專利名稱：一種絲氨酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氨基酸的合成方法，尤其是絲氨酸的合成方法。
目前L-絲氨酸的生產(chǎn)技術(shù)大致包括前體添加發(fā)酵法、化學(xué)合成法、廢蠶絲水解提取法。L-絲氨酸處于氨基酸代謝的中間位置，參與許多生物物質(zhì)的合成，代謝運(yùn)轉(zhuǎn)速度極快，因此，直接發(fā)酵法生產(chǎn)十分困難(“發(fā)酵法生產(chǎn)絲氨酸的技術(shù)研究”，《生物醫(yī)藥制備技術(shù)》，李良鑄，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2000、11，P127)。化學(xué)合成法只能獲得DL-絲氨酸，要得到L-絲氨酸還必須進(jìn)行化學(xué)拆分。具體合成方法大致可分為三類以羥基乙醛為原料的合成法；利用各種縮合反應(yīng)的合成法；以乙烯基化合物為原料的合成法。此外，也有一些合成法不在此三類方法中(“絲氨酸的合成方法”，武漢大學(xué)生物研究室，《氨基酸工業(yè)雜志》，1986，12，P25)。廢蠶繭中L-絲氨酸含量最為豐富，因此，可以用水解法提取L-絲氨酸。此法也是我國(guó)生產(chǎn)L-絲氨酸的主要方法。但由于蠶繭價(jià)格昂貴(約45000元/噸)，其生產(chǎn)成本很高，且收率過低，產(chǎn)酸率只有4％左右；其他生產(chǎn)工藝也普遍存在成本高，收率低的問題，且最終產(chǎn)物為DL-絲氨酸，要在此消旋體的基礎(chǔ)上拆分生產(chǎn)L-絲氨酸技術(shù)復(fù)雜，成本太高，致使我國(guó)到目前為止，在市場(chǎng)需求很大的L-絲氨酸的研究和生產(chǎn)方面尚屬空白，基本上依靠國(guó)外進(jìn)口。
本發(fā)明的目的就是為了克服迄今國(guó)內(nèi)外絲氨酸合成生產(chǎn)中成本高，收率低等不足，以價(jià)格低廉的胱氨酸為起點(diǎn)原料，通過酯化，鹵代，皂化反應(yīng)合成高價(jià)格的絲氨酸的簡(jiǎn)便可行并適合工業(yè)批量生產(chǎn)的方法，在提高收率的同時(shí)，也大大降低了生產(chǎn)成本。
本發(fā)明是以胱氨酸為原料，經(jīng)過中間產(chǎn)物胱氨酸二甲酯二鹽酸鹽和β-氯代丙氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法。其中胱氨酸二甲酯二鹽酸鹽的制備是將甲醇(工業(yè)級(jí))置于干燥的三口反應(yīng)瓶中，在冰鹽浴冷卻的情況下，加入胱氨酸和氯化亞砜，攪拌反應(yīng)12小時(shí)左右，撤去冷卻系統(tǒng)，水浴加熱回流，使之反應(yīng)完全，用TLC(薄層色譜)跟蹤檢測(cè)，當(dāng)反應(yīng)完全后(反應(yīng)時(shí)間16小時(shí)左右)，減壓濃縮至原體積1/2時(shí)，靜置析晶，收集干燥。β-氯代丙氨酸甲酯鹽酸鹽的制備是將胱氨酸二甲酯二鹽酸鹽溶在氯仿介質(zhì)中，通入氯氣，低溫常壓下進(jìn)行氯化，鹵代反應(yīng)的完成可以通過TLC(薄層色譜)跟蹤測(cè)定，鹵代反應(yīng)的時(shí)間為48小時(shí)左右，鹵代反應(yīng)完成后在反應(yīng)液中加入少量乙醚，鼓入干燥空氣，趕走多余鹵素及HCL，常溫下析出產(chǎn)品。絲氨酸的合成是將制得的β-氯代丙氨酸甲酯鹽酸鹽溶于2N NaOH中，脫去酯基后，再用稀HCL調(diào)節(jié)pH至6.5，上柱除鹽，濃縮析晶即得L-絲氨酸。
其中胱氨酸二甲酯二鹽酸鹽的制備中，甲醇和胱氨酸的用量摩爾比為5∶1，氯化亞砜和胱氨酸的用量摩爾比為1～0.7∶1。制備β-氯代丙氨酸甲酯鹽酸鹽的反應(yīng)溫度為-15℃-5℃，胱氨酸二甲酯二鹽酸鹽與鹵素用量為等摩爾比，在反應(yīng)液中加入乙醚的體積大致為反應(yīng)液的15％。
本發(fā)明所用原料為胱氨酸，價(jià)格低廉，最終產(chǎn)物就是L-絲氨酸，無須拆分，使生產(chǎn)成本顯著降低。本發(fā)明的第一步反應(yīng)純度可達(dá)99％，收率達(dá)96％，整體反應(yīng)產(chǎn)酸率至少達(dá)到80％，其技術(shù)處于領(lǐng)先地位。
現(xiàn)將本發(fā)明的各項(xiàng)指標(biāo)與目前國(guó)內(nèi)外各種生產(chǎn)方法作一比較，見下表。
從表中可以看出，與國(guó)內(nèi)外的生產(chǎn)方法相比，本發(fā)明的技術(shù)成本低、收率高、毒性小，綜合性能極佳。
實(shí)施例于反應(yīng)瓶中，加入甲醇320mL，在冰鹽浴冷卻的情況下，加入胱氨酸24g(0.1摩爾)和氯化亞砜67mL，攪拌反應(yīng)12小時(shí)左右，撤去冷卻系統(tǒng)，水浴加熱回流，使之反應(yīng)完全，用TLC(薄層色譜)跟蹤檢測(cè)，當(dāng)反應(yīng)完全后(反應(yīng)時(shí)間16小時(shí)左右)，減壓濃縮至原體積1/2時(shí)，靜置即得胱氨酸二甲酯二鹽酸鹽晶體，收集干燥，取其制得的胱氨酸二甲酯二鹽酸鹽36.9g(0.11摩爾)溶于400mL三氯甲烷中，于0℃以下，通入0.12摩爾氯氣，鹵代反應(yīng)的完成可以通過TLC(薄層色譜)跟蹤測(cè)定，鹵代反應(yīng)時(shí)間約48小時(shí)，鹵代反應(yīng)完成后在反應(yīng)液中加入60mL乙醚，鼓入干燥空氣，趕走多余鹵素及HCL，常溫下析出β-氯代丙氨酸甲酯鹽酸鹽。將制得的β-氯代丙氨酸甲酯鹽酸鹽溶于2N NaOH中，脫去酯基后，再用稀HCL調(diào)節(jié)pH至6.5，上柱除鹽，濃縮析晶即得L-絲氨酸。
權(quán)利要求
1.一種絲氨酸的合成方法，其特征在于以胱氨酸為原料，經(jīng)過中間產(chǎn)物胱氨酸二甲酯二鹽酸鹽，β-氯代丙氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法(1)胱氨酸二甲酯二鹽酸鹽的制備將甲醇(工業(yè)級(jí))置于干燥的三口反應(yīng)瓶中，在冰鹽浴冷卻的情況下，加入胱氨酸和氯化亞砜，攪拌反應(yīng)12小時(shí)左右，撤去冷卻系統(tǒng)，水浴加熱回流，使之反應(yīng)完全，用TLC(薄層色譜)跟蹤檢測(cè)，當(dāng)反應(yīng)完全后(反應(yīng)時(shí)間16小時(shí)左右)，減壓濃縮至原體積1/2時(shí)，靜置析晶，收集干燥；(2)β-氯代丙氨酸甲酯鹽酸鹽的制備將胱氨酸二甲酯二鹽酸鹽溶在氯仿介質(zhì)中，通入氯氣，低溫常壓下進(jìn)行氯化，鹵代反應(yīng)的完成可以通過TLC(薄層色譜)跟蹤測(cè)定，鹵代反應(yīng)的時(shí)間為48小時(shí)左右，鹵代反應(yīng)完成后在反應(yīng)液中加入少量乙醚，鼓入干燥空氣，趕走多余鹵素及HCL，常溫下析出產(chǎn)品；(3)絲氨酸的合成將制得的β-氯代丙氨酸甲酯鹽酸鹽溶于2N NaOH中，脫去酯基后，再用稀HCL調(diào)節(jié)pH至6.5，上柱除鹽，濃縮析晶即得L-絲氨酸。
2.如權(quán)利要求1所述的絲氨酸的合成方法，其特征在于胱氨酸二甲酯二鹽酸鹽的制備中，甲醇和胱氨酸的用量摩爾比為5∶1。
3.，如權(quán)利要求1所述的絲氨酸的合成方法，其特征在于胱氨酸二甲酯二鹽酸鹽的制備中，氯化亞砜和胱氨酸的用量摩爾比為1～0.7∶1。
4.如權(quán)利要求1所述的絲氨酸的合成方法，其特征在于制備β-氯代丙氨酸甲酯鹽酸鹽的反應(yīng)溫度為-15℃-5℃。
5.如權(quán)利要求1所述的絲氨酸的合成方法，其特征在于制備β-氯代丙氨酸甲酯鹽酸鹽時(shí)，胱氨酸二甲酯二鹽酸鹽與鹵素用量為等摩爾比。
6.如權(quán)利要求1所述的絲氨酸的合成方法，其特征在于制備β-氯代丙氨酸甲酯鹽酸鹽的鹵代反應(yīng)完成后，在反應(yīng)液中加入乙醚的體積大致為反應(yīng)液的15％。
全文摘要
本發(fā)明披露了一種絲氨酸的合成新方法，以低價(jià)的胱氨酸為起始原料，通過酯化，鹵代，皂化反應(yīng)合成高價(jià)格的絲氨酸的簡(jiǎn)便可行并適合工業(yè)批量生產(chǎn)的方法，其最終產(chǎn)物就是L－絲氨酸，無須拆分，生產(chǎn)成本大大降低，整體反應(yīng)產(chǎn)酸率至少達(dá)到80％以上。與國(guó)內(nèi)外的生產(chǎn)方法相比，本發(fā)明的技術(shù)成本低、收率高、毒性小，綜合性能極佳，填補(bǔ)了我國(guó)在L－絲氨酸的研究和生產(chǎn)方面的空白，其技術(shù)水平處于領(lǐng)先地位。
文檔編號(hào)C07C229/22GK1609097SQ200310110759
公開日2005年4月27日 申請(qǐng)日期2003年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月21日
發(fā)明者蔡艷 申請(qǐng)人:蔡艷