受的溶媒或載體可包括賦形劑、稀釋劑或其混合物。術語“治療有效量”是指在經(jīng)獸醫(yī)或醫(yī)生治療的哺乳動物中引發(fā)生物學或醫(yī)學反應的本發(fā)明化合物的用量。術語“預防有效量”是指在患有獸醫(yī)或醫(yī)生試圖預防、抑制或減輕的醫(yī)學病癥的哺乳動物中，能預防或抑制痛苦或減輕痛苦的本發(fā)明化合物的用量。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括抑制哺乳動物體內(nèi)PDE4的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的本發(fā)明化合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括調(diào)節(jié)哺乳動物體內(nèi)TNF-α產(chǎn)生或降低TNF-α水平的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的本發(fā)明化合物。
在又一個實施方案中，本發(fā)明包括抑制哺乳動物體內(nèi)MMP的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的本發(fā)明化合物。
在又一個實施方案中，本發(fā)明包括治療哺乳動物的不想要的血管生成的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的本發(fā)明化合物。血管生成相關疾病是本領域眾所周知的。
本發(fā)明的一個獨立的實施方案包括治療、預防或控制骨髓增生異常綜合征(MDS)的方法，所述方法包括給予需要這種治療或預防的患者治療有效量或預防有效量的本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、包合物或前體藥物。MDS是指各種造血干細胞障礙。MDS的特征是細胞髓的形態(tài)和成熟度受損(骨髓組織形成異常)、外周血血細胞減少和發(fā)展成急性白血病的不確定風險，均起因于無效的血細胞生成。The Merck Manual 953(第17版，1999)和List等，1990，J.Clin.Oncol.81424。
本發(fā)明另一個獨立的實施方案包括治療、預防或控制黃斑變性(MD)的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者治療有效量或預防有效量的本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、包合物或前體藥物。MD是指一種因損傷黃斑而破壞中心視力的眼病。
本發(fā)明的一個獨立的實施方案包括治療、預防或控制骨髓增生性疾病(MPD)的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者治療有效量或預防有效量的本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、包合物或前體藥物。骨髓增生性疾病(MPD)是指以造血干細胞克隆異常為特征的一組障礙。參見例如Current Medical Diagnosis & Treatment，第499頁(第37版，Tierney等主編，Appleton & Lange，1998)。
本發(fā)明也包括治療、預防或控制復雜局部性疼痛綜合征(CRPS)的方法，所述方法包括在手術治療或物理治療之前、期間或之后給予需要這種治療、預防或控制的患者治療有效量或預防有效量的本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、包合物或前體藥物，所述手術治療或物理治療旨在減輕或避免患者的復雜局部性疼痛綜合征的癥狀。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括治療、預防或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者治療有效量或預防有效量的本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、包合物或前體藥物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括治療、預防或控制石棉相關疾病或障礙的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者治療有效量或預防有效量的本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、包合物或前體藥物。石棉相關疾病或障礙是指由接觸石棉而引起的疾病或障礙。
本發(fā)明也包括治療、預防或控制帕金森病(Parkinson’s disease)或相關疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者治療有效量或預防有效量的本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、包合物或前體藥物。
在再一個實施方案中，本發(fā)明包括治療、預防或控制哺乳動物的癌癥的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的化合物可用于治療、預防或控制任何癌癥，例如，實體瘤和血源性腫瘤?？梢杂帽景l(fā)明化合物進行治療、預防或控制的癌癥的具體實例包括但不限于皮膚癌，例如黑素瘤；淋巴結癌；乳腺癌；宮頸癌；子宮癌；胃腸道癌；肺癌；卵巢癌；前列腺癌；結腸癌；直腸癌；口腔癌；腦癌；頭頸部癌；咽喉癌；睪丸癌；腎癌；胰腺癌；骨癌；脾臟癌；肝癌；膀胱癌；喉癌；鼻道癌；和AIDS相關癌癥。所述化合物在治療例如以下血癌和骨髓癌中特別有用多發(fā)性骨髓瘤和急性及慢性白血病，例如成淋巴細胞性白血病、成髓細胞性白血病、淋巴細胞性白血病和髓細胞性白血病。本發(fā)明的化合物可用于治療、預防或控制原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤。
在再一個實施方案中，本發(fā)明包括治療、預防或控制哺乳動物的癌癥的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物治療有效量的本發(fā)明化合物和其它治療藥。
在再一個實施方案中，本發(fā)明包括治療、預防或控制哺乳動物的炎性疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的化合物在治療、預防或控制與TNF-α正調(diào)節(jié)相關的炎性疾病中特別有效，所述疾病包括但不限于關節(jié)炎，例如類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎；類風濕性脊椎炎；銀屑??；局部缺血后灌注損傷；炎性腸病；和慢性炎性肺部疾病。
在再一個實施方案中，本發(fā)明包括治療、預防或控制哺乳動物的炎性疾病的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物治療有效量的本發(fā)明化合物和其它抗炎藥。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括治療、預防或控制哺乳動物的心臟病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的本發(fā)明化合物。例如，本發(fā)明的化合物可用于治療、預防或控制充血性心力衰竭、心肌病、肺水腫、內(nèi)毒素介導的膿毒性休克、急性病毒性心肌炎、心臟同種異體移植排斥和心肌梗塞。
在一個其它實施方案中，本發(fā)明包括治療、預防或控制哺乳動物的骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的本發(fā)明化合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括治療、預防或控制病毒性疾病、遺傳性疾病、變應性疾病和自身免疫性疾病的方法。例如，所述化合物可用于治療、預防或控制哺乳動物的包括但不限于以下的疾病HIV、肝炎、成人呼吸窘迫綜合征、骨吸收病、慢性肺部炎性疾病、皮炎、囊性纖維化、膿毒性休克、膿毒病、內(nèi)毒素休克、血液動力學休克(hemodynamic shock)、膿毒病綜合征、局部缺血后再灌注損傷、腦膜炎、銀屑病、纖維化病、惡病質(zhì)、移植物抗宿主病、移植排斥、自身免疫病、類風濕性脊椎炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、炎性腸病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、麻風結節(jié)性紅斑、輻射損傷、癌癥、哮喘或高氧性肺泡損傷，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的本發(fā)明化合物。
在再一個實施方案中，本發(fā)明包括治療、預防或控制哺乳動物的瘧疾、分枝桿菌感染或由HIV引起的機會感染的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的本發(fā)明化合物。
在再一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療、預防或控制患有不止一種本發(fā)明化合物可以治療的病癥的哺乳動物。
在上述實施方案中，優(yōu)選哺乳動物需要該治療或預防，即所述哺乳動物實際上罹患醫(yī)學病癥或者具有醫(yī)學病癥的危險，所述病癥是本發(fā)明化合物可以治療或預防的病癥。然而，本發(fā)明的化合物也可給予不一定需要所述治療或預防的試驗動物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括調(diào)節(jié)哺乳動物細胞或組織中PDE4的產(chǎn)生或降低其水平的方法，所述方法包括使有效量的本發(fā)明化合物接觸所述哺乳動物細胞或組織。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括調(diào)節(jié)哺乳動物細胞或組織中TNF-α的產(chǎn)生、優(yōu)選抑制或降低其水平的方法，所述方法包括使有效量的本發(fā)明化合物接觸所述哺乳動物細胞或組織。
在又一個實施方案中，本發(fā)明包括調(diào)節(jié)哺乳動物細胞或組織中MMP的產(chǎn)生或降低其水平的方法，所述方法包括使有效量的本發(fā)明化合物接觸所述哺乳動物細胞或組織。
在這些實施方案中，術語“有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或臨床醫(yī)師所確定的能引起生物學反應的化合物用量?？梢岳斫?，細胞可以在細胞培養(yǎng)物或組織培養(yǎng)物(體外)中或者在包括人在內(nèi)的生物體中(體內(nèi))。
可以通過參考旨在說明本發(fā)明非限制性實施方案的發(fā)明詳述和實施例，來理解本發(fā)明。
4.1.化合物的制備可采用通常用于制備二酰亞胺和2，3-二氫-1H-異吲哚啉酮的已知方法，來制備所述化合物。然而，本發(fā)明也涉及在最終化合物生成方面的改進，所述改進在以下有更詳細的描述。
基本上按照以下文獻描述的方法，在堿例如碳酸鈉或碳酸氫鈉存在下，使N-烷氧基羰基二酰亞胺與胺反應，得到N-取代的二酰亞胺Shealy等，Chem.& Ind.，(1965)1030-1031和Shealy等，J.Pharm.Sci.57，757-764(1968)?；蛘?，可以使環(huán)狀酸酐與合適的胺反應，生成二酰亞胺。也可以通過合適取代的二羧酸單酰胺的無水四氫呋喃溶液與N，N′-羰基二咪唑回流，生成環(huán)狀二酰亞胺。另外，如下所示，2-溴甲基-苯甲酸酯可以與合適的胺反應，生成2，3-二氫-1H-異吲哚啉酮。
其它生成方法描述于美國專利第5,605,914號和國際公布號WO01/34606A1，所述文獻通過引用全部結合到本文中。
4.2.藥物組合物本發(fā)明提供藥物組合物，所述組合物包含藥物可接受的載體、賦形劑或稀釋劑以及一種或多種本發(fā)明化合物。
一個實施方案提供主題化合物以及藥物可接受的賦形劑，例如無菌鹽水、甲基纖維素溶液、去垢劑溶液或其它介質(zhì)、水、明膠、油等。所述化合物或組合物可單獨使用或與任何常規(guī)載體、稀釋劑等聯(lián)用，并且以單劑量或多劑量給藥。所述組合物是無菌的，尤其是當用于胃腸外給藥時。然而，口服單位劑型不必無菌。有用的載體包括水溶性固體和水不溶性固體、脂肪酸、膠束、反相膠束、脂質(zhì)體和半固體介質(zhì)或液體介質(zhì)，包括水溶液和無毒有機溶劑。以上所有配料均通過超聲、攪拌、混合、高剪切混合、加熱、研磨、碾磨、氣溶膠化、粉碎、凍干等處理，以制成藥物可接受的組合物。
為了由本發(fā)明化合物制備藥物組合物，藥物可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，所述物質(zhì)還可以作為稀釋劑、矯味劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料。
在粉劑中，載體是微細固體，與微細活性成分一起存在于混合物中。在片劑中，活性成分與具有必要粘合性的載體按合適比例混合在一起并且壓制成所需形狀和大小。
粉劑和片劑優(yōu)選含有5％或10％至70％的活性化合物。合適的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語“制備”包括將活性化合物與作為載體的包囊材料配制在一起，制成膠囊劑，其中帶有或不帶有其它載體的活性成分被載體包圍，所述載體因而與其締合。同樣，扁囊劑和錠劑也包括在內(nèi)。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適于口服給藥的固體劑型。
為了制備栓劑，首先融化低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)，然后通過攪拌使活性成分均勻分散在其中。然后將融化均勻的混合物倒入常規(guī)大小的模子中，讓其冷卻并固化。
液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，例如水或水/丙二醇溶液。對于胃腸外注射劑，液體制劑可以用聚乙二醇水溶液來配制。
可以通過將活性成分溶于水中并按需要加入合適的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，來制備適于口服使用的水溶液。可以通過將微細活性成分分散在含有例如如下粘性材料的水中，制備適于口服使用的含水混懸劑天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的懸浮劑。
也包括固體形式的制劑，所述制劑可以在臨用前轉(zhuǎn)變成液體形式的制劑供口服給藥。所述液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。這些制劑除含有活性成分外，還可含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
藥物制劑優(yōu)選呈單位劑型。在這樣的形式中，制劑可再分為含有合適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝制劑，其包裝包括許多獨立劑量的制劑，例如包裝的片劑、膠囊劑和小瓶或安瓿中的粉劑。另外，單位劑型也可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它們在包裝形式中可以為任何合適的數(shù)量。
單位劑量制劑中活性成分的量可以是不同的，或者根據(jù)具體用法和活性成分的功效，在0.1mg-1000mg之間進行調(diào)整，優(yōu)選1.0mg-100mg。如有需要，所述組合物也可含有其它相容性治療藥。
如本文所述，本發(fā)明的藥物組合物和方法還可包括其它的治療性活性化合物或其它輔料，用于治療代謝障礙、心血管疾病、炎性病癥或瘤性疾病及其相關病理(例如糖尿病性神經(jīng)病)。在許多情況下，在給藥時，包含本發(fā)明化合物和其它藥物的組合物具有相加作用或協(xié)同作用。
4.3.使用方法按照本發(fā)明，將本發(fā)明的化合物或組合物給予罹患疾病或醫(yī)學病癥的或具有其危險的哺乳動物(優(yōu)選人)，所述疾病或醫(yī)學病癥例如癌癥，例如實體瘤和血源性腫瘤?？赏ㄟ^給予本發(fā)明化合物進行治療、預防或控制的癌癥的具體實例包括但不限于皮膚癌，例如黑素瘤；淋巴結癌；乳腺癌；宮頸癌；子宮癌；胃腸道癌；肺癌；卵巢癌；前列腺癌；結腸癌；直腸癌；口腔癌；腦癌；頭頸部癌；咽喉癌；睪丸癌；腎癌；胰腺癌；骨癌；脾臟癌；肝癌；膀胱癌；喉癌；鼻道癌；和AIDS相關癌癥。所述化合物在治療例如以下血癌和骨髓癌中特別有用多發(fā)性骨髓瘤和急性及慢性白血病，例如成淋巴細胞性白血病、成髓細胞性白血病、淋巴細胞性白血病和髓細胞性白血病。
其它具體的癌癥包括但不限于晚期惡性腫瘤、淀粉樣變性、成神經(jīng)細胞瘤、腦膜瘤、血管外皮細胞瘤、多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移、多形性成膠質(zhì)細胞瘤、成膠質(zhì)細胞瘤、腦干膠質(zhì)瘤、預后差的惡性腦瘤、惡性膠質(zhì)瘤、復發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤、多形性星形細胞瘤(anaplasticastrocytoma)、多形性少突膠質(zhì)細胞瘤(anaplastic oligodendroglioma)、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、直腸腺癌、Dukes C&D結腸直腸癌、不可切除的結腸直腸癌、轉(zhuǎn)移性肝細胞癌、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、核型(karotype)急性成髓細胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、彌散性大B細胞淋巴瘤、低級濾泡性淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性黑素瘤(局部黑素瘤，包括但不限于眼黑素瘤)、惡性間皮瘤、惡性胸腔積液間皮瘤綜合征、腹膜瘤、乳頭狀漿液性癌、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、硬皮病(scelroderma)、皮膚脈管炎、朗格漢斯(Langerhans)細胞組織細胞增多癥、平滑肌肉瘤、進行性骨化性纖維發(fā)育不良(fibrodysplasia ossificans progressive)、激素難治性前列腺癌、可切除的高危軟組織肉瘤、不可切除的肝細胞癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥(Waldenstrom′s macroglobulinemia)、郁積性骨髓瘤(smoldering myeloma)、無痛性骨髓瘤、輸卵管癌、雄激素非依賴性前列腺癌、雄激素依賴性IV期非轉(zhuǎn)移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化療不敏感性前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌和平滑肌瘤。在一個具體的實施方案中，所述癌癥是轉(zhuǎn)移癌。在另一個實施方案中，所述癌癥是難治性癌癥或?qū)熁蜉椛渚哂锌剐缘陌┌Y；具體地講，對沙利度胺來說是難治性的。
本發(fā)明的化合物也可用于治療、預防或控制心臟病，例如充血性心力衰竭、心肌病、肺水腫、內(nèi)毒素介導的膿毒性休克、急性病毒性心肌炎、心臟同種異體移植排斥和心肌梗塞。
本發(fā)明的化合物也可用于治療、預防或控制病毒性疾病、遺傳性疾病、炎性疾病、變應性疾病和自身免疫性疾病。例如，所述化合物可用于治療、預防或控制包括但不限于以下的疾病HIV；肝炎；成人呼吸窘迫綜合征；骨吸收病；慢性阻塞性肺病、慢性肺部炎性疾??；皮炎；囊性纖維化；膿毒性休克；膿毒??；內(nèi)毒素休克；血液動力學休克；膿毒病綜合征；局部缺血后再灌注損傷；腦膜炎；銀屑??；纖維化??；惡病質(zhì)；移植排斥；自身免疫??；類風濕性脊椎炎；關節(jié)炎，例如類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎；骨質(zhì)疏松癥、節(jié)段性回腸炎；潰瘍性結腸炎；炎性腸??；多發(fā)性硬化；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；麻風結節(jié)性紅斑；輻射損傷；哮喘；和高氧性肺泡損傷。
本發(fā)明的化合物也可用于治療、預防或控制細菌感染，包括但不限于瘧疾、分枝桿菌感染或由HIV引起的機會感染。
本發(fā)明的另一實施方案包括治療、控制或預防與不想要的血管生成相關的疾病和障礙或特征為不想要的血管生成的疾病和障礙的方法，所述方法包括給予需要這種治療、控制或預防的患者治療有效量或預防有效量的免疫調(diào)節(jié)性本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、包合物或前體藥物。
與不想要的血管生成相關的疾病和障礙或特征為不想要的血管生成的疾病和障礙的實例包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、遺傳性疾病、變應性疾病、細菌性疾病、眼新生血管性疾病、脈絡膜新生血管性疾病、視網(wǎng)膜新生血管性疾病和發(fā)紅(角的新生血管形成(neovascularization of the angle))，該疾病由不想要的或不受控制的血管生成所介導。
其它實例包括但不限于糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶狀體后纖維增生、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病、沙眼、近視、視窩、流行性角膜結膜炎、特應性角膜炎、上眼瞼角膜炎(superior limbic keratitis)、翼狀胬肉干性結膜炎、斯耶格倫病(sjogrens)、紅斑痤瘡、phylectenulosis、梅毒、脂肪變性、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純皰疹感染、帶狀皰疹感染、原生動物感染、卡波西肉瘤、莫倫潰瘍(Mooren ulcer)、Terrien睫狀緣變性(Terrien′s marginal degeneration)、邊緣角質(zhì)層分離、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)狼瘡、多動脈炎、創(chuàng)傷、韋格納結節(jié)病(Wegeners sarcoidosis)、鞏膜炎、史蒂文斯-約翰遜病(Steven′s Johnson disease)、periphigoid放射狀角膜切開術、鐮狀細胞性貧血、類肉瘤、彈力纖維性假黃瘤、佩吉特病(Pagets disease)、靜脈栓塞、動脈栓塞、頸動脈阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎、慢性玻璃體炎、萊姆病(Lyme′s disease)、伊爾斯病(Ealesdisease)、貝赫切特病(Bechet′s disease)、視網(wǎng)膜炎、脈絡膜炎、推測性眼組織胞漿菌病、先天性黃斑變性(Best′s disease)、施塔加特病(Stargardt′s disease)、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜脫離、高粘滯性綜合征、弓形體病、發(fā)紅、結節(jié)病(sarcodisis)、硬化癥、soriatis、銀屑病、原發(fā)性硬化性膽管炎、直腸炎、原發(fā)性膽汁性srosis、特發(fā)性肺纖維化、酒精性肝炎、內(nèi)毒素血癥、中毒性休克綜合征、骨關節(jié)炎、逆轉(zhuǎn)錄病毒復制、消瘦、腦膜炎、硅誘發(fā)的纖維化、石棉誘發(fā)的纖維化、惡性腫瘤相關高鈣血癥、中風、循環(huán)性休克(circulatoryshock)、牙周炎、牙齦炎、大紅細胞性貧血、難治性貧血、5q-綜合征以及由以下病毒引起的獸醫(yī)障礙貓免疫缺陷病毒、馬傳染性貧血病毒、山羊關節(jié)炎病毒、綿羊髓鞘脫落病毒、呼吸困難病毒(maedivirus)或慢病毒。
在本發(fā)明的某一實施方案中，具體疾病不包括充血性心力衰竭、心肌病、肺水腫、內(nèi)毒素介導的膿毒性休克、急性病毒性心肌炎、心臟同種異體移植排斥、心肌梗塞、HIV、肝炎、成人呼吸窘迫綜合征、骨吸收病、慢性阻塞性肺病、慢性肺部炎性疾病、皮炎、囊性纖維化、膿毒性休克、膿毒病、內(nèi)毒素休克、血流動力性休克、膿毒病綜合征、局部缺血后再灌注損傷、腦膜炎、銀屑病、纖維化病、惡病質(zhì)、移植排斥、類風濕性脊椎炎、骨質(zhì)疏松癥、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、炎性腸病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、麻風結節(jié)性紅斑、輻射損傷、哮喘、高氧性肺泡損傷、瘧疾和分枝桿菌感染。
本發(fā)明的化合物也可用于預防心臟病，例如充血性心力衰竭、心肌病、肺水腫、內(nèi)毒素介導的膿毒性休克、急性病毒性心肌炎、心臟同種異體移植排斥和心肌梗塞。
本發(fā)明的化合物也可用于治療、預防或控制MDS及相關綜合征，例如但不限于難治性貧血(RA)、難治性貧血伴有環(huán)形鐵粒幼細胞(RARS)、難治性貧血伴有原始細胞增多(RAEB)、難治性貧血伴有原始細胞增多-轉(zhuǎn)變型(RAEB-T)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)和癥狀，例如貧血、血小板減少癥、嗜中性粒細胞減少癥、血細胞減少癥、兩類血細胞減少癥(兩種缺陷型細胞系)和各類血細胞減少癥(三種缺陷型細胞系)。
本發(fā)明的化合物也可用于治療、預防或控制CRPS及相關綜合征。除非另有說明，本文所用的術語“CRPS”是指具有以下一種或多種特征的慢性疼痛障礙疼痛，無論是自發(fā)的還是誘發(fā)的，包括異常性疼痛(對通常不引起疼痛的刺激感到疼痛)和痛覺過敏(對通常僅引起輕度疼痛的刺激有夸大的反應)；對刺激事件不相稱的疼痛(例如踝關節(jié)扭傷后的多年嚴重疼痛)；不限于單一外周神經(jīng)分布的局部疼痛；和與營養(yǎng)型皮膚改變(毛發(fā)和指甲生長異常和皮膚潰瘍)有關的自發(fā)失調(diào)(例如水腫、血流改變和多汗)。除非另有說明，術語“復雜局部性疼痛綜合征”、“CRPS”和“CRPS及相關綜合征”包括I型，包括稱為反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(RSD)的病癥，所述病癥在并非神經(jīng)損傷的最初有害事件后發(fā)生；II型，包括稱為灼性神經(jīng)痛的病癥，所述病癥在神經(jīng)損傷后發(fā)生；急性期(通常發(fā)熱期為2-3個月)；營養(yǎng)不良期(顯示出持續(xù)數(shù)月內(nèi)血管舒縮不穩(wěn)定)；萎縮期(通常肢端冰冷并伴有萎縮性變化)；反射性神經(jīng)血管性營養(yǎng)不良；反射性營養(yǎng)不良；交感神經(jīng)持續(xù)性疼痛綜合征；Sudeck骨萎縮；痛覺神經(jīng)營養(yǎng)不良；肩手綜合征；創(chuàng)傷后營養(yǎng)不良；三叉神經(jīng)痛；皰疹后神經(jīng)痛；癌癥相關疼痛；幻肢痛；纖維性肌痛；慢性疲勞綜合征；神經(jīng)根??；和其它疼痛性神經(jīng)病，例如糖尿病性神經(jīng)病、梅毒性神經(jīng)病或由例如以下藥物引起的醫(yī)源性疼痛性神經(jīng)病長春新堿、velcade和沙利度胺。
本發(fā)明的化合物可用于治療、預防或控制所有類型的CRPS及相關綜合征，包括但不限于稱為以下的病癥I型CRPS、II型CRPS、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(RSD)、反射性神經(jīng)血管性營養(yǎng)不良、反射性營養(yǎng)不良、交感神經(jīng)持續(xù)性疼痛綜合征、灼性神經(jīng)痛、Sudeck骨萎縮、痛覺神經(jīng)營養(yǎng)不良、肩手綜合征、創(chuàng)傷后營養(yǎng)不良、三叉神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、癌癥相關疼痛、幻肢痛、纖維性肌痛、慢性疲勞綜合征、手術后疼痛、脊髓損傷疼痛、中風后中樞性痛、神經(jīng)根病和其它疼痛性神經(jīng)病，例如糖尿病性神經(jīng)病。
本發(fā)明的化合物也可用于治療、預防和控制MD及相關綜合征，例如但不限于萎縮性(干性)MD、滲出性(濕性)MD、年齡相關性黃斑病變(ARM)、脈絡膜新生血管形成(CNVM)、視網(wǎng)膜色素上皮細胞脫離(PED)和視網(wǎng)膜色素上皮細胞萎縮(RPE)。
本文所用的術語黃斑變性(MD)包括所有類型的黃斑變性性疾病，而與患者的年齡無關，盡管一些黃斑變性性疾病在某些年齡組更常見。這些包括但不限于先天性黃斑變性或卵黃樣(vitelliform)(在約7歲以下的患者中最常見)；施塔加特病、青少年黃斑營養(yǎng)不良或眼底黃斑(在約5歲至約20歲的患者中最常見)；Behr病、索斯比病(Sorsby′s disease)、多英病(Doyne′s disease)或蜂窩狀營養(yǎng)不良(在約30歲至約50歲的患者中最常見)；和年齡相關性黃斑變性(在約60歲或更年長的患者中最常見)。
與MD及相關綜合征相關的癥狀包括但不限于在眼底環(huán)繞白黃斑的玻璃疣、黃斑下盤狀瘢痕組織、脈絡膜新生血管形成、視網(wǎng)膜色素上皮細胞脫離、視網(wǎng)膜色素上皮細胞萎縮、從脈絡膜上生長的異常血管(恰好在視網(wǎng)膜下的富含血管的組織層)、模糊或變性的視力區(qū)、中心盲點、色素異常、沉積在玻璃膜內(nèi)部的微粒物的連續(xù)層以及玻璃膜透性增加和減少。
MD的病因包括但不限于遺傳性、物理創(chuàng)傷、疾病例如糖尿病和感染，例如細菌感染(例如麻風，特別是ENL)。本發(fā)明的化合物能有效治療、預防或控制所有類型的MD及相關綜合征或癥狀，而不管其病因是什么。
本發(fā)明的化合物也可用于治療、預防或控制所有類型的MPD及相關綜合征或癥狀。本發(fā)明化合物可以治療、預防或控制的MPD的實例包括但不限于紅細胞增多癥(PRV)、原發(fā)性血小板增多癥(PT)、慢性髓細胞性白血病(CML)和原因不明的骨髓化生(AMM)。
本文所用的術語“骨髓增生性疾病”或“MPD”是指具有以下一個或多個特征的造血干細胞障礙伴有一種或多種所形成的血元素的過量產(chǎn)生(例如升高的紅細胞計數(shù)、升高的白細胞計數(shù)和/或升高的血小板計數(shù))的多能造血祖細胞的克隆擴增，費城染色體或bcr-abl基因的存在，外周血涂片上淚珠狀紅細胞異形，成白紅細胞增多血象，巨型異常血小板，伴有網(wǎng)狀或膠原纖維化的骨髓細胞數(shù)異常增加，伴有低百分率早幼粒細胞和胚細胞的標記左移的骨髓系列，脾腫大，血栓形成，發(fā)展成急性白血病的危險或細胞髓形態(tài)受損。除非另有說明，術語“骨髓增生性疾病”或“MPD”包括紅細胞增多癥(PRV)、原發(fā)性血小板增多癥(PT)、慢性髓細胞性白血病(CML)和原因不明的骨髓化生(AMM)。
MPD相關癥狀包括但不限于頭痛、頭暈、耳鳴、視力模糊、疲勞、盜汗、低燒、全身瘙癢、鼻出血、視力模糊、脾腫大、腹脹、血栓形成、出血增加、貧血、脾梗塞、嚴重骨痛、肝臟造血、腹水、食管曲張、肝衰竭、呼吸窘迫和陰莖異常勃起。MPD相關化驗所見包括但不限于伴有一種或多種所形成的血元素的過量產(chǎn)生(例如升高的紅細胞計數(shù)、升高的白細胞計數(shù)和/或升高的血小板計數(shù))的多能造血祖細胞的克隆擴增，費城染色體或bcr-abl基因的存在，外周血涂片上淚珠狀紅細胞異形，成白紅細胞增多血象，巨型異常血小板，伴有網(wǎng)狀或膠原纖維化的骨髓細胞數(shù)異常增加，伴有低百分率早幼粒細胞和胚細胞的標記左移的骨髓系列。
本發(fā)明的化合物也可用于治療、預防和控制所有類型的CNS疾病。CNS疾病的實例包括但不限于帕金森病(Parkinson’s disease)；阿爾茨海默病(Alzheimer disease)、輕度認知減退；抑郁癥；長期記憶缺陷；肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)；CNS創(chuàng)傷；運動機能減退障礙；運動過緩；運動遲緩；運動少；靈巧性降低；聲音微弱；講話單調(diào)；肌肉僵直；面具樣面容；眨眼減少；體態(tài)彎曲；走路時手臂擺動減少；寫字過小癥；帕金森震顫；帕金森步態(tài)；體位不穩(wěn)；慌張步態(tài)；動作僵硬；認知紊亂、心境紊亂、感覺紊亂、睡眠或自主功能紊亂；癡呆；和睡眠障礙。
在一個具體的實施方案中，有待預防、治療和/或控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是帕金森病、阿爾茨海默病、輕度認知減退、癡呆、抑郁癥、長期記憶缺陷、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或CNS創(chuàng)傷。
本發(fā)明包括治療、預防或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、優(yōu)選帕金森病或阿爾茨海默病的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明的方法用于治療、預防或控制運動相關障礙，包括但不限于動作緩慢或運動過緩、運動少或運動不能，缺乏準確動作控制和手指靈巧性的運動障礙，和其它運動過緩的表現(xiàn)，例如但不包括聲音微弱和講話單調(diào)。在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法用于治療、預防或控制肌強直相關障礙，包括但不限于在抵抗被動運動方面的一致增加、中斷被動運動以及強直和張力失常的組合。在一個具體的實施方案中，本發(fā)明的方法用于治療帕金森病相關炎癥或相關疾病。在本發(fā)明的再一個實施方案中，用本發(fā)明方法進行治療、預防或控制的類似帕金森震顫的障礙包括但不限于面部、下巴、舌頭、體位的震顫，以及其它在休息狀態(tài)下存在的震顫和在運動中的減弱。在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法用于治療、預防或控制包括但不限于以下障礙的步態(tài)方面的障礙類似帕金森步態(tài)、滑步、碎步、轉(zhuǎn)身趨勢和慌張步態(tài)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，使用本發(fā)明方法進行治療、預防或控制的非運動癥狀包括但不限于心境障礙、認知障礙、長期記憶缺陷障礙、感覺障礙、睡眠障礙、癡呆和抑郁癥。在本發(fā)明的另一個實施方案中，用本發(fā)明方法進行治療、預防或控制的帕金森病的繼發(fā)性形式包括但不限于藥物誘發(fā)的帕金森病、血管性帕金森病、多系統(tǒng)萎縮、進行性核上麻痹、伴有原發(fā)性τ病理的障礙、皮層基底交感神經(jīng)節(jié)變性、伴有癡呆的帕金森病、運動機能亢奮障礙、舞蹈病、亨廷頓病(Huntington disease)、張力失常、威爾遜病(Wilsondisease)、圖雷特綜合癥(Tourette syndrome)、特發(fā)性震顫、肌陣攣和遲發(fā)性運動障礙。在本發(fā)明的其它實施方案中，其它用本發(fā)明的方法治療、預防或控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括但不限于阿爾茨海默病、輕度認知減退、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)和CNS創(chuàng)傷。
本發(fā)明的化合物也可用于治療、預防或控制石棉相關疾病或障礙和相關癥狀。石棉相關疾病或障礙的實例包括但不限于惡性間皮瘤、石棉沉著病、惡性胸腔積液、良性胸腔積液、胸膜斑、胸膜鈣化、彌散性胸膜增厚、環(huán)狀肺不張和支氣管癌。本發(fā)明還包括治療以下患者的方法所述患者以前已經(jīng)接受石棉相關疾病或障礙的治療，但是療效不好或沒有療效，以及所述患者以前沒有接受所述疾病或障礙的治療。因為患者具有不同的臨床表現(xiàn)和不同的臨床結果，所以給予患者的治療可以是不同的，這取決于他/她的預后。熟練醫(yī)師無需過多實驗即可容易地確定對治療單個患者有效的具體的第二種藥物和物理治療類型。
石棉相關疾病或障礙的癥狀包括但不限于呼吸困難、隔膜阻塞、射線可見的片狀胸膜外套、胸腔積液、胸膜增厚、胸圍減小、胸部不適、胸痛、易疲勞、發(fā)熱、出汗和體重減輕。具有石棉相關疾病或障礙危險的患者的實例包括但不限于已經(jīng)在工作場所接觸石棉的人及其家庭成員，后者已經(jīng)接觸工人衣服上附著的石棉。具有石棉相關疾病或障礙家族史的患者也優(yōu)選作為預防方案的候選者。
4.4.藥物制劑可以全身或局部給予本發(fā)明的化合物。在大多數(shù)情況下，給予哺乳動物將導致全身釋放本發(fā)明化合物(即進入血流中)。給藥方法包括腸內(nèi)途徑，例如口服、口腔含化、舌下和直腸；局部給藥，例如經(jīng)皮給藥；和胃腸外給藥。合適的胃腸外途徑包括通過皮下注射針頭或?qū)Ч苓M行注射以及非注射途徑，前者例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、動脈內(nèi)、心室內(nèi)、鞘內(nèi)和前房內(nèi)注射；后者例如陰道內(nèi)、直腸或鼻腔給藥。優(yōu)選本發(fā)明化合物和組合物經(jīng)口服給藥。在具體的實施方案中，需要將一種或多種本發(fā)明化合物局部給予到需要治療的部位。這可以通過以下方式來實現(xiàn)在外科手術中局部灌注、局部應用(例如在外科手術后結合傷口敷劑)、通過注射、通過導管、通過栓劑或者通過植入物；所述植入物是多孔的、無孔的或凝膠狀材料，包括膜(例如硅化橡膠膜)或纖維。
本發(fā)明的化合物可通過典型給藥系統(tǒng)以及非標準給藥系統(tǒng)給予，例如包裹在脂質(zhì)體、微粒、微膠囊、膠囊等中。例如，本發(fā)明化合物和組合物可通過囊泡、特別是脂質(zhì)體給予(參見Langer，1990，Science2491527-1533；Treat等，載于Liposomes in Therapy ofInfectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(主編)，Liss，New York，第353-365頁(1989)；Lopez-Berestein，出處同上，第317-327頁；通常參見上文)。在另一個實例中，本發(fā)明化合物和組合物可以以控釋系統(tǒng)來給藥。在一個實施方案中，可以使用泵(參見Langer，同上；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201；Buchwald等，1980，Surgery88507 Saudek等，1989，N.Engl.J.Med.321574)。在另一個實例中，可以使用聚合材料(參見Medical Applications ofControlled Release，Langer和Wise(主編)，CRC Press.，Boca Raton，F(xiàn)lorida(1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance，Smolen和Ball(編著)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2361；也參見Levy等，1985，Science228190；During等，1989，Ann.Neurol.25351；Howard等，1989，J.Neurosurg.71105)。在再一個實例中，控釋系統(tǒng)可以放置在有待治療的靶區(qū)(例如肝臟)附近，因此，僅需要全身劑量的一小部分(參見例如Goodson，載于Medical Applications ofControlled Release，出處同上，第2卷，第115-138頁(1984))?？梢允褂靡韵戮C述中討論的其它控釋系統(tǒng)Langer，1990，Science2491527-1533。
當作為組合物給藥時，本發(fā)明的化合物可以與合適量的藥物可接受的溶媒或載體配制在一起，以提供適于給予哺乳動物的合適的給藥形式。術語“藥物可接受的”是指被聯(lián)邦或州政府法規(guī)部門批準的或者列于美國藥典或其它公認的藥典中用于哺乳動物、尤其是人類的。術語“載體”是指與本發(fā)明化合物配制在一起以適于給予哺乳動物的稀釋劑、輔料、賦形劑或媒介物。這樣的藥用載體可以是液體，例如水和油，包括石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。藥用載體可以是鹽水、阿拉伯樹膠、明膠、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、膠態(tài)二氧化硅、尿素等。另外，可以使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。優(yōu)選當給予哺乳動物時，本發(fā)明的化合物和組合物以及藥物可接受的載體、賦形劑或稀釋劑是無菌的。當本發(fā)明的化合物經(jīng)靜脈給予時，含水介質(zhì)是優(yōu)選載體，例如水、鹽水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液。
本化合物和組合物可以呈膠囊劑、片劑、丸劑、小丸劑、錠劑、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、酏劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、栓劑或其緩釋制劑形式，或者其它適于給予哺乳動物的任何形式。在一個優(yōu)選的實施方案中，依照常規(guī)方法，將本發(fā)明的化合物和組合物配制成適于口服或靜脈內(nèi)給予人體的藥物組合物。在一個實施方案中，藥物可接受的載體是硬明膠膠囊。合適的藥用載體的實例及其配制方法描述于RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，AlfonsoR.Gennaro主編，Mack Publishing Co.Easton，PA，第19版，1995，第86，87，88，91和92章，所述文獻通過引用結合到本文中。
配制成供口服給藥用的本發(fā)明化合物和組合物優(yōu)選呈膠囊劑、片劑、丸劑或任何壓制藥物形式。此外，當呈片劑或丸劑形式時，可以將所述化合物和組合物包衣，以延緩在胃腸道中的崩解和吸收，因而在延長的時間周期中提供持續(xù)作用。選擇性滲透膜包裹滲透活性驅(qū)動化合物，也適于口服給予本發(fā)明的化合物和組合物。在后面這些平臺中，吸入來自膠囊周圍環(huán)境的液體，使得化合物膨脹并通過小孔排出藥物或藥物組合物。這些給藥平臺可提供與速釋制劑的刺突模式不同的必要的零級給藥模式。也可使用時間延遲材料例如單硬脂酸甘油或硬脂酸甘油?？诜M合物可包括標準載體、賦形劑和稀釋劑，例如硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、水、糖漿和甲基纖維素，所述制劑還可包含潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂、礦物油、潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑，例如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯。這類載體優(yōu)選為藥用級的。口服給予的本發(fā)明化合物和組合物可任選包括一種或多種甜味劑，例如果糖、天冬甜素或糖精；一種或多種矯味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃；或一種或多種著色劑，以提供適口的藥物制劑。
治療具體疾病或病癥的治療有效劑量方案將取決于其性質(zhì)和嚴重程度，并且可以根據(jù)醫(yī)生的判斷，通過標準臨床技術來確定。此外，可以采用體外或體內(nèi)試驗，來幫助鑒定最佳劑量。當然，構成治療有效劑量的本發(fā)明化合物的用量也取決于給藥途徑。一般而言，合適的口服給藥劑量為每公斤體重每天約0.001毫克至約20毫克本發(fā)明化合物，優(yōu)選約0.7毫克至約6毫克，更優(yōu)選約1.5毫克至約4.5毫克。在一個優(yōu)選的實施方案中，每天口服給予哺乳動物(優(yōu)選人)約0.01mg至約1000mg本發(fā)明化合物，更優(yōu)選每天約0.1mg至約300mg，或約1mg至約100mg單次劑量或分次劑量。本文所述劑量是指給藥的總劑量，也就是說，如果給予不止一次本發(fā)明化合物時，優(yōu)選劑量對應于給予的本發(fā)明化合物的總劑量。口服組合物優(yōu)選含有10％-95％(重量)本發(fā)明化合物。優(yōu)選的單位口服-劑型包括丸劑、片劑和膠囊劑，更優(yōu)選膠囊劑。通常這樣的單位劑型可含有約0.01mg、0.1mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、50mg、100mg、250mg或500mg本發(fā)明化合物，優(yōu)選每單位劑量為約5mg至約200mg化合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物和組合物可以通過胃腸外給藥(例如通過肌內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和動脈內(nèi)途徑)，優(yōu)選靜脈內(nèi)。通常，用于靜脈內(nèi)給藥的本發(fā)明化合物和組合物是溶于無菌等滲含水載體的溶液，所述含水載體例如水、鹽水、林格液或葡萄糖溶液。必要時，組合物還可包含增溶劑。靜脈內(nèi)給藥物組合物可任選包含局部麻醉藥(例如利多卡因)以減輕注射部位的疼痛。對于靜脈內(nèi)給藥，本發(fā)明化合物和組合物可以在密封容器中呈無菌凍干粉或無水濃縮物的形式提供，所述容器例如安瓿或小袋，容器上標明活性劑的量。這樣的粉針劑或濃縮劑可在靜脈內(nèi)給藥前用合適的含水介質(zhì)稀釋。在使用前，可以提供裝有無菌水、鹽溶液或其它合適的含水介質(zhì)的安瓿，用于稀釋粉針劑或濃縮劑?；蛘呖梢蕴峁┘纯墒褂玫某暑A混合形式的組合物。當本發(fā)明的化合物或組合物用于靜脈內(nèi)輸注給藥時，它可以分散在裝有無菌藥用級水、鹽水或其它合適的介質(zhì)的輸液瓶中。
可通過使用由常規(guī)載體(例如可可脂、改性植物油和其它脂肪基質(zhì))制備的栓劑，進行直腸給藥?？赏ㄟ^眾所周知的方法，使用眾所周知的的配方，制備栓劑，例如參見RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy，Alfonso R.Gennaro主編，Mack Publishing Co.Easton，PA，第19版，1995，第1591-1597頁，所述文獻通過引用結合到本文中。
為了配制和給予局部用劑型，可以使用眾所周知的經(jīng)皮和皮內(nèi)給藥介質(zhì)(例如洗劑、乳膏劑和軟膏劑)以及經(jīng)皮給藥裝置(例如貼劑)(Ghosh，T.K.；Pfister，W.R.；Yum，S.I.Transdermal and Topical DrugDelivery Systems，Interpharm Press，Inc.第249-297頁，所述文獻通過引用結合到本文中)。例如貯庫型貼劑設計可包括涂有粘合劑的底片和包含本發(fā)明化合物或組合物的貯庫，所述貯庫與皮膚之間通過一層半透膜隔開(例如美國專利4,615,699，所述文獻通過引用結合到本文中)。涂有粘合劑的底層延伸到貯庫的邊界外，使得與皮膚之間提供同心的密封并使貯庫保持與皮膚貼近。
本發(fā)明的粘膜用劑型包括但不限于眼科用溶液劑、噴霧劑和氣霧劑或本領域技術人員已知的其它形式。參見例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。適于治療口腔內(nèi)粘膜組織的劑型可配制為漱口劑或口服凝膠劑。在一個實施方案中，氣霧劑包含載體。在另一個實施方案中，氣霧劑不包含載體。
本發(fā)明的化合物也可通過吸入直接給予肺部。為了吸入給藥，本發(fā)明的化合物可以通過各種不同裝置，方便地向肺部給藥。例如可以使用計量吸入器(“MDI”)，計量吸入器利用裝有合適的低沸點拋射劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體)的金屬罐，將式I化合物直接給予肺部。MDI裝置可由各家供應商提供，例如3M Corporation、Aventis、BoehringerIngleheim、Forest Laboratories、Glaxo-Wellcome、Schering Plough和Vectura。
或者，可以使用干粉吸入器(DPI)裝置，將本發(fā)明的化合物給予肺部(參見例如Raleigh等，Proc.Amer.Assoc.Cancer Research AnnualMeeting，1999，40，397，所述文獻通過引用結合到本文中)。DPI裝置通常使用例如氣體爆破等機制，使容器內(nèi)的干粉產(chǎn)生氣霧，該氣霧再由患者吸入。DPI裝置也是本領域眾所周知的，并且可以購自各家賣主，包括例如Fisons、Glaxo-Wellcome、Inhale Therapeutic Systems、ML Laboratories、Qdose和Vectura。常見的同類裝置是多劑量DPI(“MDDPI”)系統(tǒng)，該系統(tǒng)可給予不止一種治療性劑量。MDDPI裝置可得自各家公司，例如AstraZeneca、GlaxoWellcome、IVAX、ScheringPlough、SkyePharma和Vectura。例如，可以配制用于吸入器或吹入器的明膠膠囊和藥筒，其中含有所述化合物和適用于這些系統(tǒng)的粉基(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
可將本發(fā)明化合物給予肺部的另一類裝置是液體噴霧裝置，所述裝置由例如Aradigm Corporation等公司提供。液體噴霧系統(tǒng)用非常小的噴嘴孔，將液體藥物制劑氣溶膠化，然后可以直接吸入到肺部。
在一個優(yōu)選的實施方案中，用霧化器裝置將本發(fā)明化合物給予肺部。霧化器通過使用例如超聲能量以形成易于吸入的微粒，從而從液體藥物制劑產(chǎn)生氣溶膠(參見例如Verschoyle等，British J Cancer，1999，80，增刊2，96，所述文獻通過引用結合到本文中)。霧化器的實例包括由以下公司提供的裝置Sheffield/Systemic Pulmonary DeliveryLtd.(參見Armer等，美國專利第5,954,047號；van der Linden等，美國專利第5,950,619號；van der Linden等，美國專利第5,970,974號，所述文獻通過引用結合到本文中)、Aventis和Batelle PulmonaryTherapeutics。
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，使用電子流體動力(“EHD”)氣溶膠裝置，將本發(fā)明化合物給予肺部。EHD氣溶膠裝置利用電能，使液體藥物溶液或混懸液氣溶膠化(參見例如Noakes等，美國專利第4,765,539號；Coffee，美國專利第4,962,885號；Coffee，PCT申請，WO94/12285；Coffee，PCT申請，WO 94/14543；Coffee，PCT申請，WO95/26234，Coffee，PCT申請，WO 95/26235，Coffee，PCT申請，WO95/32807，所述專利文獻通過引用結合到本文中)。當使用EHD氣溶膠裝置將含有式I化合物的制劑給予肺部時，該藥物制劑的電化學特性是有待最佳化的要參數(shù)，可以由本領域技術人員常規(guī)地進行這樣的最佳化。EHD氣溶膠裝置比起現(xiàn)有的肺部給藥技術來說，能更有效地給予肺部。肺內(nèi)給藥的其它方法是技術人員已知的并且在本適用于霧化器和液體噴霧裝置和EHD氣溶膠裝置的液體藥物制劑通常含有藥物可接受的載體。優(yōu)選藥物可接受的載體是液體，例如乙醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。任選還加入其它材料，以改變本發(fā)明化合物的溶液劑或混懸劑的氣溶膠特性。優(yōu)選該材料為液體，例如乙醇、乙二醇、聚乙二醇或脂肪酸。適用于氣溶膠裝置的液體藥物溶液劑或混懸劑的其它配制方法是本領域技術人員已知的(參見例如Biesalski，美國專利第5,112,598號；Biesalski，美國專利第5,556,611號，所述專利文獻通過引用結合到本文中)。式I化合物也可配制成直腸用組合物或陰道用組合物，例如栓劑或滯留型灌腸劑，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)，例如可可脂或其它甘油酯。
除了以上描述的制劑外，本發(fā)明的化合物也可配制成貯庫制劑。這樣的長效制劑可以通過植入(例如皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射來給藥。因此，例如，所述化合物可以與合適的聚合材料或疏水性材料(例如作為在可接受的油中的乳劑)或者與離子交換樹脂一起配制，或作為微溶衍生物，例如作為微溶鹽。
或者，可以使用其它給藥系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑是眾所周知的給藥載體的實例，其可用于給予本發(fā)明的化合物。也可使用某些有機溶劑，例如二甲亞砜，盡管通常會帶來更高毒性。也可在控釋系統(tǒng)中給予本發(fā)明的化合物。在一個實施方案中，可使用泵(Sefton，CRCCrit.Ref Biomed Eng.，1987，14，201；Buchwald等，Surgery，1980，88，507；Saudek等，N.Engl.J Med，1989，321，574)。在另一個實施方案中，可使用聚合材料(參見Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(編著)，CRC Pres.，Boca Raton，F(xiàn)la.(1974)；ControlledDrug Bioavailability Drug Product Design and Performance，Smolen和Ball(編著)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，J Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.，1983，23，61；也參見Levy等，Science 1985，228，190；During等，Ann.Neurol.，1989，25，351；Howard等，1989，J.Neurosury.71，105)。在又一個實施方案中，控釋系統(tǒng)可放置在本發(fā)明化合物的靶標(例如肺)附近，因此，僅需要全身劑量的一小部分(參見例如Goodson，載于Medical Applications of Controlled Release，出處同上，第2卷，第115頁(1984))?？梢允褂闷渌蒯屜到y(tǒng)(參見例如Langer，Science，1990，249，1527)。
對于藥學領域的技術人員來說，可用于提供本發(fā)明包括的粘膜用劑型的合適的賦形劑(例如載體和稀釋劑)和其它材料，是眾所周知的，并且取決于給定的藥物組合物或劑型的具體給藥部位或給藥方法。記住這一事實，典型的賦形劑包括但不限于水、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物，這些物質(zhì)是無毒的并且是藥物可接受的。這些附加成分的實例是本領域眾所周知的。參見例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
可以對藥物組合物或劑型的pH、或者應用藥物組合物或劑型的組織的pH進行調(diào)節(jié)，以改善一種或多種活性成分的傳遞。同樣，也可以對溶劑載體的極性、其離子強度或張力進行調(diào)節(jié)，以改善遞藥。硬脂酸酯等化合物也可加入到藥物組合物或劑型中，以有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親油性，從而改善遞藥。基于此，硬脂酸酯可作為制劑的脂質(zhì)載體、作為乳化劑或表面活性劑以及作為遞藥增強劑或滲透增強劑?？梢允褂没钚猿煞值牟煌}、水合物或溶劑合物，以進一步調(diào)節(jié)所得組合物的特性。
本發(fā)明也提供藥物包裝或藥盒，所述包裝或藥盒包括一個或多個容器，其中裝有一種或多種本發(fā)明化合物。所述容器任選附有說明書，說明書的格式必須符合政府管理部門對藥品或生物制品的生產(chǎn)、使用或銷售的規(guī)定，并且說明書必須標明政府管理部門對人用藥品的生產(chǎn)、使用或銷售的批準文號。在一個實施方案中，所述藥盒包含不止一種本發(fā)明化合物。在另一個實施方案中，所述藥盒包含本發(fā)明化合物和其它生物活性藥物。
本發(fā)明的化合物最好在用于人體之前進行體外和體內(nèi)試驗，以測定其所需的治療活性或預防活性。例如，可以用體外試驗來確定是否優(yōu)選給予本發(fā)明的具體化合物或本發(fā)明化合物的組合。也可以用動物模型系統(tǒng)，來證明本發(fā)明化合物和組合物是安全有效的。其它方法對于技術人員來說是已知的并且包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
4.5.聯(lián)合療法在某些實施方案中，將一種本發(fā)明化合物與一種或多種其它治療藥、或者將一種或多種本發(fā)明化合物與一種或多種其它治療藥同時給予哺乳動物，優(yōu)選人?！巴瑫r”是指本發(fā)明化合物和其它藥物依次并且在一段間隔時間內(nèi)給予哺乳動物，使得本發(fā)明化合物能與其它藥物一同起作用，以提供比它們的其它給藥方式來說增加的或協(xié)同的益處。例如，各成分可以同時或按任何順序在不同時間點序貫給予；然而，如果不是同時給藥，它們應在足夠短的時間內(nèi)給藥，以提供所需治療效果。優(yōu)選所有成分同時給予，并且如果不是同時給予時，優(yōu)選它們彼此全都在約6小時至約12小時內(nèi)給予。
當與其它治療藥聯(lián)用時，本發(fā)明的化合物和所述治療藥可起到相加作用，或者更優(yōu)選協(xié)同作用。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物或組合物與其它治療藥在同一藥物組合物中同時給予。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物與其它治療藥在獨立的藥物組合物中同時給予。在再一個實施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物在給予其它治療藥之前或之后給予。因為可以用本發(fā)明化合物和組合物進行治療的許多疾病都是慢性病，所以，在一個實施方案中，聯(lián)合治療涉及交替給予本發(fā)明的化合物或組合物和含有其它治療藥的藥物組合物，例如，以使特定藥物相關的毒性最小化。在某些實施方案中，當本發(fā)明的組合物與潛在產(chǎn)生毒副作用(包括但不限于毒性)的其它治療藥同時給予時，所述治療藥最好以低于誘發(fā)毒副作用的域值的劑量給予。其它治療藥包括但不限于造血生長因子、細胞因子、抗癌藥、抗生素、免疫抑制劑、類固醇、抗組胺藥、白三烯(lukatriene)抑制劑和本文所述的其它治療藥。
優(yōu)選其它治療藥包括但不限于英夫利昔單抗(Remicade TM)、多西他賽、塞來考昔TM、美法侖、地塞米松(dexamethasone)、類固醇、吉西他濱、順鉑、替莫唑胺、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、temodar、卡鉑、丙卡巴肼、卡氮芥糯米紙膠囊劑、他莫昔芬、托泊替康、甲氨蝶呤、Arisa、泰素TM、泰索帝、氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康、適羅達、CPT-11、干擾素α、聚乙二醇化干擾素α、卡培他濱、順鉑、塞替派、氟達拉濱、卡鉑、脂質(zhì)體柔紅霉素、阿糖胞苷、doxetaxol、紫杉醇(pacilitaxel)、長春堿、IL-2、GM-CSF、達卡巴嗪、長春瑞濱、唑來膦酸、palmitronate、克拉霉素制劑、白消安、潑尼松、二膦酸鹽、三氧化二砷、PEG INTRON-A、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體、長春新堿、地塞米松(decadron)、多柔比星、紫杉醇、更昔洛韋、阿霉素、雌莫司汀、Emcyt、舒林酸和依托泊苷。
本發(fā)明還包括天然存在的蛋白的突變體和衍生物(例如修飾形式)，所述突變體和衍生物在體內(nèi)顯示出基于該蛋白的至少一些藥理學活性。突變體的實例包括但不限于其一個或多個氨基酸殘基不同于該蛋白天然存在形式中的相應氨基酸殘基的蛋白。術語“突變體”還包括缺乏通常在其天然存在的形式中存在的糖部分的蛋白(例如非糖基化形式)。衍生物的實例包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，例如IgG1或IgG3與目標蛋白或其活性部分融合而形成的蛋白。參見例如Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods24891-101(2001)。
可以按照以下文獻來制備G-CSF的重組和突變形式美國專利第4,810,643、4,999,291、5,528,823和5,580,755號；所有這些文獻都通過引用結合到本文中?？梢园凑找韵挛墨I來制備GM-CSF的重組和突變形式美國專利第5,391,485、5,393,870和5,229,496號；所有這些文獻都通過引用結合到本文中。事實上，G-CSF和GM-CSF的重組形式目前已在美國銷售，用于治療特定化療相關癥狀。G-CSF的重組形式稱為非格司亭，已在美國銷售，其商品名為NEUPOGEN，適用于在患有非骨髓性惡性腫瘤并接受骨髓抑制性抗癌藥的患者中降低感染的發(fā)生率，其感染表現(xiàn)為熱性嗜中性粒細胞減少癥，該抗癌藥與伴隨發(fā)熱的嚴重嗜中性粒細胞減少癥的高發(fā)生率有關。Physicians′Desk Reference，587-592(第56版，2002)。GM-CSF的重組形式稱為沙格司亭，也已在美國銷售，其商品名為LEUKINE。LEUKINE適用于誘導化療后用于患有急性髓細胞性白血病(AML)的老年患者以縮短嗜中性粒細胞恢復的時間。Physicians′Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。EPO的重組形式稱為阿法依泊汀，在美國銷售，其商品名為EPOGEN。EPOGEN用于通過刺激定型紅細胞前體細胞的分裂和成熟而刺激紅細胞生成。Physicians′DeskReference，582-587(第56版，2002)。
也可以疫苗形式給予生長因子或細胞因子，例如G-CSF、GM-CSF和EPO等。例如，分泌G-CSF和GM-CSF等細胞因子或引起G-CSF和GM-CSF等細胞因子分泌的疫苗可用于本發(fā)明的方法、藥物組合物和藥盒。參見例如Emens，L.A.等，Curr.Opinion Mol.Ther3(1)77-84(2001)。
可用于本發(fā)明的不同實施方案(包括本發(fā)明的方法、給藥方案、混合物、藥物組合物和劑型及藥盒)的抗癌藥的實例包括但不限于阿西維辛；阿柔比星；鹽酸阿考達唑；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；鹽酸比生群；二甲磺酸雙奈法德；比折來新；硫酸博來霉素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素C；卡普睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；卡莫司?。畸}酸卡柔比星；卡折來新；西地芬戈；塞來考昔；苯丁酸氮芥；西羅霉素；順鉑；克拉屈濱；甲磺酸克立那托；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪；放線菌素D；鹽酸柔紅霉素；地西他濱；右奧馬鉑；地扎呱寧；甲磺酸地扎呱寧；地吖醌；達卡巴嗪；多西他賽；多柔比星；鹽酸多柔比星；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；達佐霉素；依達曲沙；鹽酸依氟鳥氨酸；依沙蘆星；恩洛鉑；恩普氨酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌莫司??；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；鹽酸法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；氟尿苷；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；福司曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星；異環(huán)磷酰胺；伊莫福新；白介素II(包括重組白介素II或rIL2)、干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-Ia；干擾素γ-Ib；異丙鉑；伊立替康；鹽酸伊立替康；醋酸蘭瑞肽；來曲唑；醋酸亮丙立德；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；洛莫司??；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美登素；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；美法侖；美諾立爾；巰嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤鈉；氯苯氨啶；美妥替派；米丁度胺；米托卡星；絲裂紅素；米托潔林；米托馬星；絲裂霉素；米托司培；米托坦；鹽酸米托蒽醌；麥考酚酸；諾考達唑；諾拉霉素；奧馬鉑；奧昔舒侖；紫杉醇；培門冬酶；培利霉素；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼莫司汀；鹽酸丙卡巴肼；嘌羅霉素；鹽酸嘌羅霉素；吡唑呋林；利波腺苷；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司?。恍燎?；磷乙酰天冬氨酸鈉；司帕霉素；鹽酸鍺螺胺；螺莫司??；螺鉑；鏈黑霉素；鏈佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加蘭鈉；泰索帝；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替羅昔?。徊G內(nèi)酯；thiamiprine；硫鳥嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；檸檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龍；磷酸曲西立濱；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；烏拉莫司??；烏瑞替派；伐普肽；維替泊芬；硫酸長春堿；硫酸長春新堿；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定；硫酸長春甘酯；硫酸長春羅辛；酒石酸長春瑞濱；硫酸長春羅定；硫酸長春利定；伏氯唑；折尼鉑；凈司他?。缓望}酸佐柔比星。其它抗癌藥包括但不限于20-表-1，25-二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；acylfulvene；腺環(huán)戊醇；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司?。籥midox；氨磷汀；5-氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內(nèi)酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；antarelix；抗背側(cè)發(fā)育形態(tài)發(fā)生蛋白-1；抗雄激素藥，前列腺癌；抗雌激素藥；抗瘤酮；反義寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；細胞凋亡基因調(diào)節(jié)藥；細胞凋亡調(diào)節(jié)藥；無嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司??；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司瓊；阿扎毒素；氮雜酪氨酸；漿果赤霉素III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；benzochlorins；苯甲酰星孢素；β-內(nèi)酰胺衍生物；β-alethine；亞阿克拉霉素B；白樺脂酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；雙氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹立明；布度鈦；buthionine sulfoximine；卡泊三醇；抑激酶素C；喜樹堿衍生物；canarypox IL-2；卡培他濱；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；軟骨衍生抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；粟精胺；殺菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；順卟啉；克拉屈濱；氯米芬類似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；考布他汀A4；考布他汀類似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；縮酚酸肽(cryptophycin)8；縮酚酸肽A衍生物；curacin A；cyclopentanthraquinones；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；細胞溶解因子；cytostatin；達昔單抗；地西他濱；dehydrodidemnin B；地洛瑞林；地塞米松；右異環(huán)磷酰胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；didemnin B；diethylnorspermine；二氫-5-氮胞苷；二氫紫杉醇；dioxamycin；二苯基螺莫司?。欢辔魉?；二十二烷醇；多拉司瓊；去氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌霉素SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依決可單抗；依氟鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依地硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；黃酮類抗腫瘤藥(flavopiridol)；氟斯汀；fluasterone；氟達拉濱；fluorodaunorunicin hydrochloride；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司??；釓替沙林；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；hepsulfam；heregulin；六亞甲基雙乙酰胺；金絲桃素；依班膦酸；伊達比星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；白介素；碘芐胍；碘多柔比星；4-依波米醇；伊羅普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N triacetate；蘭瑞肽；leinamycin；來格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因子；白細胞α干擾素；亮丙立德+雌激素+黃體酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線狀聚胺類似物；親脂二糖肽；親脂鉑類化合物；lissoclinamide 7；洛鉑；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達明；洛索蒽醌；洛索立賓；勒托替康；lutetium texaphyrin；lysofylline；裂解肽；美坦新；制甘糖酶素A；馬立馬司他；馬索羅酚；乳腺絲抑蛋白；matrilysin抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；merbarone；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；mitotoxin成纖維細胞生長因子-皂草毒蛋白；米托蒽醌；莫法羅汀；莫拉司亭；Erbitux，人絨毛膜促性腺激素；莫哌達醇；芥子類抗癌藥；mycaperoxideB；分枝桿菌細胞壁提取物；myriaporone；N-乙?；啬橇郑籒-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；那瑞替(nagrestip)；納洛酮+噴他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈達鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼魯米特；nisamycin；一氧化氮調(diào)節(jié)劑；硝基氧抗氧化劑；nitrullyn；O6-芐基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；奧那司酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；oracin；口服細胞因子誘導劑；奧馬鉑；奧沙特??；奧沙利鉑；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕櫚酰根霉素；帕米膦酸；人參三醇；帕諾米芬；parabactin；帕折普??；培門冬酶；培得星；戊聚糖多聚硫酸鈉；噴司他??；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；perillyl alcohol；苯連氮霉素；乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；溶血性鏈球菌制劑；鹽酸毛果蕓香堿；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纖溶酶原激活物抑制劑；鉑絡合物；鉑化合物；鉑-三胺絡合物；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼松；丙基二吖啶酮；前列腺素H2；蛋白酶體抑制劑；基于A蛋白的免疫調(diào)節(jié)劑；蛋白激酶C抑制劑；微藻蛋白激酶C抑制劑；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素；吡唑啉吖啶；吡多酸化血紅蛋白聚乙二醇綴合物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；脫甲基瑞替普汀；依替膦酸錸Re 186；根霉素；核酶；RIIretinamide；rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司??；衰老衍生抑制劑1；有義寡核苷酸；信號轉(zhuǎn)導抑制劑；西佐喃；索布佐生；硼卡鈉；苯乙酸鈉；solverol；生長調(diào)節(jié)素結合蛋白；索納明；膦門冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；splenopentin；海綿抑制素1；角鯊胺；stipiamide；溶基質(zhì)蛋白酶抑制劑；sulfinosine；超活性血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；八氫吲嗪三醇；他莫司??；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司?。凰_??；替可加蘭鈉；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替尼泊苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新；胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南；甲狀腺刺激激素；tin ethyl etiopurpurin；替拉扎明；titanocenebichloride；topsentin；托瑞米芬；翻譯抑制劑；維A酸；三乙酰尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；酪氨酸磷酸化抑制劑；UBC抑制劑；烏苯美司；泌尿生殖竇衍生生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolin B；維拉雷瑣；vermine；verdins；維替泊芬；長春瑞濱；vinxaltine；牡荊堿；伏氯唑；扎諾特??；折尼鉑；亞芐維C；和凈司他丁斯酯。
在本發(fā)明的一個實施方案中，也可使用本發(fā)明的化合物，不僅可直接治療疾病，而且降低其它化療藥的劑量或毒性。例如，可以給予本發(fā)明的化合物，以減低拓撲異構酶抑制劑(例如伊立替康)相關的胃腸毒性。
4.6.生物學試驗可以使用本領域眾所周知的方法，測定具有PDE 4、TNF-α和MMP抑制活性的化合物，所述方法包括但不限于酶免疫測定、放射免疫測定、免疫電泳和親和標記?？梢允褂玫钠渌鼫y定包括LPS誘導的TNF和PDE4酶學分析及以下文獻中給出的方法國際專利公布號WO01/90076A1、WO01/34606A1，每個所述專利文獻都通過引用全部結合到本文中。
通過Ficoll-Hypaque密度梯度離心，從正常供體得到PBMC。細胞在補充10％AB+血清、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100mg/ml鏈霉素的RPMI中培養(yǎng)。
將試驗化合物溶于二甲亞砜(Sigma Chemical)中，在補加RPMI中做進一步稀釋。在藥物存在或不存在下，二甲亞砜在PBMC懸浮液中的終濃度為0.25％重量。從50mg/ml開始，以半對數(shù)稀釋來測定試驗化合物。在加入LPS前1小時，將試驗化合物加入到96孔板中的PBMC(106個細胞/ml)中。
在試驗化合物存在或不存在下，用1mg/ml來自明尼蘇達沙門氏菌(Salmonella minnesota)R595的LPS(List Biological Labs，Campbell，CA)處理以刺激PBMC(106個細胞/ml)。然后將細胞在37℃培養(yǎng)18-20小時。收獲上清液并立即測定TNFα的水平，或者在-70℃冷藏(不超過4天)直到測定。
用人TNFαELISA試劑盒(ENDOGEN，Boston，MA)，按照生產(chǎn)商的說明，測定上清液中TNFα的濃度。
可以用常規(guī)模型測定磷酸二酯酶。例如，使用Hill和Mitchell的方法，讓人前單核細胞系U937細胞生長至1×106個細胞/ml，然后離心收集。將1×109個細胞的細胞沉淀在磷酸緩沖鹽溶液中洗滌，然后在-70℃冷凍，用于后面的純化，或者立即在冷的勻漿緩沖液(20mMTris-HCl，pH7.1，3mM 2-巰基乙醇、1mM氯化鎂、0.1mM乙二醇-雙-(β-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)、1μM苯基-甲基磺酰氟(PMSF)和1μg/ml亮抑酶肽)中裂解。細胞在Dounce勻漿器中用20次沖程進行勻漿，離心得到含有胞質(zhì)部分的上清液。然后將上清液上樣到用勻漿緩沖液平衡的Sephacryl S-200柱上。用勻漿緩沖液，以約0.5ml/min的速度洗脫磷酸二酯酶，然后測定各流分中的磷酸二酯酶活性-/+咯利普蘭。合并含有磷酸二酯酶活性(咯利普蘭敏感型)的流分并分成等分試樣供以后使用。
在含有以下物質(zhì)的總體積為100μl中進行磷酸二酯酶測定不同濃度試驗化合物、50mM Tris-HCl(pH7.5)、5mM氯化鎂和1μMcAMP(其中1％是3H cAMP)。反應物在30℃保溫30分鐘，然后通過煮沸2分鐘終止反應。預先測定用于這些實驗的萃取物中磷酸二酯酶IV的含量，使得反應在線性范圍內(nèi)，并且消耗小于15％的總底物。反應終止后，將樣品在4℃冷卻，然后用10μl 10mg/ml蛇毒液在30℃處理15min。然后，加入200μl季銨型離子交換樹脂(AG1-X8，BioRad)達15分鐘，除去未用的底物。然后將樣品以3000rpm離心5min，取出50μl水相進行計數(shù)。每個數(shù)據(jù)點重復測定2次，活性表示為對照的百分數(shù)。然后，根據(jù)三次獨立實驗的最小值的劑量反應曲線，確定化合物的IC50。
下面提供的實施例是說明性的，不得解釋為對本發(fā)明范圍的限制。
5.實施例以下使用的試劑和溶劑可得自商業(yè)來源，例如Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee，Wisconsin，USA)。1H-NMR和13C-NMR譜在Bruker AC250MHz NMR分光計上記錄。按照以下順序表征特征峰化學位移、峰裂數(shù)(s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，寬單峰)、偶合常數(shù)(赫茲(Hz))和質(zhì)子數(shù)。
5.1.實施例1(1R)-環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-羥基-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺 將(3R)-3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(1.1g，4.9mmol)、2-溴甲基-6-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-苯甲酸甲酯(1.5g，4.8mmol)和三乙胺(0.75ml，5.4mmol)的DMF(10ml)溶液，在100℃加熱18小時。真空除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)萃取。有機層用HCl(1N，50ml)、鹽水(50ml)洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。真空除去溶劑，得到油狀物。該油狀物在乙醚(5ml)和己烷(5ml)中攪拌，得到懸浮液。將該懸浮液過濾，得到(1R)-環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-羥基-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺(1.3g，收率64％，白色固體)mp，103-105℃；1H NMR(CDCl3)δ0.86-0.93(m，2H，CH2)，1.08-1.12(m，2H，CH2)，1.44(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.64-1.73(m，1H，CH)，2.11-2.32(m，2H，CH2)，3.37(dd，J＝4,9Hz，1H，OH)，3.50-3.59(m，1H，CHH)，3.74-3.79(m，2H，NCHH，CHH)，3.80(s，3H，CH3)，4.06(q，J＝7Hz，2H，CH2)，4.16(d，J＝18Hz，1H，NCHH)，6.65(dd，J＝4,11Hz，1H，NCH)，6.83-6.99(m，4H，Ar)，7.44(t，J＝8Hz，1H，Ar)，8.45(d，J＝8Hz，1H，Ar)，10.52(s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ8.35，14.77，16.22，33.85，46.23，50.52，55.98，58.59，64.55，111.36，112.99，116.77，116.99，117.83，119.77，130.73，133.37，138.05，141.49，148.62，149.25，170.33，172.76；C24H28N2O5的分析計算值C，67.91；H，6.65；N，6.60。實測值C，67.92；H，6.67；N，6.37。
5.2.實施例2(1R)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-羥基-丙基]-7-硝基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮 按照實施例1的方法，從(3R)-3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(3.0g，13mmol)、2-溴甲基-6-硝基-苯甲酸甲酯(3.6g，13mmol)和三乙胺(2ml，14mmol)的DMF(40ml)制備(1R)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-羥基-丙基]-7-硝基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，得到黃色固體(4.1g，收率81％)1H NMR(CDCl3)δ1.44(t，J＝7Hz，3H，CH3)，2.13-2.31(m，2H，CH2)，3.54-3.59(m，1H，CHH)，3.71-3.77(m，1H，NCHH)，3.87(s，3H，CH3)，3.94(d，J＝16Hz，1H，NCHH)，4.06(q，J＝7Hz，2H，CH2)，4.26(d，J＝16Hz，1H，NCHH)，5.70(dd，J＝4,11Hz，1H，NCH)，6.85-6.99(m，3H，Ar)，7.55-7.77(m，3H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ14.76，33.92，45.80，51.30，55.98，58.65，64.63，65.84，111.39，113.22，119.75，122.91，124.13，126.74，130.66，132.11，143.84，146.66，148.68，149.33，164.22。
5.3.實施例3(3R)-(叔丁氧基)-N-{3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-[7-硝基-1-氧代二氫異吲哚-2-基]-丙基}羰基氨基(叔丁氧基)甲酸酯
在室溫下，向(1R)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-羥基-丙基]-7-硝基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(4.1g，11mmol)、(叔丁氧基)羰基氨基(叔丁氧基)甲酸酯(3.0g，13mmol)和三苯膦的THF(40ml)溶液中，加入偶氮二羧酸二異丙酯(2.6ml，13mmol)。30min后，真空除去溶劑。殘余物用色譜法(硅膠)純化，得到(3R)-(叔丁氧基)-N-{3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-[7-硝基-1-氧代二氫異吲哚-2-基]-丙基}羰基氨基(叔丁氧基)甲酸酯(5g，收率78％)1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H，3CH3)，1.42(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.51(s，9H，3CH3)，2.39-2.52(m，2H，CH2)，3.59-3.69(m，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，4.06(q，J＝7Hz，2H，CH2)，4.11(d，J＝16Hz，1H，NCHH)，4.43(d，J＝16Hz，1H，NCHH)，5.47(dd，J＝7,9Hz，1H，NCH)，6.81(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.94-6.99(m，2H，Ar)，7.55-7.77(m，3H，Ar)。
5.4.實施例4(3R)-(叔丁氧基)-N-{3-[7-(環(huán)丙基羰基氨基)-1-氧代二氫異吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙基}羰基氨基(叔丁氧基)甲酸酯 將(3R)-N-[3-(7-氨基-1-氧代二氫異吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙基](叔丁氧基)羰基氨基(叔丁氧基)甲酸酯(4.1g，7.2mmol)、環(huán)丙烷甲酰氯(0.80ml，8.8mmol)和三乙胺(1.3ml，9.3mmol)的THF(20ml)溶液回流加熱2小時。溶液用乙酸乙酯(100ml)和碳酸氫鈉(飽和，50ml)萃取。有機層用碳酸氫鈉(飽和，50ml)、鹽水(50ml)洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。真空除去溶劑，得到(3R)-(叔丁氧基)-N-{3-[7-(環(huán)丙基羰基氨基)-1-氧代二氫異吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙基}羰基氨基(叔丁氧基)甲酸酯(4.4g，收率95％，白色固體)mp，153-155℃；1H NMR(CDCl3)δ0.84-0.92(m，2H，CH2)，1.06-1.13(m，2H，CH2)，1.42(s，9H，3CH3)，1.43(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.50(s，9H，3CH3)，1.65-1.73(m，1H，CH)，2.38-2.48(m，2H，CH2)，3.61-3.73(m，2H，CH2)，3.85(s，3H，CH3)，4.03(d，J＝18Hz，1H，NCHH)，4.04(q，J＝7Hz，2H，CH2)，4.33(d，J＝18Hz，1H，NCHH)，5.47(t，J＝7Hz，1H，NCH)，6.81-7.00(m，4H，Ar)，7.42(t，J＝8Hz，1H，Ar)，8.42(d，J＝8Hz，1H，Ar)，10.61(s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ8.21，14.76，16.16，27.58，28.03，29.14，46.21，47.93，52.21，55.96，58.45，64.54，82.57，85.01，111.45，112.58，116.73，117.54，117.67，119.37，131.36，133.08，138.02，141.39，148.59，149.12，152.21，154.61，169.50，172.70；C34H45N3O9的分析計算值C，63.83；H，7.09；N，6.57。實測值C，63.84；H，7.03；N，6.44。
5.5.實施例5N-[3-(7-氨基-1-氧代二氫異吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙基](叔丁氧基)羰基氨基(叔丁氧基)甲酸酯 在氫氣下，將(叔丁氧基)-N-{3-[7-硝基-1-氧代二氫異吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙基}羰基氨基(叔丁氧基)甲酸酯(5.0g，8.3mmol)和Pd/C(500mg)的乙酸乙酯(60ml)混合物振蕩24小時。懸浮液通過硅藻土墊過濾。真空除去溶劑，得到N-[3-(7-氨基-1-氧代二氫異吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙基](叔丁氧基)羰基氨基(叔丁氧基)甲酸酯(4.4g，收率93％，黃色固體)
mp，85-87℃；1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，9H，3CH3)，1.43(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.49(s，9H，3CH3)，2.34-2.44(m，2H，CH2)，3.59-3.70(m，2H，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，3.94(d，J＝16Hz，1H，NCHH)，4.02(q，J＝7Hz，2H，CH2)，4.24(d，J＝16Hz，1H，NCHH)，5.23(brs，2H，NH2)，5.39(t，J＝8Hz，1H，NCH)，5.52(d，J＝8Hz，1H，Ar)，5.58(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.80(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.89-6.92(m，2H，Ar)，7.16(t，J＝8Hz，1H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ14.74，27.58，28.05，28.99，45.99，48.18，51.58，55.93，64.46，82.44，84.87，110.99，111.37，112.70，113.31，115.29，119.32，131.93，132.59，142.54，146.00，148.48，148.89，152.20，154.60，170.00；C30H41N3O8的分析計算值C，63.03；H，7.23；N，7.35。實測值C，63.07；H，7.27；N，7.08。
5.6.實施例6(3R)-環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-羥基氨基-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺 在室溫下，將(3R)-(叔丁氧基)-N-{3-[7-(環(huán)丙基羰基氨基)-1-氧代二氫異吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙基}羰基氨基(叔丁氧基)甲酸酯(4.1g，6.4mmol)的二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(9ml)溶液攪拌1.5小時。真空除去溶劑，得到黃色油狀物。所得油狀物用乙酸乙酯(50ml)和碳酸氫鈉(飽和，50ml)萃取。有機層用鹽水(50ml)洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。真空除去溶劑，得到油狀物。將油狀物在乙醚(15ml)中攪拌，得到懸浮液。將該懸浮液過濾，得到(3R)-環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-羥基氨基-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺(2.1g，收率75％，白色固體)
mp，136-138℃；1H NMR(CDCl3)δ0.84-0.91(m，2H，CH2)，1.06-1.14(m，2H，CH2)，1.43(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.64-1.71(m，1H，CH)，2.23-2.45(m，2H，CH2)，2.99(t，J＝7Hz，2H，CH2)，3.85(s，3H，CH3)，3.95(d，J＝16Hz，1H，NCHH)，4.06(q，J＝7Hz，2H，CH2)，4.26(d，J＝16Hz，1H，NCHH)，5.57(dd，J＝6,10Hz，1H，NCH)，6.81-6.99(m，4H，Ar)，7.41(t，J＝8Hz，1H，Ar)，8.42(d，J＝8Hz，1H，Ar)，10.57(s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ8.27，14.77，16.19，28.83，45.79，50.40，51.49，55.96，64.57，111.44，112.84，116.73，117.39，117.73，119.52，131.27，133.13，137.99，141.36，148.62，149.18，169.55，172.72；C24H29N3O5的分析計算值C，65.59；H，6.65；N，9.56。實測值C，65.30；H，6.63；N，9.21。
5.7.實施例7(1R)-環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺 將(3R)-環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-羥基氨基-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺(340mg，0.77mmol)和甲酸2，2，2-三氟乙酯(1g)的THF(4ml)溶液加熱至回流3小時。真空除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯(50ml)和碳酸氫鈉(飽和，50ml)萃取。有機層用鹽水(50ml)洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。真空除去溶劑，得到固體。所得固體用制備型HPLC純化，得到(1R)-環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺(220mg，收率61％，白色固體)
mp，102-104℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.87-0.89(m，4H，2CH2)，1.31(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.73-1.80(m，1H，CH)，2.31-2.38(m，2H，CH2)，3.43-3.53(m，2H，CH2)，3.73(s，3H，CH3)，3.98-4.07(m，2H，CH2)，4.14(d，J＝18Hz，1H，NCHH)，4.54(d，J＝18Hz，1H，NCHH)，5.26-5.29(m，1H，NCH)，6.93-6.96(m，3H，Ar)，7.18(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.49(t，J＝8Hz，1H，Ar)，7.85(s，0.6H，CH)，8.22(d，J＝8Hz，1H，Ar)，8.24(s，0.4H，CH)，9.64(s，0.5H，NH)，10.07(s，0.5H，NH)，10.57(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ7.45，14.65，15.51，28.77，46.31，52.13，55.91，64.38，112.99，113.74，116.93，117.35，117.54，120.02，132.03，132.60，137.18，142.23，148.35，149.17，168.60，171.59；C25H29N3O6+0.3H2O的分析計算值C，63.49；H，6.31；N，8.89，H2O，1.14。實測值C，63.11；H，6.16；N，8.73，H2O，0.77。
5.8.實施例8(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-乙酰胺 按照實施例7的方法，從N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-羥基氨基-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-乙酰胺(0.7g，1.7mmol)和甲酸2，2，2-三氟乙酯(2.2g，17mmol)的THF(10ml)，制備(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基)-乙酰胺，得到白色固體(480mg，收率64％)
mp79-81℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.99(s，3H，CH3)，2.32-2.42(m，2H，CH2)，3.40-3.52(m，2H，CH2)，3.73(s，3H，CH3)，3.98-4.02(m，2H，CH2)，4.14(d，J＝17Hz，1H，NCHH)，4.54(d，J＝17Hz，1H，NCHH)，5.23-5.28(m，1H，NCH)，6.92-6.96(m，3H，Ar)，7.18(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.50(t，J＝8Hz，1H，Ar)，7.83(s，0.5H，CH)，8.24-8.27(m，1.5H，Ar，CH)，9.64(s，0.5H，OH)，10.07(s，0.5H，OH)，10.30(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.70，24.50，28.34，28.52，43.39，45.81，46.19，46.74，51.14，51.92，55.45，63.81，111.97，112.39，116.63，117.39，119.66，131.60，132.70，137.02，142.21，14230，147.96，148.54，157.35，168.21，168.38，168.51；C23H27N3O6+0.4H2O的分析計算值C，61.57；H，6.25；N，9.36；H2O，1.61。實測值C，61.77；H，6.18；N，8.97；H2O，0.55。
5.9.實施例9(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺 按照實施例7的方法，從N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-羥基氨基-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺(1.6g，3.6mmol)和甲酸2，2，2-三氟乙酯(5g，39mmol)的THF(20ml)制備(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺，得到白色固體(0.7g，收率41％)
mp81-83℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(d，J＝7Hz，6H，2CH3)，1.31(t，J＝7Hz，3H，CH3)，2.34-2.38(m，2H，CH2)，2.56-2.65(m，1H，CH)，3.39-3.51(m，2H，CH2)，3.73(s，3H，CH3)，3.96-4.05(m，2H，CH2)，4.16(d，J＝l7Hz，1H，NCHH)，4.55(d，J＝17Hz，1H，NCHH)，5.25-5.29(m，1H，NCH)，6.93-6.97(m，3H，Ar)，7.18(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.50(t，J＝8Hz，1H，Ar)，7.83(s，0.5H，CH)，8.25(s，0.5H，CH)，8.28(d，J＝8Hz，1H，Ar)，9.63(s，0.5H，OH)，10.07(s，0.5H，OH)，10.47(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.69，19.16，19.21，28.39，28.60，35.94，43.35，45.92，46.26，46.73，51.17，51.92，55.44，63.78，111.97，112.34，116.55，117.54，117.58，119.68，131.54，132.16，151.12，142.28，147.94，148.53，157.36，161.80，168.37，168.53，174.93；C25H31N3O6+0.4H2O的分析計算值C，62.98；H，6.72；N，8.81；H2O，1.51。實測值C，62.96；H，6.80；N，8.84；H2O，1.48。
5.10.實施例10(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-乙酰胺 在0℃，向(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-羥基氨基-丙基]-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-乙酰胺(350mg，0.82mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，加入乙?；姿狨?84mg)的二氯甲烷(1ml)溶液。1小時后，所得混合物用乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)萃取。有機層用鹽水(20ml)洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。真空除去溶劑。殘余物用制備型HPLC純化，得到(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-乙酰胺(90mg，收率24％，白色固體)
mp96-98℃；1H NMR(CDCl3)δ1.46(t，J＝7Hz，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3)，2.81-2.83(m，2H，CH2)，3.56(t，J＝6Hz，2H，CH2)，3.85(s，3H，CH3)，4.10(q，J＝7Hz，2H，CH2)，5.25(t，J＝8Hz，1H，NCH)，6.82(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.06-7.09(m，2H，Ar)，7.45(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.64(t，J＝8Hz，1H，Ar)，7.72(s，1H，CH)，8.75(d，J＝8Hz，1H，Ar)，9.49(s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ14.73，24.95，28.35，46.61，51.92，55.93，64.46，111.37，112.79，115.21，118.05，120.63，124.90，130.33，131.09，136.02，137.47，148.48，149.40，155.73，167.72，169.27，170.07；C23H25N3O7+0.3H2O的分析計算值C，59.95；H，5.60；N，9.12；H2O，1.17。實測值C，59.94；H，5.59；N，8.98；H2O，1.22。
5.11.實施例11(1R)-N-{2-[3-(N-乙酰氧基-N-甲?；?氨基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺 在室溫下，向(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺(300mg，0.64mmol)的乙腈(6ml)溶液中，加入乙酸酐(0.1ml，1mmol)。4小時后，真空除去溶劑，殘余物用色譜法(硅膠)純化，得到(1R)-N-{2-[3-(N-乙酰氧基-N-甲?；?氨基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺(0.21g，收率64％，白色固體)
mp72-74℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(d，J＝7Hz，6H，2CH3)，1.31(t，J＝7Hz，3H，CH3)，2.19(s，3H，CH3))，2.32-2.50(m，2H，CH2)，2.59-2.68(m，1H，CH)，3.60-3.67(m，2H，CH2)，3.73(s，3H，CH3)，3.99-4.09(m，3H，NCHH，CH2)，4.56(d，J＝17Hz，1H，NCHH)，5.30-5.38(m，1H，NCH)，6.88-6.93(m，3H，Ar)，7.18(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.50(t，J＝8Hz，1H，Ar)，8.11(s，1H，CH)，8.29(d，J＝8Hz，1H，Ar)，10.47(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.69，18.01，19.16，28.87，35.94，45.87，46.13，51.18，55.45，63.80，111.96，112.32，116.55，117.55，119.76，131.30，132.79，137.14，142.32，147.99，148.59，157.50，163.00，167.31，168.57，174.94；C27H33N3O7+0.2H2O的分析計算值C，62.95；H，6.53；N，8.16；H2O，0.70。實測值C，62.81；H，6.63；N，7.92；H2O，0.59。
5.12.實施例12(1R)-N-{2-[3-(N-氨基羰基-N-羥基-氨基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺 在室溫下，向(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-羥基氨基-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺(1.3g，2.6mmol)的水(30ml)溶液中，加入氰酸鉀(442mg，5.5g)的水(10ml)溶液。1小時后，所得混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取。有機層用HCl(1N，25ml)、鹽水(25ml)洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。真空除去溶劑，殘余物用制備型HPLC純化，得到(1R)-N-{2-[3-(N-氨基羰基-N-羥基-氨基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺(0.70g，收率55％，白色固體)
mp137-139℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(d，J＝7Hz，6H，2CH3)，1.31(t，J＝7Hz，3H，CH3)，2.25-2.34(m，2H，CH2)，2.51-2.66(m，1H，CH)，3.22-3.40(m，2H，CH2)，3.73(s，3H，CH3)，3.95-4.06(m，2H，CH2)，4.10(d，J＝18Hz，1H，NCHH)，4.55(d，J＝18Hz，1H，NCHH)，5.26(t，J＝8Hz，1H，NCH)，6.34(s，2H，NH2)，6.92-6.98(m，3H，Ar)，7.18(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.50(t，J＝8Hz，1H，Ar)，8.29(d，J＝8Hz，1H，Ar)，9.34(s，1H，CH)，10.48(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.70，19.18，28.73，35.94，46.25，47.22，52.04，55.43，63.76，111.94，112.40，116.55，117.32，117.60，119.58，131.99，132.73，137.12，142.20，147.89，148.43，161.57，168.34，174.93；C25H32N4O6+0.9H2O的分析計算值C，59.96；H，6.80；N，11.19；H2O，3.24。實測值C，60.16；H，6.58；N，10.81；H2O，3.24。
5.13.實施例13(1R)-環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲酰基-N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺 在室溫下，將(1R)-環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺(460mg，1mmol)和乙酸酐(0.2ml)的乙腈(6ml)溶液攪拌16小時。真空除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯(50ml)和碳酸氫鈉(飽和，50ml)萃取。有機層用鹽水(50ml)洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。真空除去溶劑，得到(1R)-環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺(370mg，收率72％，白色固體)
mp，106-108℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.87-0.89(m，4H，2CH2)，1.31(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.76-1.80(m，1H，CH)，2.19(s，3H，CH3)，2.27-2.40(m，2H，CH2)，3.65-3.68(m，2H，CH2)，3.73(s，3H，CH3)，3.97-4.08(m，3H，NCHH，CH2)，4.56(d，J＝18Hz，1H，NCHH)，5.20-5.39(m，1H，NCH)，6.89-6.93(m，3H，Ar)，7.17(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.49(t，J＝8Hz)，1H，Ar)，8.12(s，1H，CH)，823(d，J＝8Hz，1H，Ar)，10.57(s，1H，NH)；C27H31N3O7+0.3H2O的分析計算值C，62.97；H，6.19；N，8.16，H2O，1.05。實測值C，63.03；H，6.12；N，7.98，H2O，0.81。
5.14.實施例14(N-{3-[7-(環(huán)丙基羰基氨基)-1-氧代二氫異吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙基}乙?；被?乙酸酯 在室溫下，將環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-羥基氨基-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺(0.3g，0.7mmol)和乙酸酐(68μL，0.7mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液攪拌1小時。所得混合物用二氯甲烷(20ml)和碳酸氫鈉(飽和，20ml)萃取。真空濃縮有機層，得到油狀物。該油狀物用制備型HPLC純化，得到(N-{3-[7-(環(huán)丙基羰基氨基)-1-氧代二氫異吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙基}乙酰基氨基)乙酸酯(25mg，收率7％，白色固體)
mp，123-125℃；1H NMR(CDCl3)δ0.87-0.91(m，2H，CH2)，1.08-1.39(m，2H，CH2)，1.45(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.63-1.71(m，1H，CH)，1.98(s，3H，CH3)，2.20(s，3H，CH3)，2.39-2.48(m，2H，CH2)，3.73(t，J＝7Hz，2H，CH2)，3.86(s，3H，CH3)，4.02(d，J＝16Hz，1H，NCHH)，4.08(q，J＝7Hz，2H，CH2)，4.34(d，J＝16Hz，1H，NCHH)，5.41(t，J＝8Hz，1H，NCH)，6.82-6.95(m，3H，Ar)，7.00(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.43(t，J＝8Hz，1H，Ar)，8.43(d，J＝8Hz，1H，Ar)，10.58(s，1H，NH)；13CNMR(CDCl3)δ8.26，14.78，16.19，18.46，20.26，29.09，46.04，46.69，52.12，55.97，64.56，111.42，112.47，116.82，117.41，117.71，119.45，130.92，133.21，138.00，141040，148.64，149.21，168.47，169.54，172.67；C28H33N3O7的分析計算值C，64.23；H，6.35；N，8.03。實測值C，63.87；H，6.37；N，7.95。
5.15.實施例15(1R)-環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(甲?；?羥基-氨基)-丁基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺 向(1R)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-氧代-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.1mol)的乙醇(10ml)和吡啶(1ml)溶液中，加入羥胺(1g，14mmol)。所得溶液加熱至回流10min。真空除去溶劑。殘余物用二氯甲烷(50ml)和HCl(0.1N，25ml)萃取。有機層用鹽水(50ml)洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。真空除去溶劑，得到(1R)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-羥基亞氨基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯環(huán)丙烷甲酸(1g，白色固體)，該產(chǎn)物無需進一步純化即可用于下一步驟。在室溫下，將粗制(1R)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-羥基亞氨基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯環(huán)丙烷甲酸(1g)的三氟乙酸(3ml)和二氯甲烷(3ml)溶液攪拌30min。真空除去溶劑，得到油狀物。將粗制油狀物、2-溴甲基-6-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-苯甲酸甲酯(1.0g，3.2mmol)和三乙胺(1.0ml，7.2mmol)的DMF(10ml)溶液，在100℃加熱19小時。真空除去溶劑。殘余物用二氯甲烷(50ml)和水(25ml)萃取。有機層用鹽水(50ml)洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。真空除去溶劑。殘余物用色譜法(硅膠)純化，得到(1R)-環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-羥基亞氨基-丁基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺(540mg，白色固體)。在室溫下，向(1R)-環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-羥基亞氨基-丁基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺(540mg，1.2mmol)的THF(5ml)和乙醇(5ml)溶液中，加入硼烷-吡啶(0.5ml，4mmol)并保持2小時。將所得混合物倒入碳酸氫鈉(飽和，25ml)中。混合物用二氯甲烷(2×30ml)萃取。有機層用鹽水(25ml)洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。真空除去溶劑，得到油狀物。粗制油狀物和甲酸2，2，2-三氟乙酯(1.5g，12mmol)的THF(10ml)溶液加熱至回流2小時。真空除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯(50ml)和HCl(1N，50ml)萃取。有機層用鹽水(50ml)洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。真空除去溶劑。殘余物用制備型HPLC純化，得到(1R)-環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(甲?；?羥基-氨基)-丁基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺的非對映體混合物(比例為1∶2)(370mg，收率64％，白色固體)mp，142-144℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.87-0.89(m，4H，2CH2)，1.14-1.33(m，6H，2CH3)，1.72-1.39(m，1H，CH)，2.22-2.32(m，2H，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，3.60-3.80(m，1H，CH)，4.00-4.21(m，3H，CH2，NCHH)，4.50-4.57(m，1H，NCHH)，5.19-5.24(m，1H，NCH)，6.85-6.97(m，3H，Ar)，7.16(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.48(t，J＝8Hz，1H，Ar)，[7.67(s，OCH)]，7.89(s，1H，OCH)，8.20-8.27(m，1H，Ar)，9.43-[9.47(brs，OH)]，9.83(brs，1H，OH)，10.56-10.58(m，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ7.41，14.69，15.54，34.50，35.09，46.49，51.79，55.99，64.52，113.21，113.96，116.90，117.25，117.74，119.97，132.09，132.64，137.22，142.23，178.39，149.21，168.45，168.79，171.56；
C26H31N3O6+0.5H2O的分析計算值C，63.66；H，6.58；N，8.57；H2O，1.84。實測值C，63.46；H，6.51；N，8.47；H2O，1.07。
5.16.實施例1650mg固體片劑可以按照以下方式制備片劑，每片含有50mg(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲酰基-N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺組成(對于1000片)(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺 50.0g乳糖50.7g小麥淀粉7.5g聚乙二醇60005.0g滑石粉 5.0g硬脂酸鎂1.8g去離子水適量首先，固體配料過0.6mm目寬的篩。然后，將活性成分、乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂和一半淀粉混合。另一半淀粉懸浮于40ml水中，將該懸浮液加入到沸騰的聚乙二醇的100ml水溶液中。所得糊狀物加入到粉狀物料中，將混合物制粒，必要時加入水。顆粒在35℃干燥過夜，過1.2mm目寬的篩并壓制成直徑約為6mm的片劑，所得片劑兩面均為凹面。
5.17.實施例17100mg固體片劑可以按照以下方式制備片劑，每片含有100mg(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲酰基-N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺
組成(對于1000片)(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲酰基-N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺 100.0g乳糖100.0g小麥淀粉47.0g硬脂酸鎂3.0g首先，所有固體配料過0.6mm目寬的篩。然后，將活性成分、乳糖、硬脂酸鎂和一半淀粉混合。另一半淀粉懸浮于40ml水中，將該懸浮液加入到100ml沸水中。所得糊狀物加入到粉狀物料中，將混合物制粒，必要時加入水。顆粒在35℃干燥過夜，過1.2mm目寬的篩并壓制成直徑約為6mm的片劑，所得片劑兩面均為凹面。
5.18.實施例1875mg咀嚼片劑可以按照以下方式制備咀嚼片劑，每片含有75mg(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺組成(對于1000片)(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺 75.0g甘露醇230.0g乳糖 150.0g滑石粉21.0g甘氨酸12.5g硬脂酸10.0g糖精 1.5g
5％明膠溶液 適量首先，所有固體配料過0.25mm目寬的篩。將甘露醇和乳糖混合，加入明膠溶液制粒，通過2mm目寬的篩，在50℃干燥，然后再過1.7mm目寬的篩，將(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺、甘氨酸和糖精小心混合，加入甘露醇、乳糖顆粒、硬脂酸和滑石粉，將所有物料混合均勻并壓制成直徑約為10mm的片劑，所得片劑兩面均為凹面并在其上面具有刻痕。
5.19.實施例1910mg片劑可以按照以下方式制備片劑，每片含有10mg(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺。
組成(對于1000片)(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲酰基-N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺 10.0g乳糖 328.5g玉米淀粉 17.5g聚乙二醇6000 5.0g滑石粉25.0g硬脂酸鎂 4.0g去離子水 適量首先，固體配料過0.6mm目寬的篩。然后，將活性酰胺成分、乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂和一半淀粉混合均勻。另一半淀粉懸浮于65ml中，將該懸浮液加入到沸騰的聚乙二醇的260ml水中。所得糊狀物加入到粉狀物料中，然后將全部配料混合并制粒，必要時加入水。顆粒在35℃干燥過夜，過1.2mm目寬的篩并壓制成直徑約為10mm的片劑，所得片劑兩面均為凹面并在其上面具有刻痕。
5.20.實施例20100mg明膠膠囊劑可以按照以下方式制備明膠干充填膠囊，每粒膠囊含有100mg(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲酰基-N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺組成(對于1000粒)(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲酰基-N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺 100.0g微晶纖維素30.0g十二烷基硫酸鈉2.0g硬脂酸鎂 8.0g將十二烷基硫酸鈉通過0.2mm目寬的篩加到(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲酰基-N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺中，將這兩種組分充分混合10分鐘。然后，將微晶纖維素過0.9mm目寬的篩加入其中，再將所有組分再充分混合10分鐘。最后，將硬脂酸鎂通過0.8mm寬的篩加入其中，再混合3分鐘后，將混合物分別充填0號(長型)明膠干充填膠囊中，每粒膠囊填充140mg。
5.21.實施例21注射液例如，可以按照以下方式制備0.2％注射液或輸注液(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺 5.0g
氯化鈉22.5g磷酸緩沖液pH7.4 300.0g去離子水 至2500.0ml將(1R)N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲酰基-N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺溶于1000ml水中，然后通過微型過濾器過濾。加入緩沖液，然后加水使總體積達到2500ml。為了制備單位劑型，每支玻璃安瓿中灌入1.0ml或2.5ml(每支各含2.0mg或5.0mg酰胺)。
本說明書中引用的所有出版物和專利申請都通過引用結合到本文中，其程度如同每個出版物或?qū)＠暾埜髯酝ㄟ^引用結合到本文中一樣。盡管通過詳細說明和實施例描述了上述發(fā)明以達到清楚闡明的目的，但是對本領域普通技術人員來說，根據(jù)本發(fā)明的公開內(nèi)容，在不偏離所附權利要求書的精神和范圍的情況下，可以對本發(fā)明進行某些改變和修改，是顯而易見的。
權利要求
1.一種下式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑合物 其中Y為-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-或-SO2-；R1和R2各自獨立地為C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、環(huán)烷基或(C1-8-烷基)環(huán)烷基；Z1為H、C1-6-烷基、NH2、NR3R4或OR5；Z2為H或C(O)R5；X1、X2、X3和X4各自獨立地為H、鹵素、NO2、OR3、CF3、C1- 6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-雜環(huán)；R3、R4和R5各自獨立地為H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、芐基或芳基；R6和R7各自獨立地為H或C1-6-烷基；R8和R9各自獨立地為H、C1-9-烷基、C3-6-環(huán)烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、芐基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉代或C3-7-雜環(huán)烷基。
2.權利要求1的化合物，其中Y為-CH2-或-C(O)-。
3.權利要求1的化合物，其中Z1為H。
4.權利要求3的化合物，其中R6為C1-6-烷基，R7為H。
5.權利要求1的化合物，其中Z2為H、-C(O)CH3或-C(O)CH2CH3。
6.權利要求5的化合物，其中X4為NHC(O)R8。
7.權利要求5的化合物，其中R1為CH3或CF2H，R2為C1-8-烷基。
8.權利要求5的化合物，其中Z2為H。
9.權利要求1的化合物，其中R1為CH3或CF2H。
10.權利要求1的化合物，其中R2為CH2CH3、CH3、CF2H、CH2-環(huán)丙基或環(huán)戊基。
11.權利要求1的化合物，其中R6和R7同時為H，或者R6和R7中的一個為H，而另一個為CH3。
12.權利要求1的化合物，其中X4為-NHC(O)R8，X1為H或鹵素。
13.權利要求1的化合物，其中X1、X2、X3和X4中的一個為NHCOCH2N(CH3)2、NHCON(CH3)2、NHCONH2、NHCOCH3、NHCOCH(R8)N(R7R8)或OCH3，其余的X1、X2、X3和X4為H。
14.權利要求1的化合物，其中所述立體中心a的構型為(S)。
15.權利要求1的化合物，其中所述立體中心a的構型為(R)。
16.權利要求1的化合物，其中R6和R7不同，所述立體中心b的構型為(S)。
17.權利要求1的化合物，其中R6和R7不同，所述立體中心b的構型為(R)。
18.權利要求1的化合物的非對映體純的SS異構體或其藥物可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、包合物或前體藥物，其中基本上不含其它非對映體。
19.權利要求1的化合物的非對映體純的RS異構體或其藥物可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、包合物或前體藥物，其中基本上不含其它非對映體。
20.權利要求1的化合物的非對映體純的SR異構體或其藥物可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、包合物或前體藥物，其中基本上不含其它非對映體。
21.權利要求1的化合物的非對映體純的RR異構體或其藥物可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、包合物或前體藥物，其中基本上不含其它非對映體。
22.一種化合物，其中所述化合物是1)(3R)-(叔丁氧基)-N-{3-[7-(環(huán)丙基羰基氨基)-1-氧代二氫異吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙基}羰基氨基(叔丁氧基)甲酸酯；2)N-[3-(7-氨基-1-氧代二氫異吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙基](叔丁氧基)羰基氨基(叔丁氧基)甲酸酯；3)(1R)-環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲酰基-N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺；4)(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-乙酰胺；5)(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺；6)(1R)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-乙酰胺；7)(1R)-N-{2-[3-(N-乙酰氧基-N-甲酰基-氨基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺；8)(1R)-N-{2-[3-(N-氨基羰基-N-羥基-氨基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-異丁酰胺；9)(1R)-環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(N-甲?；?N-羥基-氨基)-丙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺；10)(N-{3-[7-(環(huán)丙基羰基氨基)-1-氧代二氫異吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙基}乙?；被?乙酸酯；或11)(1R)-環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(甲?；?羥基-氨基)-丁基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺。
23.一種藥物組合物，所述組合物包含藥物可接受的載體、賦形劑或稀釋劑以及下式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑合物 其中Y為-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-或-SO2-；R1和R2各自獨立地為C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、環(huán)烷基或(C1-8-烷基)環(huán)烷基；Z1為H、C1-6-烷基、NH2、NR3R4或OR5；Z2為H或C(O)R5；X1、X2、X3和X4各自獨立地為H、鹵素、NO2、OR3、CF3、C1- 6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-雜環(huán)；R3、R4和R5各自獨立地為H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、芐基或芳基；R6和R7各自獨立地為H或C1-6-烷基；R8和R9各自獨立地為H、C1-9-烷基、C3-6-環(huán)烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、芐基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉代或C3-7-雜環(huán)烷基。
24.權利要求23的藥物組合物，所述組合物還包含其它治療藥。
25.權利要求24的藥物組合物，其中所述其它治療藥是抗癌藥或抗炎藥。
26.權利要求25的藥物組合物，其中所述抗癌藥是紫杉醇、順鉑、他莫昔芬、多西他賽、pirubicin、多柔比星、伊立替康、亮丙立德、比卡魯胺、戈舍瑞林植入物、吉西他濱、沙格司亭或類固醇。
27.一種抑制哺乳動物體內(nèi)磷酸二酯酶4型(PDE4)的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的權利要求1的化合物。
28.一種調(diào)節(jié)哺乳動物體內(nèi)腫瘤壞死因子α(TNF-α)產(chǎn)生的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的權利要求1的化合物。
29.一種抑制哺乳動物體內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的權利要求1的化合物。
30.一種治療、預防或控制骨髓增生異常綜合征的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者治療有效量或預防有效量的權利要求1的化合物。
31.一種治療、預防或控制骨髓增生性疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者治療有效量或預防有效量的權利要求1的化合物。
32.一種治療、預防或控制帕金森病的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者治療有效量或預防有效量的權利要求1的化合物。
33.一種治療、預防或控制復雜局部性疼痛綜合征的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者治療有效量或預防有效量的權利要求1的化合物。
34.權利要求31的方法，其中在手術治療或物理治療之前、期間或之后給予所述治療有效量或藥物有效量的權利要求1的化合物，以減輕或避免患者的復雜局部性疼痛綜合征的癥狀。
35.一種治療、預防或控制不需要的血管生成的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
36.一種治療、預防或控制癌癥的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
37.權利要求36的方法，其中所述癌癥是實體瘤或血源性腫瘤。
38.權利要求37的方法，其中所述癌癥是皮膚癌；淋巴結癌；乳腺癌；宮頸癌；子宮癌；胃腸道癌；肺癌；卵巢癌；前列腺癌；結腸癌；直腸癌；口腔癌；腦癌；頭頸部癌；咽喉癌；睪丸癌；腎癌；胰腺癌；骨癌；脾臟癌；肝癌；膀胱癌；喉癌；或鼻道癌。
39.一種治療、預防或控制疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者有效量的權利要求1的化合物，其中所述疾病是炎性疾病、自身免疫性疾病、關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、口瘡性潰瘍、惡病質(zhì)、移植物抗宿主病、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征或獲得性免疫缺陷綜合征。
40.一種治療、預防或控制肺部炎癥的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者有效量的權利要求1的化合物。
41.一種治療、預防或控制抑郁癥的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者有效量的權利要求1的化合物。
42.一種治療、預防或控制慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者有效量的權利要求1的化合物。
43.權利要求42的方法，其中所述化合物通過吸入器給予。
44.一種治療、預防或控制炎性腸病的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者有效量的權利要求1的化合物。
45.一種治療、預防或控制特應性皮炎的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者有效量的權利要求1的化合物。
46.一種治療、預防或控制銀屑病的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者有效量的權利要求1的化合物。
47.權利要求46的方法，其中所述化合物經(jīng)局部給予。
48.一種治療、預防或控制節(jié)段性回腸炎的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者有效量的權利要求1的化合物。
49.一種治療、預防或控制類風濕性關節(jié)炎的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者有效量的權利要求1的化合物。
50.一種治療、預防或控制哮喘的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者有效量的權利要求1的化合物。
51.權利要求50的方法，其中所述化合物通過吸入器給予。
52.一種治療、預防或控制多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者有效量的權利要求1的化合物。
53.一種治療、預防或控制心臟病的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者有效量的權利要求1的化合物。
54.一種治療、預防或控制黃斑變性的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者有效量的權利要求1的化合物。
55.一種治療、預防或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者有效量的權利要求1的化合物。
56.一種治療、預防或控制石棉相關疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者有效量的權利要求1的化合物。
57.權利要求27-56中任一項的方法，其中所述患者、哺乳動物或哺乳動物細胞是人或人的。
全文摘要
本發(fā)明包括新的式(I)的N－烷基－異羥肟酸－異吲哚基化合物、這些化合物的藥物組合物以及使用這些化合物和組合物來治療或預防由PDE4抑制介導的、與異常TNF－α水平相關的和/或由MMP抑制介導的各種疾病和障礙的方法。其中X
文檔編號C07D417/02GK1784383SQ200480012381
公開日2006年6月7日 申請日期2004年3月12日 優(yōu)先權日2003年3月12日
發(fā)明者H·-W·曼, G·W·穆勒 申請人:細胞基因公司