專利名稱：一種改進(jìn)的制備恩他卡朋的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的制備恩他卡朋的方法。具有通式1結(jié)構(gòu)的恩他卡朋是外周兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的潛在和特異性抑制劑。恩他卡朋與左旋多巴/卡比多巴聯(lián)合使用能夠治療帕金森病，有時(shí)也被稱作震顫麻痹癥。通過(guò)提高對(duì)肌肉的控制，恩他卡朋增強(qiáng)了左旋多巴/卡比多巴的效果。
本發(fā)明也涉及一種新穎的具有通式4結(jié)構(gòu)的中間體化合物及其制備方法，其中R＝乙基。
背景技術(shù)：
英國(guó)專利GB2200109和美國(guó)專利US4963590(1987，1990，Orion-Yhtymaeoy(FI))報(bào)道了由兩個(gè)關(guān)鍵的中間體化合物制備通式(1)的恩他卡朋的方法，即式(5)的3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛和式(3)的N，N-二乙基氨基氰基乙酰胺。如反應(yīng)式1所示，式(5)化合物與式(3)化合物在哌啶乙酸鹽和作為溶劑的無(wú)水乙醇(dry ethanoll)存在下縮合，得到式(1)的恩他卡朋。3-甲氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛(6)與乙酸和硼酸反應(yīng)制備式(5)的3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛。
反應(yīng)式1上述專利描述了制備式(1)恩他卡朋的方法，但是沒(méi)有描述其立體化學(xué)和多晶型。
隨后，美國(guó)專利US5135950(1992，Orion Orion-Yhtymaeoy(FI))描述了從混合物得到E-異構(gòu)體和多晶型-A的制備方法，該混合物是用GB專利No.2200109報(bào)道的方法得到的。
根據(jù)實(shí)驗(yàn)記錄(tour)，這個(gè)方法的主要缺點(diǎn)在于反應(yīng)時(shí)間非常長(zhǎng)，大約84-100小時(shí)，且該反應(yīng)永遠(yuǎn)不能完成。
更進(jìn)一步來(lái)說(shuō)，如反應(yīng)式1描述的由式(6)3-甲氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛制備得到的式(5)中間體不得不被反復(fù)地純化，中間體的產(chǎn)率僅僅大約55％。因此，最終產(chǎn)物的產(chǎn)率也很低。
式(5)所示的關(guān)鍵原料3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛是兒茶酚的一種衍生物，它在室溫條件下存放短時(shí)間內(nèi)就會(huì)由淺黃色變成黑色，從而導(dǎo)致終產(chǎn)物恩他卡朋的產(chǎn)率和質(zhì)量因批次而變化，各批次間的產(chǎn)率和質(zhì)量不一致。因此需要在特殊的條件下保存該化合物，例如溫度低于15℃的暗室。
此外，由文獻(xiàn)記載可以知道兒茶酚衍生物會(huì)被空氣氧化變成醌類化合物，這導(dǎo)致了儲(chǔ)存期間顏色的變化。
因此，倒數(shù)第二步中的中間體能夠在室溫中長(zhǎng)時(shí)間地保持足夠穩(wěn)定的性質(zhì)是極其重要的，以便于它能夠儲(chǔ)存并在需要的時(shí)候使用。我們的最終目標(biāo)是提高終產(chǎn)物恩他卡朋的產(chǎn)率，而現(xiàn)有方法的產(chǎn)率大約是58％。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的主要目的是提供一種改進(jìn)的制備式(1)恩他卡朋的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種改進(jìn)的制備式(1)的恩他卡朋的方法，該方法使用式(2)3-烷氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛和式(4)產(chǎn)物，式(2)是鄰甲氧基苯酚衍生物，式(4)也是鄰甲氧基苯酚衍生物，它室溫下穩(wěn)定，存放兩個(gè)月不會(huì)發(fā)現(xiàn)顏色變化，式中R為甲基或乙基。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種改進(jìn)的制備式(1)恩他卡朋的方法，通過(guò)減少反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)完全而更加經(jīng)濟(jì)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種改進(jìn)的制備式(1)恩他卡朋的方法，該方法不使用式(5)化合物3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種改進(jìn)的制備式(1)恩他卡朋的方法，該方法使用式(4)中間體化合物，其中R為甲基或乙基。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種新穎的式(4)中間體化合物，其中R是乙基。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種制備新穎的式(4)中間體化合物的方法，其中R是甲基或乙基。
R＝甲基的式(4)化合物是已知的恩他卡朋的代謝物；參見(jiàn)Drug Metabolism and Disposition(1993)，21，81-92，但是至今沒(méi)有通過(guò)任何化學(xué)方法制備得到。進(jìn)一步來(lái)說(shuō)，R＝甲基或乙基的式(4)化合物至今都沒(méi)有被用作制備恩他卡朋的中間體。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，我們?cè)O(shè)計(jì)了完全不同的制備式(1)化合物恩他卡朋的路線。
因此，我們?cè)O(shè)計(jì)的方法涉及反應(yīng)式2所示的反應(yīng)。
R＝甲基或乙基反應(yīng)式2因此，本發(fā)明提供一種改進(jìn)的制備式(1)恩他卡朋的方法，包括如下步驟(i)在弱酸催化劑和溶劑存在下，式(2)化合物3-烷氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛和式(3)化合物N，N-二乙氨基氰基乙酰胺在50-115℃范圍反應(yīng)，得到式(4)中間體化合物，其中R為甲基或乙基；(ii)在有機(jī)堿和溶劑存在下，溫度20-60℃，用酸催化劑處理3-O-烷基化(甲基或乙基)的式(4)恩他卡朋，得到式(1)的恩他卡朋粗產(chǎn)物；(iii)用溶劑或其混合物純化得到的恩他卡朋粗產(chǎn)物。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施中，步驟(i)可以在吡啶或哌啶鹽存在下進(jìn)行，如哌啶乙酸鹽(peperidinium acetate)、哌啶丙酸鹽和吡啶-對(duì)-甲苯磺酸鹽等，使用溶劑如C1到C5的醇和甲苯。該步驟反應(yīng)溫度優(yōu)選70-115℃，更優(yōu)選110到115℃。溶劑可選自異丙醇、乙醇、正丁醇和甲苯等。
我們已經(jīng)觀察到式(4)中間體化合物存在兩種異構(gòu)體形式，其中R為甲基或乙基。我們能夠分離R為甲基的異構(gòu)體，但是經(jīng)過(guò)多次重復(fù)且盡了最大的努力，我們也無(wú)法分離R為乙基的化合物的異構(gòu)體。然而，值得注意的是，沒(méi)有分離的異構(gòu)體不會(huì)影響R為甲基或乙基的式(4)化合物轉(zhuǎn)化為式(1)的恩他卡朋。
本發(fā)明的另一個(gè)重要的方面是，帶有氰基的式(4)化合物非常容易水解，甚至是在弱酸或堿性的條件下，它都能夠轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺或酸，其中R為甲基或乙基，因此能得到式(2)的起始原料。但是，在25-50℃的室溫下，通過(guò)仔細(xì)的設(shè)計(jì)和實(shí)施脫烷基化反應(yīng)，能夠得到高產(chǎn)率的恩他卡朋。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是式(2)與式(3)的縮合反應(yīng)時(shí)間僅為17小時(shí)，且反應(yīng)完全，從而產(chǎn)率增加到86％。由式(2)化合物經(jīng)過(guò)兩步反應(yīng)后得到的總收率為80％。
本發(fā)明的另一個(gè)重要方面是，R為甲基或乙基的式(4)中間體化合物是穩(wěn)定的，通常的存放條件下顏色不變化。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是，通常需要高溫下才能進(jìn)行的步驟(ii)的脫烷基化反應(yīng)可以在大約25-50℃的溫度下進(jìn)行。使用的溶劑選自氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷或四氫呋喃等。
用于純化粗恩他卡朋的溶劑可以選自例如甲苯、異丙醇、甲醇、丙酮或它們的混合物。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例將詳細(xì)描述本發(fā)明方法，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不應(yīng)該被認(rèn)為是對(duì)它的限制。
實(shí)施例1步驟1制備R＝乙基的式4化合物N，N-二乙基-2-氰基-3-(3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯)丙烯酰胺 在200ml甲苯中加入式2的3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛20g(0.0947mol)，其中R＝乙基，和式(3)的N，N-二乙基氨基氰基乙酰胺14.g(0.1042)，乙酸3.13g和哌啶4.45g，加熱到大約100-115℃的回流溫度，同時(shí)持續(xù)移除水共沸物15小時(shí)。應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物濃縮到20-30ml的體積，倒入200ml冰水稀釋的鹽酸中，攪拌60分鐘。固體沉淀過(guò)濾、干燥，得到固體30g(95％)。N，N-二乙基-2-氰基-3-(3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯)丙烯酰胺的HPLC純度為94％(包括異構(gòu)體)。產(chǎn)物可以直接用于下一步的反應(yīng)。MR＝110.1-117.2℃。
步驟2制備N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羥基-5-硝基苯)丙烯酰胺(恩他卡朋)
將上述步驟1制備的R為乙基的式4化合物N，N-二乙基-2-氰基-3-(3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯)丙烯酰胺5g(0.0150mol)，加入12.5ml吡啶和50ml二氯甲烷，攪拌并冷卻到0-5℃，保持溫度低于5℃情況下緩慢加入氯化鋁10g(0.751m)，并在0-5℃攪拌30分鐘。維持30分鐘后，將反應(yīng)混合液緩慢升溫到40-45℃，在該溫度下攪拌50小時(shí)。反應(yīng)完成后移除溶劑到剩余體積為10ml，傾入冰水稀釋的鹽酸中(50ml)，攪拌30分鐘。將得到的產(chǎn)物沉淀，過(guò)濾干燥。干燥后重量為4g(87.3％)HPLC純度約93.25％。用甲醇和甲苯作為溶劑進(jìn)行純化，得到HPLC純度為99.5％的純恩他卡朋產(chǎn)品，其IR與報(bào)道的圖譜吻合。
MR＝162-163℃HPLC＝99.76％PMR＝200MHz(DMSO-d6)δ值；1.26(m，6H)，3.49(q，4H)，7.50(s，1H)，7.905(d，1H，J＝0.01)，7.99(1H，J＝0.01).MS＝M/Z＝306.4(M+1)實(shí)施例2步驟1制備R＝甲基的式4化合物N，N-二乙基-2-氰基-3-(3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯)丙烯酰胺
在250ml甲苯中加入式2化合物3-甲氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛(其中R為甲基)25g(0.126mol)和式(3)的N，N-二乙基氨基氰基乙酰胺22.2g(0.158mol)、乙酸4.18g、哌啶5.94g，加熱到大約105-110℃的回流溫度，同時(shí)持續(xù)移除水共沸物15小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并傾入375ml冰水稀釋的鹽酸中，攪拌3小時(shí)。沉淀過(guò)濾、干燥，得到固體36g(88.95％)。HPLC純度為94.2％(包括異構(gòu)體)。得到的N，N-二乙基-2-氰基-3-(3-甲氧基-4-羥基-5-硝基苯)丙烯酰胺可以直接用于下一步的反應(yīng)。
將少量樣品通過(guò)結(jié)晶形式(crystallising form)的甲醇進(jìn)行純化，得到純化的單一異構(gòu)體(HPLC)。純產(chǎn)物具有下列性質(zhì)。HPLC純度99.63％MR；130-132℃IR(Cm-1)2204(-CN)；1637(-C＝O)PMR(200MHZ)，δ值；1.28(m，6H)，3.49(q，4H)，4.02(s，3H)，7.608(s，1H)，8.02(d，1H，J＝0.01)，7.98(s，1H，J＝0.01).MS＝M/Z＝320.2(M+1)步驟2制備N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羥基-5-硝基苯)丙烯酰胺(恩他卡朋)
將按照實(shí)施例2步驟1的方法制備的R為甲基的式4化合物N，N-二乙基-2-氰基-3-(3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯)丙烯酰胺20g(0.062mole)加入到50ml吡啶和120ml二氯甲烷中，攪拌并冷卻到0-5℃，保持溫度低于5℃情況下緩慢加入氯化鋁32g(0.239mole)，并在0-5℃攪拌30分鐘。維持30分鐘后，將反應(yīng)混合液緩慢升溫到室溫再到40-45℃，攪拌2小時(shí)。移除溶劑二氯甲烷后，將反應(yīng)混合物傾入冰水稀釋的鹽酸(50ml)中，攪拌60分鐘。將得到的產(chǎn)物過(guò)濾、干燥，干燥后重量為18g(94.1％)，HPLC純度大約為94.42％。
用甲醇和甲苯作為溶劑進(jìn)行純化，得到HPLC純度為99.5％的純恩他卡朋產(chǎn)品，其全部特征與實(shí)施例1(步驟2)得到的產(chǎn)品一致。
有益效果該方法因反應(yīng)時(shí)間縮短和反應(yīng)完全而變得簡(jiǎn)單且經(jīng)濟(jì)。
該方法不使用式(5)化合物3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛。
該方法得到了新穎的式4中間體化合物，其中R為乙基。
權(quán)利要求
1.一種改進(jìn)的制備式(1)的恩他卡朋的方法， 包括如下步驟(i)在弱酸催化劑和溶劑存在下，式(2)化合物3-烷氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛和式(3)化合物N，N-二乙氨基氰基乙酰胺在溫度50-115℃反應(yīng)，得到式(4)中間體化合物，其中R為甲基或乙基；(ii)在有機(jī)堿和溶劑存在下，溫度20-60℃，用酸催化劑處理式(4)3-O-烷基化(甲基或乙基)恩他卡朋，其中R為甲基或乙基，得到式(1)的恩他卡朋的粗產(chǎn)物；如果需要的話，以及(iii)用溶劑或其混合物純化得到的恩他卡朋的粗產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的改進(jìn)的方法，其中步驟(i)使用的溶劑選自C1到C5的醇或甲苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的改進(jìn)的方法，其中步驟(i)在吡啶或哌啶鹽存在下進(jìn)行，如哌啶乙酸鹽和哌啶丙酸鹽，吡啶乙酸鹽和吡啶丙酸鹽和吡啶-對(duì)-甲苯磺酸鹽等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的改進(jìn)的方法，其中步驟(i)反應(yīng)溫度在60-115℃之間，更優(yōu)選70-115℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4所述的改進(jìn)的方法，其中步驟(i)中使用的溶劑選自異丙醇、乙醇、正丁醇和甲苯等。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的改進(jìn)的方法，其中式(2)與式(3)化合物縮合反應(yīng)時(shí)間為15-25小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6所述的改進(jìn)的方法，其中步驟(ii)反應(yīng)溫度范圍大約在25-50℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7所述的改進(jìn)的方法，其中步驟(ii)使用的氯化溶劑選自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和四氫呋喃等。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8所述的改進(jìn)的方法，其中步驟(ii)中用于純化的溶劑選自甲苯、異丙醇、甲醇、甲苯或其混合物。
10.一種新穎的式(4)中間體化合物，其中R是乙基。
11.一種制備式(4)中間體化合物的方法，其中R是甲基或乙基，包括式(2)化合物，其中R＝甲基或乙基，與式(3)化合物N，N-二乙基胺基氰基乙酰胺在弱催化劑和溶劑存在下，在50-115℃下反應(yīng)，得到式(4)中間體化合物，其中R是甲基或乙基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中步驟(i)使用的溶劑選自C1到C5的醇和甲苯。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，其中步驟(i)在吡啶或哌啶鹽存在下進(jìn)行，例如乙酸鹽、丙酸鹽和對(duì)-甲苯磺酸鹽等。
14.根據(jù)權(quán)利要求11至13所述的方法，其中步驟(i)反應(yīng)溫度在60-115℃之間，更優(yōu)選70-115℃。
15.根據(jù)權(quán)利要求11至14所述的改進(jìn)的方法，其中步驟(i)中使用的溶劑選自質(zhì)子溶劑，例如C1-C5的醇和甲苯。
16.根據(jù)權(quán)利要求11和14所述的改進(jìn)的方法，其中步驟(i)在吡啶或哌啶鹽存在下進(jìn)行，如哌啶乙酸鹽和哌啶丙酸鹽，吡啶乙酸鹽和吡啶丙酸鹽和吡啶-對(duì)-甲苯磺酸鹽等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的制備恩他卡朋的方法，包括(i)在弱酸催化劑和溶劑存在下，3－烷氧基－4－羥基－5－硝基苯甲醛和N，N－二乙基胺基氰基乙酰胺在溫度50－115℃反應(yīng)，得到3－O－烷基化(甲基或乙基)恩他卡朋，和(ii)在有機(jī)堿和溶劑存在下，20－60℃溫度范圍，用酸催化劑處理3－O－烷基化恩他卡朋得到恩他卡朋。
文檔編號(hào)C07C255/00GK1926095SQ200380111044
公開(kāi)日2007年3月7日 申請(qǐng)日期2003年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月29日
發(fā)明者V·杰斯迪, A·薇若·熱狄, C·拉杰迪朗, M·S·Md·寇德魯丁 申請(qǐng)人:蘇文生命科學(xué)有限公司