專利名稱：用于治療炎性疾病的嗎啉基－脲衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物、它們的制備方法、含有它們的藥物制劑以及它們?cè)谥委熤械挠猛尽?br> 炎癥是對(duì)組織損傷或微生物侵襲的初次應(yīng)答，以白細(xì)胞粘附到內(nèi)皮上、組織中的血細(xì)胞滲出和激活為特征。白細(xì)胞激活可以導(dǎo)致毒性有氧粒子(例如超氧陰離子)的產(chǎn)生、顆粒體產(chǎn)物(例如過氧化物酶和蛋白水解酶)的釋放。循環(huán)的白細(xì)胞包括嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。不同的炎癥形式涉及到不同類型的浸潤白細(xì)胞、由粘附分子的分布所調(diào)節(jié)的特有的分布形式、細(xì)胞因子和趨化因子在所述組織中的表達(dá)。
白細(xì)胞的主要功能是保護(hù)宿主免受有機(jī)體(如細(xì)菌和寄生蟲)的侵襲。一旦組織受到損傷或感染，就會(huì)發(fā)生一系列的事件，使白細(xì)胞從循環(huán)進(jìn)入到受影響的組織，發(fā)生局部募集。控制白細(xì)胞的募集以便有序地破壞并吞噬異物或死亡細(xì)胞，隨后是組織修復(fù)和分解炎性浸潤物。然而，在慢性炎癥情況下，募集常常是不適當(dāng)?shù)?，分解沒有得到充分的控制，所述炎癥反應(yīng)造成組織破壞。越來越多的證據(jù)表明，以哮喘為特征的支氣管炎癥表現(xiàn)為特殊形式的細(xì)胞介導(dǎo)免疫，其中由T-2輔助淋巴細(xì)胞(Th2)釋放的細(xì)胞因子產(chǎn)物如IL-4和IL-5協(xié)調(diào)粒細(xì)胞、特別是嗜酸性粒細(xì)胞和較少數(shù)量的嗜堿性粒細(xì)胞的蓄積和激活。通過細(xì)胞毒堿性蛋白、促炎介質(zhì)和氧自由基的釋放，嗜酸性粒細(xì)胞引起粘膜損傷并啟動(dòng)引起支氣管反應(yīng)過度的機(jī)制。因此，阻斷Th2細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的募集和激活可能在哮喘中具有抗炎特性。另外，嗜酸性粒細(xì)胞也與其它類型疾病如鼻炎、濕疹、過敏性腸綜合征和寄生蟲感染有關(guān)。
趨化因子是一個(gè)大家族的小蛋白，它們與白細(xì)胞的運(yùn)輸和募集有關(guān)(有關(guān)綜述參見Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))。它們由多種細(xì)胞釋放并起到吸引和激活各種細(xì)胞類型包括嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的作用。根據(jù)靠近所述趨化因子蛋白氨基末端的兩個(gè)保守半胱氨酸殘基的間隔分類，有兩種主要的趨化因子家族，即CXC-(α)和CC-(β)趨化因子。趨化因子與屬于G蛋白偶聯(lián)的七跨膜域蛋白家族的特殊細(xì)胞表面受體結(jié)合(有關(guān)綜述參見Luster，1998)。在其它應(yīng)答中，趨化因子受體的激活導(dǎo)致胞內(nèi)鈣的增加、細(xì)胞形狀的改變、細(xì)胞粘著分子的表達(dá)增加、脫粒和細(xì)胞遷移的促進(jìn)(趨化性)。
到目前為此，已確定了多種CC趨化因子受體，對(duì)本發(fā)明而言，特別重要的是CC-趨化因子受體-3(CCR-3)，CC-趨化因子受體-3主要在嗜酸性粒細(xì)胞上表達(dá)，也在嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和Th2細(xì)胞上表達(dá)。已知在CCR-3上起作用的趨化因子如RANTES、MCP-3和MCP-4可以募集和激活嗜酸性粒細(xì)胞。特別重要的是嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白和嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白-2，其與CCR-3特異性地結(jié)合。CCR-3趨化因子的局部化和功能表明，它們?cè)谧儜?yīng)性疾病如哮喘的發(fā)展中起著重要的作用。因此，CCR-3在涉及炎性變應(yīng)應(yīng)答的所有主要細(xì)胞類型上特異性表達(dá)。在對(duì)炎性刺激的應(yīng)答中產(chǎn)生作用于CCR-3上的趨化因子，所產(chǎn)生的趨化因子募集這些細(xì)胞類型到炎癥部位，在此引起它們的激活(例如Griffiths等，J.Exp.Med.，179，881-887(1994)；Lloyd等，J.Exp.Med.，191，265-273(2000))。另外，抗CCR-3單克隆抗體完全抑制嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白與嗜酸性粒細(xì)胞的相互作用(Heath，H.等，J.Clin.Invest.99(2)，178-184(1997))，同時(shí)CCR-3特異性趨化因子嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白的抗體可以在動(dòng)物哮喘模型中既降低支氣管反應(yīng)過度又降低肺嗜酸性粒細(xì)胞增多(Gonzalo等，J.Exp.Med.，188，157-167(1998))。因此，多方面的證據(jù)表明，CCR-3受體的拮抗劑很可能具有治療一系列炎性疾病的治療作用。
除了在炎性疾病中起關(guān)鍵作用外，趨化因子及其受體還在傳染性疾病中起作用。哺乳動(dòng)物的巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒和痘病毒表達(dá)趨化因子受體同系物，其可以被人CC趨化因子如RANTES和MCP-3受體激活(有關(guān)綜述參見Wells和Schwartz，Curr.Opin.Biotech.，8，741-748，1997)。另外，人趨化因子受體如CXCR-4、CCR-5和CCR-3可以作為由微生物如人免疫缺陷病毒(HIV)感染哺乳動(dòng)物細(xì)胞的共同受體。因此，趨化因子受體拮抗劑，包括CCR-3拮抗劑可用于阻斷由HIV引起的CCR-3表達(dá)細(xì)胞的感染，或防止通過病毒如巨細(xì)胞病毒的免疫細(xì)胞應(yīng)答的操作。
國際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO 01/24786(Shionogi & Co.Ltd.)公開了用于治療糖尿病的某些芳基及雜芳基衍生物。WO 00/69830(TorreyPines Institute for Molecular Studies)公開了用于生物篩選的某些二氮雜環(huán)化合物以及包括它們的文庫。WO 00/18767(Neurogen Corporation)公開了作為多巴胺D4受體拮抗劑的某些哌嗪衍生物。美國專利6,031,097和WO 99/21848(Neurogen Corporation)公開了作為多巴胺受體配體的某些氨基異喹啉衍生物。WO 99/06384(Recordati IndustriaChimica)公開了用于治療下泌尿道神經(jīng)肌肉功能障礙的哌嗪衍生物。WO 98/56771(Schering Aktiengesellschaft)公開了作為抗炎藥物的某些哌嗪衍生物。WO 97/47601(Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd.)公開了用作多巴胺D-受體阻斷劑的某些稠合雜環(huán)化合物。WO96/39386(Schering Corporation)公開了用作神經(jīng)激肽拮抗劑的某些哌啶衍生物。WO 96/02534(Byk Gulden Lomberg Chemische FabrikGmbH)公開了用于控制螺桿菌的某些哌嗪硫代吡啶。WO 95/32196(Merck Sharp & Dohme Limited)公開了用作5-HT1D-α拮抗劑的某些哌嗪、哌啶及四氫吡啶衍生物。美國專利5,389,635(E.I.Du Pont deNemours and Company)公開了用作血管緊張素-II拮抗劑的某些取代的咪唑。歐洲專利申請(qǐng)公布號(hào)0 306 440(Schering Aktiengesellschaft)公開了用作心血管藥物的某些咪唑衍生物。
現(xiàn)在，我們發(fā)現(xiàn)了一組新的CCR-3拮抗劑化合物。這些化合物可以阻斷嗜酸性粒細(xì)胞的遷移/趨化性，因而具有抗炎特性。因此，這些化合物具有潛在的治療作用，特別是提供防止嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和Th2-細(xì)胞在涉及這類細(xì)胞類型的疾病、特別是變應(yīng)性疾病(包括但不限于支氣管哮喘、過敏性鼻炎和特應(yīng)性皮炎)中所引起的組織損傷。
因此，按照本發(fā)明的一方面，提供下式(I)化合物及其鹽和溶劑合物 其中R1代表取代或未取代的雜芳基；Y代表-(CRnaRnb)n-；Rna和Rnb各自獨(dú)立為氫或C1-6烷基；n為0-5的整數(shù)；R2代表未取代或取代的芳基或者未取代或取代的雜芳基；R3和R4各自獨(dú)立代表氫或C1-6烷基；R7代表氫或C1-6烷基；R8代表氫或C1-6烷基；條件是將下列化合物排除在外；1)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(吡啶-3-基甲基)脲；2)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]脲；3)5-({[({[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]-氨基}甲基)煙酰胺；4)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(1H-吲哚-5-基甲基)脲；5)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(1H-吲哚-4-基甲基)脲；
6)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]脲；7)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(噻吩-2-基甲基)脲；8)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(2-噻吩-2-基乙基)脲；9)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-({5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基}甲基)脲；10)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(3-甲氧基異噻唑-5-基)甲基]脲；11)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]脲；12)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(1，3-噻唑-2-基甲基)脲；13)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]脲；14)2-({[({[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]-氨基}-甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯；15)N-[(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N′-{[4-(3，4-二氯芐基)-嗎啉-2-基]甲基}脲；16)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)脲；17)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-({5-[(二甲氨基)-甲基]噻吩-2-基}甲基)脲；18)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(2-呋喃基甲基)脲；19)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]脲；20)N-{[3-(4-氯苯基)異噁唑-5-基]甲基}-N′-{[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)-嗎啉-2-基]甲基}脲；21)N-{[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]脲；
22)N-{[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]脲；23)N-{[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(1，3-噻唑-2-基甲基)脲；和24)N-{[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-{[3-(4-甲氧基苯基)-異噁唑-5-基]甲基}脲。
雜芳基R1的實(shí)例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基、四唑基、三唑基、噁二唑基、異噁唑基、噁唑基以及吡唑基。當(dāng)R1為取代的雜芳基時(shí)，合適取代基包括甲酰胺基；嗎啉代C1-6烷基；C3-8環(huán)烷基C1-6烷基；C3-8環(huán)烷基C1-6烷基氨基羰基；芳基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；全鹵代C1-6烷基；氰基C1-6烷基；羧基；R5R6NC(O)-，其中R5和R6可各自獨(dú)立代表氫或C1-6烷基，或者R5和R6可代表-(CH2)p-基團(tuán)，其中p為3-7的整數(shù)，致使R5和R6可與連接它們的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)，該雜環(huán)還可含有選自N和O的雜原子；C3-8環(huán)烷基氨基羰基；氨基；C1-6烷基磺?；被?；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；未取代的雜芳基；被以下基團(tuán)取代的雜芳基C1-6烷基、鹵基、C1-6烷氧基或羥基；鹵基；C1-6烷氧基；硝基；C1-6烷基磺酰基；羥基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷硫基；(一和二C1-6烷基)氨基C0-6烷基以及C1-6烷基羰基氨基。
當(dāng)R1被未取代或取代的雜芳基取代時(shí)，所述雜芳基的實(shí)例包括異噁唑基、三唑基以及噁二唑基。
R1適合為未取代的苯并咪唑基、未取代的苯并呋喃基、未取代或取代的咪唑基、未取代或取代的吡啶基、未取代或取代的嘧啶基、未取代或取代的異噁唑基、未取代或取代的吡嗪基、未取代或取代的四唑基、未取代或取代的三唑基、未取代或取代的吡唑基、未取代或取代的呋喃基、未取代或取代的噻唑基、未取代或取代的噻吩基、未取代或取代的噁二唑基或者未取代或取代的噁唑基。
當(dāng)R1為取代的咪唑基時(shí)，合適取代基包括芳基和C1-6烷基。
當(dāng)R1為取代的吡啶基時(shí)，合適取代基包括氨基羰基。
當(dāng)R1為取代的嘧啶基時(shí)，合適取代基包括氨基、羥基和C1-6烷基。
當(dāng)R1為取代的異噁唑時(shí)，合適取代基包括芳基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基和R5R6NC(O)-，其中R5和R6可各自獨(dú)立代表氫或C1-6烷基。
當(dāng)R1為取代的四唑基時(shí)，合適取代基包括C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、全鹵代C1-6烷基、氰基C1-6烷基和C1-6烷基。
當(dāng)R1為取代的三唑基時(shí)，合適取代基包括甲酰胺基、氨基和C1- 6烷基。
當(dāng)R1為取代的噁二唑時(shí)，合適取代基包括全鹵代C1-6烷基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；R5R6NC(O)-，其中R5和R6可各自獨(dú)立代表氫或C1-6烷基，或者R5和R6可代表-(CH2)p-基團(tuán)，其中p為3-7的整數(shù)，致使R5和R6與連接它們的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)，該雜環(huán)含一個(gè)氧原子；R5R6NC(O)-，其中R5和R6可各自獨(dú)立代表氫或C1-6烷基，或者R5和R6可代表-(CH2)p-基團(tuán)，其中p為3-7的整數(shù)，致使R5和R6與連接它們的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)；C3-8環(huán)烷基氨基羰基以及被C1-6烷基取代的異噁唑基。
當(dāng)R1為取代的吡唑基時(shí)，合適取代基包括C1-6烷基羰基和C1-6烷基。
當(dāng)R1為取代的呋喃基時(shí)，合適取代基包括未取代或取代的雜芳基；羧基；C1-6烷氧基羰基；R5R6NC(O)-，其中R5和R6可各自獨(dú)立代表氫或C1-6烷基。
當(dāng)R1為取代的噻唑基時(shí)，合適取代基包括羧基；C1-6烷氧基羰基；R5R6NC(O)-，其中R5和R6可各自獨(dú)立代表氫或C1-6烷基。
當(dāng)R1為取代的噻吩基時(shí)，合適取代基包括羧基；C1-6烷氧基羰基和R5R6NC(O)-，其中R5和R6可各自獨(dú)立代表氫或C1-6烷基。
R1更適合為以下基團(tuán)3-甲酰胺基-1，2，4-三唑-5-基、5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-(嗎啉-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基、5-(N，N-二乙氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基、5-乙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、呋喃-2-基、4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)呋喃-2-基、4-(3-甲基-1，2，4-三唑-5-基)呋喃-2-基、4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)呋喃-2-基、咪唑-2-基、1-甲基咪唑-5-基、咪唑-4-基、3-(環(huán)丙基甲氨基羰基)異噁唑-5-基、3-(N-吡咯烷羰基)異噁唑-5-基、4-甲氧基羰基噁唑-2-基、4-乙氨基羰基噁唑-2-基、4-環(huán)丙基甲氨基羰基噁唑-2-基、4-甲氨基羰基噁唑-2-基、4-(N-吡咯烷羰基)噁唑-2-基、4-異丙基氨基羰基噁唑-2-基、1-甲基羰基吡唑-3-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-氨基羰基吡啶-3-基、4-氨基嘧啶-5-基、4-羥基-2-甲基嘧啶-5-基、1-甲基四唑-5-基、2-甲氧基羰基甲基四唑-5-基、1-甲氧基羰基甲基四唑-5-基、2-環(huán)丙基甲基四唑-5-基、1-環(huán)丙基甲基四唑-5-基、2-乙基四唑-5-基、1-乙基四唑-5-基、2-叔丁基四唑-5-基、5-三氟甲基四唑-2-基、2-氰基甲基四唑-5-基、1-氰基甲基四唑-5-基、2-異丁基四唑-5-基、1-異丁基四唑-5-基、4-(異丙基氨基羰基)噻吩-2-基、4-(甲氨基羰基)噻吩-2-基、4-(乙氨基羰基)噻吩-2-基、2-(異丙基)四唑-5-基、1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-基、2-甲基-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、3-乙氧基羰基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-甲氨基羰基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙氨基羰基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-(5-甲基異噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基、5-甲氨基羰基-1，2，4-噁二唑-3-基、2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基、吡嗪-2-基、3-甲基異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、3-(吡咯烷-N-羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基、3-(異丙基氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基、5-(乙氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-3-基、3-(環(huán)丙基氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基、3-(異丙基(甲基)氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基、1-異丙基四唑-5-基、四唑-5-基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-基、5-甲基異噁唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基、2-甲氨基羰基-1，3，4-噁二唑-5-基、2-乙氨基羰基-1，3，4-噁二唑-5-基、2-(異丙基氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-5-基、2-羧基呋喃-5-基、2-(乙氧基羰基)呋喃-5-基、2-(甲氨基羰基)呋喃-5-基、2-(乙氨基羰基)呋喃-5-基、2-(異丙基氨基羰基)呋喃-5-基、1-甲基吡唑-3-基、吡唑-3-基、3-甲基吡唑-5-基、3-(乙氧基羰基)異噁唑-5-基、2-甲基四唑-5-基、3-(甲氨基羰基)呋喃-5-基、3-(乙氨基羰基)呋喃-5-基、3-(異丙基氨基羰基)呋喃-5-基、3-(甲氨基羰基)異噁唑-5-基、3-(乙氨基羰基)異噁唑-5-基、3-(二甲氨基羰基)異噁唑-5-基、3-(異丙基氨基羰基)異噁唑-5-基、4-(甲氨基羰基)噻唑-2-基、4-(乙氨基羰基)噻唑-2-基、4-(二甲氨基羰基)噻唑-2-基、4-(異丙基氨基羰基)噻唑-2-基、4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基、4-羧基噻唑-2-基、2-(甲氨基羰基)噻吩-5-基、2-(乙氨基羰基)噻吩-5-基、2-(異丙基氨基羰基)噻吩-5-基、2-(甲氨基羰基)噻吩-4-基、2-(乙氨基羰基)噻吩-4-基、2-(異丙基氨基羰基)噻吩-4-基、2-(甲氧基羰基)噻吩-4-基、2-羧基噻吩-4-基、2-(甲氧基羰基)噻吩-5-基、2-羧基噻吩-5-基、3-(乙氧基羰基)呋喃-5-基、3-羧基呋喃-5-基、苯并呋喃-3-基、苯并咪唑-2-基或3-(1，3，4-噁二唑-2-基)呋喃-5-基。
Rna和Rnb均適合為氫。
n適合為0、1或2。
優(yōu)選n為1或2。
R3和R4均適合為氫。
當(dāng)R2為芳基時(shí)，其實(shí)例包括苯基。
當(dāng)R2為取代的芳基時(shí)，合適取代基包括氰基、全鹵代C1-6烷基、酰氨基、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷基磺?；⒘u基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基、一和二(C1-6烷基)氨基以及C1-6烷基羰基氨基。
當(dāng)R2為雜芳基時(shí)，其實(shí)例包括噻吩基。
當(dāng)R2為取代的雜芳基時(shí)，合適取代基包括氰基、全鹵代C1-6烷基、酰氨基、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷基磺酰基、羥基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基、一和二(C1-6烷基)氨基以及C1-6烷基羰基氨基。
R2適合為未取代或取代的苯基或者未取代或取代的噻吩基。
當(dāng)R2為取代的苯基時(shí)，合適取代基包括鹵基，尤其是氯或氟。
當(dāng)R2為取代的噻吩基時(shí)，合適取代基包括鹵基，尤其是氯。
R2更適合為被氯或氟取代的苯基，或者R2為被氯取代的噻吩基。
優(yōu)選R2為3-氯-4-氟苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氯苯基、2-氯噻吩-5-基或4-氟苯基。
R7適合為氫或甲基。
R7更適合為氫。
R8適合為氫或甲基R8更適合為氫。
優(yōu)選的式(I)化合物的亞型為下式(I′) 其中R1′為未取代或取代的雜芳基；R2′為被鹵基取代的苯基。
R1′適合為未取代或取代的呋喃基、未取代或取代的吡唑基、未取代或取代的四唑基、未取代或取代的三唑基、未取代或取代的噁二唑基、未取代或取代的吡嗪基、未取代或取代的噻唑基、未取代或取代的噻吩基或者未取代或取代的異噁唑基。
優(yōu)選R1′為1-甲基四唑-5-基、2-甲氧基羰基甲基四唑-5-基、1-甲氧基羰基甲基四唑-5-基、2-環(huán)丙基甲基四唑-5-基、1-環(huán)丙基甲基四唑-5-基、2-乙基四唑-5-基、1-乙基四唑-5-基、2-叔丁基四唑-5-基、5-三氟甲基四唑-2-基、2-氰基甲基四唑-5-基、1-氰基甲基四唑-5-基、2-異丁基四唑-5-基、1-異丁基四唑-5-基、4-(異丙基氨基羰基)噻吩-2-基、4-(甲氨基羰基)噻吩-2-基、4-(乙氨基羰基)噻吩-2-基、2-(異丙基)四唑-5-基、1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-基、2-甲基-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、3-乙氧基羰基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-甲氨基羰基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙氨基羰基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-(5-甲基異噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基、5-甲氨基羰基-1，2，4-噁二唑-3-基、2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基、吡嗪-2-基、3-甲基異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、3-(吡咯烷-N-羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基、3-(異丙基氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基、5-(乙氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-3-基、3-(環(huán)丙基氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基、3-(異丙基(甲基)氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基、1-異丙基四唑-5-基、四唑-5-基、2-氨基-1，3，4-三唑-5-基、5-甲基異噁唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基、2-甲氨基羰基-1，3，4-噁二唑-5-基、2-乙氨基羰基-1，3，4-噁二唑-5-基、2-(異丙基氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-5-基、2-羧基呋喃-5-基、2-(乙氧基羰基)呋喃-5-基、2-(甲氨基羰基)呋喃-5-基、2-(乙氨基羰基)呋喃-5-基、2-(異丙基氨基羰基)呋喃-5-基、1-甲基吡唑-3-基、吡唑-3-基、3-甲基吡唑-5-基、3-(乙氧基羰基)異噁唑-5-基、2-甲基四唑-5-基、3-(甲氨基羰基)呋喃-5-基、3-(乙氨基羰基)呋喃-5-基、3-(異丙基氨基羰基)呋喃-5-基、3-(甲氨基羰基)異噁唑-5-基、3-(乙氨基羰基)異噁唑-5-基、3-(二甲氨基羰基)異噁唑-5-基、3-(異丙基氨基羰基)異噁唑-5-基、4-(甲氨基羰基)噻唑-2-基、4-(乙氨基羰基)噻唑-2-基、4-(二甲氨基羰基)噻唑-2-基、4-(異丙基氨基羰基)噻唑-2-基、4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基、4-羧基噻唑-2-基、2-(甲氨基羰基)噻吩-5-基、2-(乙氨基羰基)噻吩-5-基、2-(異丙基氨基羰基)噻吩-5-基、2-(甲氨基羰基)噻吩-4-基、2-(乙氨基羰基)噻吩-4-基、2-(異丙基氨基羰基)噻吩-4-基、2-(甲氧基羰基)噻吩-4-基、2-羧基噻吩-4-基、2-(甲氧基羰基)噻吩-5-基、2-羧基噻吩-5-基、3-(乙氧基羰基)呋喃-5-基或3-羧基呋喃-5-基。
R2′適合為被氯或氟取代的苯基，或被氯取代的噻吩基。
優(yōu)選R2′為2-氯噻吩-5-基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基或3-氯-4-氟苯基。
標(biāo)有‘*’位置的立體化學(xué)適合為(S)。
因此，提供式(I′)化合物或其鹽或溶劑合物。
優(yōu)選的式(I)化合物的亞型為下式(Ia) 其中R1a為未取代或取代的C連接的四唑基；R2a為取代的苯基；R7a為氫或C1-6烷基。
C連接的四唑基的合適取代基為C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基或氰基C1-6烷基。
R1a適合為2-異丙基四唑-5-基、1-異丙基四唑-5-基、四唑-5-基、2-甲基四唑-5-基、1-甲基四唑-5-基、2-甲氧基羰基甲基四唑-5-基、1-甲氧基羰基甲基四唑-5-基、2-環(huán)丙基甲基四唑-5-基、1-環(huán)丙基甲基四唑-5-基、2-乙基四唑-5-基、1-乙基四唑-5-基、2-叔丁基四唑-5-基、2-氰基甲基四唑-5-基、1-氰基甲基四唑-5-基、2-異丁基四唑-5-基或1-異丁基四唑-5-基。
苯基的合適取代基為鹵基，適合為氟和氯。
R2a適合為3，4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基或3，4-二氟苯基。
R7a適合為氫或甲基。
標(biāo)有“*”位置的立體化學(xué)適合為S或RS。
因此，提供式(Ia)化合物或其鹽或溶劑合物。
優(yōu)選的式(I)化合物的亞型為下式(Ib) 其中R1b為未取代或取代的三唑基；R2b為取代的苯基。
三唑基的合適取代基為C1-6烷基、氨基和甲酰胺基。
R1b適合為1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-基、2-甲基-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-基或3-甲酰胺基-1，2，4-三唑-5-基。
苯基的合適取代基為鹵基，適合為氯。
R2a適合為3，4-二氯苯基。
標(biāo)有“*”位置的立體化學(xué)適合為S。
因此，提供式(Ib)化合物或其鹽或溶劑合物。
優(yōu)選的式(I)化合物的亞型為下式(Ic) 其中R1c為未取代或取代的噁二唑基；R2c為取代的苯基。
噁二唑基的合適取代基為C1-4烷基；C1-6烷氧基羰基；(一和二C1-6烷基)氨基羰基；取代的異噁唑基，其中合適取代基為C1-4烷基，優(yōu)選甲基；雜環(huán)基羰基，適合為吡咯烷基羰基；雜環(huán)基C1-6烷基，適合為嗎啉-4-基甲基以及C3-8環(huán)烷基氨基羰基。
R1c適合為5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、3-乙氧基羰基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-甲氨基羰基-1，2，4-噁二唑-5-基、 3-乙氨基羰基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-(5-甲基異噁唑基-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基、5-甲氨基羰基-1，2，4-噁二唑-3-基、5-乙氨基羰基-1，2，4-噁二唑-3-基、2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-5-基、3-(吡咯烷基-1-基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基、3-異丙基氨基羰基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-環(huán)丙基氨基羰基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-(N-甲基-N-異丙基氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基、2-乙氨基羰基-1，3，4-噁二唑-5-基、2-異丙基-1，3，4-噁二唑-5-基、2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-亞甲基、2-甲氨基羰基-1，3，4-噁二唑-5-基、2-三氟甲基-1，3，4-噁二唑-5-基、2-(嗎啉-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-5-基、2-(N，N-二乙氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-5-基或2-乙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-5-基。
苯基的合適取代基為鹵基，適合為氟和氯。
R2c適合為3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基或3-氯-4-氟苯基。
標(biāo)有“*”位置的立體化學(xué)適合為S。
因此，提供式(Ic)化合物或其鹽或溶劑合物。
優(yōu)選的式(I)化合物的亞型為下式(Id) 其中R1d為未取代的吡嗪基或者未取代或取代的吡唑基、未取代或取代的咪唑基、未取代或取代的吡啶基、取代的嘧啶基，其中所述吡嗪基、吡唑基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基可任選通過亞甲基或亞乙基與式(Id)化合物的殘基連接；
R2d為取代的苯基。
吡唑基的合適取代基為C1-6烷基。
R1d適合為吡嗪-2-基亞甲基、1-甲基吡唑-4-基亞甲基、1-甲基吡唑-3-基亞甲基、吡唑-3-基亞甲基、3-甲基吡唑-5-基亞甲基、咪唑-2-基亞甲基、1-甲基咪唑-5-基亞甲基、咪唑-4-亞乙基、1-甲基羰基吡唑-3-基亞甲基、吡啶-4-亞乙基、吡啶-2-亞乙基、吡啶-3-亞乙基、3-氨基羰基吡啶-5-基亞甲基、4-氨基嘧啶-5-基亞甲基、2-甲基-4-羥基嘧啶-5-基亞甲基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基亞甲基或吡啶-3-基亞甲基。
苯基的合適取代基為鹵基，適合為氯。
R2d適合為3，4-二氯苯基。
標(biāo)有“*”位置的立體化學(xué)適合為S或RS。
因此，提供式(Id)化合物或其鹽或溶劑合物。
優(yōu)選的式(I)化合物的亞型為下式(Ie) 其中R1e為取代的異噁唑基、或取代的噻唑基、或取代的噁唑基，其中所述異噁唑基、噻唑基和噁唑基可任選通過亞甲基與式(Ie)化合物的殘基連接；R2e為取代的苯基或取代的噻吩基。
異噁唑基的合適取代基為雜環(huán)基羰基、苯基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基和(一和二C1-6烷基)氨基羰基。
噻唑基的合適取代基為羧基、C1-6烷氧基羰基和(一和二C1-6烷基)氨基羰基。
噁唑基的合適取代基為雜環(huán)基羰基、C1-6烷氧基羰基、(一和二C1-6烷基)氨基羰基和C3-8環(huán)烷基C1-6烷基氨基羰基。
R1e適合為3-甲基異噁唑-5-基亞甲基、5-甲基異噁唑-3-基亞甲基、3-乙氧基羰基異噁唑-5-基亞甲基、3-甲氨基羰基異噁唑-5-基亞甲基、3-乙氨基羰基異噁唑-5-基亞甲基、3-(N，N-二甲氨基)羰基異噁唑-5-基亞甲基、3-異丙基氨基羰基異噁唑-5-基亞甲基、4-甲氨基羰基噻唑-2-基亞甲基、4-乙氨基羰基噻唑-2-基亞甲基、4-(N，N-二甲氨基)羰基噻唑-2-基亞甲基、4-異丙基氨基羰基噻唑-2-基亞甲基、4-乙氧基羰基噻唑-2-基亞甲基、4-羧基噻唑-2-基亞甲基、3-環(huán)丙基甲氨基羰基異噁唑-5-基亞甲基、3-(N-吡咯烷基羰基)異噁唑-5-基亞甲基、4-甲氧基羰基噁唑-2-基亞甲基、4-乙氨基羰基噁唑-2-基亞甲基、4-環(huán)丙基甲氨基羰基噁唑-2-基亞甲基、4-甲氨基羰基噁唑-2-基亞甲基、4-(N-吡咯烷基羰基)噁唑-2-基亞甲基、4-異丙基氨基羰基噁唑-2-基亞甲基、3，5-二甲基異噁唑基-4-基或5-甲基-3-苯基噁唑-4-基亞甲基。
苯基的合適取代基為氯和氟。
噻吩基的合適取代基為氯。
R2e適合為3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基或2-氯噻吩-5-基。
標(biāo)有“*”位置的立體化學(xué)適合為RS或S。
因此，提供式(Ie)化合物或其鹽或溶劑合物。
優(yōu)選的式(I)化合物的亞型為下式(If) 其中R1f為未取代或取代的呋喃基、或取代的噻吩基；R2f為取代的苯基；
R7f為氫或C1-6烷基。
呋喃基的合適取代基為未取代的雜芳基，適合為噁二唑基；被C1-6烷基取代的雜芳基，適合為被甲基取代的噁二唑基或三唑基；羧基；C1-6烷氧基羰基以及(一和二C1-6烷基)氨基羰基。
噻吩基的合適取代基為(一和二C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基和羧基。
R1f適合為3-(1，3，4-噁二唑-2-基)呋喃-5-基、呋喃-2-基亞甲基、4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)呋喃-2-基、4-(3-甲基-1，2，4-三唑-5-基)呋喃-2-基、4-(2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基)呋喃-2-基、2-羧基呋喃-5-基、2-乙氧基羰基呋喃-5-基、2-甲氨基羰基呋喃-5-基、2-乙氨基羰基呋喃-5-基、2-異丙基氨基羰基呋喃-5-基、3-甲氨基羰基呋喃-5-基、3-乙氨基羰基呋喃-5-基、3-異丙基氨基羰基呋喃-5-基、2-甲氨基羰基噻吩-5-基、2-乙氨基羰基噻吩-5-基、2-異丙基氨基羰基噻吩-5-基、2-甲氨基羰基噻吩-4-基、2-乙氨基羰基噻吩-4-基、2-異丙基氨基羰基噻吩-4-基、2-甲氧基羰基噻吩-4-基、2-羧基噻吩-4-基、2-甲氧基羰基噻吩-5-基、2-羧基噻吩-5-基、3-乙氧基羰基呋喃-5-基、3-羧基呋喃-5-基、3-異丙基氨基羰基噻吩-5-基、3-乙氨基羰基噻吩-5-基或3-甲氨基羰基噻吩-5-基。
苯基的合適取代基為氯和氟。
R2f適合為3，4-二氯苯基或3，4-二氟苯基。
R7f適合為氫或甲基。
標(biāo)有“*”位置的立體化學(xué)適合為RS或S。
標(biāo)有“**”位置的立體化學(xué)適合為RS、R或S。
因此，提供式(If)化合物或其鹽或溶劑合物。
優(yōu)選的式(I)化合物的亞型為下式(Ig) 其中R1g為未取代或取代的N連接的四唑基或者未取代或取代的N連接的咪唑基；R2g為取代的苯基。
N連接的四唑基的合適取代基為全鹵代C1-6烷基。
N連接的咪唑基的合適取代基為苯基。
R1g適合為5-三氟甲基四唑-2-基、2-苯基咪唑-1-基亞甲基或咪唑-1-基亞甲基。
苯基的合適取代基為鹵基，適合為氟和氯。
R2g適合為3，4-二氟苯基或3，4-二氯苯基。
標(biāo)有“*”位置的立體化學(xué)適合為S或RS。
因此，提供式(Ig)化合物或其鹽和溶劑合物。
優(yōu)選的式(I)化合物的亞型為下式(Ih) 其中R1h為取代的呋喃基；R2h為取代的苯基。
呋喃基的合適取代基為C1-6烷基氨基羰基。
R1h適合為4-甲氨基羰基呋喃-2-基。
苯基的合適取代基為氯。
R2h適合為3，4-二氯苯基。
標(biāo)有“*”位置的立體化學(xué)適合為S或R。
標(biāo)有“**”位置的立體化學(xué)適合為R。
因此，提供式(Ih)化合物或其鹽或溶劑合物。
優(yōu)選的式(I)化合物的亞型為下式(Ii) 其中R1i為未取代的苯并呋喃基或未取代的苯并咪唑基；R2g為取代的苯基。
R1i適合為未取代的苯并呋喃基(benzofyranyl)或未取代的苯并咪唑基。
苯基的合適取代基為氯。
R2i適合為3，4-二氯苯基。
標(biāo)有“*”位置的立體化學(xué)適合為RS。
因此，提供式(Ii)化合物或其鹽或溶劑合物。
可能提及的一組式(I)化合物由下式(I″)化合物及其鹽和溶劑合物組成 其中R1″代表取代或未取代的雜芳基；
Y″代表-(CRna″Rnb″)n″-；Rna″和Rnb″各自獨(dú)立為氫或C1-6烷基；n″為1-5的整數(shù)；R2”代表未取代或取代的芳基或者未取代或取代的雜芳基；R3″和R4″各自獨(dú)立代表氫或C1-6烷基；條件是將下列化合物排除在外；1)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(吡啶-3-基甲基)脲；2)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]脲；3)5-({[({[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]-氨基}甲基)煙酰胺；4)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(1H-吲哚-5-基甲基)脲；5)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(1H-吲哚-4-基甲基)脲；6)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(5-甲基異噁唑基-3-基)甲基]脲；7)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(噻吩-2-基甲基)脲；8)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(2-噻吩-2-基乙基)脲；9)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-({5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基}甲基)脲；10)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(3-甲氧基異噻唑-5-基)甲基]脲；11)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]脲；12)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(1，3-噻唑-2-基甲基)脲；13)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]脲；14)2-({[({[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]-氨基}-甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯；
15)N-[(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N′-{[4-(3，4-二氯芐基)-嗎啉-2-基]甲基}脲；16)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)脲；17)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-({5-[(二甲氨基)-甲基]噻吩-2-基}甲基)脲；18)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(2-呋喃基甲基)脲；19)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]脲；20)N-{[3-(4-氯苯基)異噁唑-5-基]甲基}-N′-{[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)-嗎啉-2-基]甲基}脲；21)N-{[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]脲；22)N-{[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]脲；23)N-{[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(1，3-噻唑-2-基甲基)-脲；和24)N-{[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-{[3-(4-甲氧基苯基)-異噁唑基-5-基]甲基}脲。
本發(fā)明合適的化合物為實(shí)施例1、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、23、24、25、26、27、28、29、32、33、34、35、36、38、40、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、74、75、76、77、78、79、93、95、97、98、99、101、104、106、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、120、139、141、142、146、150、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、169、170、171、181和182。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為實(shí)施例1、2、7、8、9、10、11、12、16、18、19、21、24、36、38、43、44、45、49、50、55、56、57、58、59、60、61、62、63、66、67、74、75、76、77、78、79、97、99、101、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、153、154、155、157、159、160、161、163、164、169、170、171和182。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物為實(shí)施例2、10、12、16、19、21、24、38、50、55、56、57、60、61、62、63、74、75、97、108、110、111、112、113、114、115、116、153、155、159、164、169、170、171和182。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為實(shí)施例2、12、16、19、38、50、55、56、57、60、61、74、75、97、111、113、114、115、116、159、170和182。
所述式(I)化合物合適的鹽包括生理上可接受的鹽，以及不是生理上可接受、但可用于制備式(I)化合物及其生理上可接受的鹽的鹽。如果合適，可以從無機(jī)酸或有機(jī)酸中衍生出酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、雙羥萘酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽或三氟乙酸鹽。
合適鹽的實(shí)例為生理上可接受的鹽。
溶劑合物的實(shí)例包括水合物。
某些式(I)化合物可含有手性原子和/或多重鍵，因而存在一種或多種立體異構(gòu)體。本發(fā)明涵蓋式(I)化合物的所有的立體異構(gòu)體，包括幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體，無論其是單一的立體異構(gòu)體、還是包括外消旋體在內(nèi)的立體異構(gòu)體的混合物。
通常，優(yōu)選的式(I)化合物為單一對(duì)映體或非對(duì)映體。
某些式(I)化合物可以幾種互變異構(gòu)體中的一種存在。要清楚的是，本發(fā)明涵蓋式(I)化合物所有的互變異構(gòu)體，無論其為單一的互變異構(gòu)體還是互變異構(gòu)體的混合物。
“芳基”指單環(huán)碳環(huán)芳環(huán)和雙環(huán)碳環(huán)芳環(huán)，例如萘基和苯基，尤其是苯基。
任何芳基的合適取代基包括1-5個(gè)，適合為1-3個(gè)選自以下的取代基氰基、全鹵代烷基、酰氨基、鹵基、烷基、烷氧基羰基、一和二(烷基)氨基羰基、烷氧基、硝基、烷基磺?；⒘u基、烷氧基烷基、烷硫基、一和二(烷基)氨基和烷基羰基氨基。
“雜芳基”指含有1-4個(gè)選自氮、氧、硫的雜原子的單雜芳環(huán)和雙雜芳環(huán)。雜芳環(huán)的實(shí)例包括噁唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基、四唑基、三唑基、噁二唑基、異噁唑基和吡唑基。
任何雜芳基的合適取代基包括1-5個(gè)，適合為1-3個(gè)選自以下的取代基氨基羰基；甲酰胺基；嗎啉代烷基；環(huán)烷基烷基；環(huán)烷基烷基氨基羰基；芳基；烷氧基羰基烷基；全鹵代烷基；氰基烷基；羧基；R5R6NC(O)-，其中R5和R6可各自獨(dú)立代表氫或C1-6烷基，或者R5和R6可代表-(CH2)p-基團(tuán)，其中p為3-7的整數(shù)，致使R5和R6與連接它們的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)還可含有選自N和O的雜原子；環(huán)烷基氨基羰基；氨基；烷基磺?；被?；烷基羰基；烷基；烷氧基羰基；未取代的雜芳基；被烷基、鹵基、烷氧基或羥基取代的雜芳基；鹵基；烷氧基；硝基；烷基磺?；涣u基；烷氧基烷基；烷硫基；(一和二烷基)氨基C0-6烷基以及烷基羰基氨基。
“烷基”包括相應(yīng)烷基的直鏈和支鏈脂族異構(gòu)體，適合含有最多6個(gè)碳原子。
“環(huán)烷基”包括適合含有3-8個(gè)碳原子的飽和脂環(huán)。任何環(huán)烷基的合適取代基包括烷基、鹵基和羥基。
“雜環(huán)基”指含有2-6個(gè)，適合為3-5個(gè)碳原子以及1-3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的單雜脂環(huán)。雜環(huán)的實(shí)例包括哌啶基、嗎啉基和吡咯烷基。任何雜環(huán)基的合適取代基包括環(huán)烷基羰基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、環(huán)烷基氨基羰基、烷基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、鹵基、烷氧基、硝基、烷基磺?；⒘u基、烷氧基烷基、烷硫基、一和二(烷基)氨基和烷基羰基氨基。
“鹵素”或“鹵基”指碘、溴、氯或氟，特別指氟和氯。
式(I)化合物及其鹽和溶劑合物可按下文介紹的方法制備，構(gòu)成本發(fā)明的再一方面。
因此，提供制備式(I)化合物的方法，所述方法包括使下式(II)化合物與下式(III)化合物反應(yīng)； 其中R1、Y、R3、R4、R7、R8和R2與上述式(I)的定義相同，U為脲形成基團(tuán)；其后如果需要，進(jìn)行下列一個(gè)或多個(gè)任選步驟(i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；(ii)除去任何必需的保護(hù)基團(tuán)；(iii)制備如此生成的化合物的鹽或溶劑合物。
脲形成基團(tuán)為從一試劑衍生的基團(tuán)，該試劑將羰基和離去基團(tuán)引入氨基化合物。脲形成基團(tuán)的實(shí)例為咪唑基羰基和氯羰基，并且當(dāng)R4為氫時(shí)，則可使用4-硝基苯氧基羰基。衍生這些脲形成基團(tuán)的試劑分別為1，1′-羰基二咪唑，光氣和氯甲酸對(duì)硝基苯基。合適的脲形成基團(tuán)為4-硝基苯氧基羰基。
通常，在環(huán)境溫度例如18-25℃下，將溶于合適的溶劑例如有機(jī)溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中的式(II)化合物和式(III)化合物，用合適的堿如叔胺如N，N-二異丙基乙胺處理。
還提供制備式(I)化合物的方法，其中R7代表氫，所述方法包括使R7為氫的式(IV)化合物與R1和Y的定義同上文的式R1-Y-NCO化合物反應(yīng)，其后如果需要，進(jìn)行下列一個(gè)或多個(gè)任選步驟(i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；(ii)除去任何必需的保護(hù)基團(tuán)；(iii)制備如此生成的化合物的鹽或溶劑合物。
通常，在合適的溫度例如環(huán)境溫度下，使R7為氫的式(IV)化合物與式R1-Y-NCO化合物在合適的惰性溶劑例如二氯甲烷中反應(yīng)。
還提供制備式(I)化合物的方法，所述方法包括使下式(IVM)化合物與式(II)化合物反應(yīng)， 其中R2、R4、R7和R8的定義同上，L1為結(jié)合樹脂的離去基團(tuán)，例如結(jié)合聚苯乙烯樹脂的、通常為結(jié)合Merrifield樹脂的4-噻吩氧基(thiophenoxy group)，其后如果需要，進(jìn)行下列一個(gè)或多個(gè)任選步驟(i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；(ii)除去任何必需的保護(hù)基團(tuán)；(iii)制備如此生成的化合物的鹽或溶劑合物。
通常，使式(IVM)化合物與式(II)化合物在合適的溶劑例如1-甲基-2-吡咯烷酮)中反應(yīng)，并在例如600W微波爐中加熱適宜的一段時(shí)間例如3-10分鐘。然后加入合適的溶劑例如二氯甲烷和甲酰聚苯乙烯樹脂，將該混合物在環(huán)境溫度下振搖12-18小時(shí)。然后將所得懸浮液倒入酸性固相萃取柱例如Isolute SCX磺酸柱，用甲醇洗滌，用甲醇氨溶液洗脫。真空除去堿性流分中的溶劑，得到產(chǎn)物。然后用常規(guī)方法例如柱色譜法純化，適合用硅膠固相萃取柱純化。
式(IVM)化合物可通過常規(guī)方法用合適的聚苯乙烯樹脂制備，例如使用在Tetrahedron Lett.(1998)，39(22)，3631-3634公開的那些方法。
可通過以下反應(yīng)制備式(III)化合物使下式(IV)化合物 其中R4、R7、R8和R2的定義同上述式(I)；與式U-L化合物反應(yīng)，其中U為定義同上的脲形成基團(tuán)，L為離去基團(tuán)。合適的離去基團(tuán)為鹵基例如氯。
在合適的溫度例如在-5℃至+5℃下，在合適的溶劑例如二氯甲烷中，在合適的堿如叔胺例如三乙胺存在下，使式(IV)化合物與化合物U-L反應(yīng)合適的一段時(shí)間例如3-5小時(shí)。
其中R4和R7均為氫的式(IV)化合物可通過反應(yīng)(a)制備。其中R4和R7均為氫的式(IV)化合物也可通過反應(yīng)(b)制備。其中R4為氫或C1-6烷基且R7為氫或C1-6烷基的式(IV)化合物可通過反應(yīng)(c)制備。式(IV)化合物的S構(gòu)型對(duì)映體可通過反應(yīng)(b)制備。
反應(yīng)(a).使下式(V)化合物與下式(VI)化合物反應(yīng)， 其中R2、R7和R8的定義同上述式(I)，A為被保護(hù)的氨基，適合為苯二甲酰亞氨基，隨后使氨基脫保護(hù)，生成其中R4和R7均為氫的式(IV)化合物，即下式(IVR)化合物 其中R2、R7和R8的定義同上，任選拆分生成的式(IVR)化合物對(duì)映體；
或，反應(yīng)(b).使定義同上的式(V)化合物與下式(VIA)化合物反應(yīng)， 其中A的定義同上述式(VI)，隨后使氨基脫保護(hù)，生成式(IV)化合物的相應(yīng)對(duì)映體，其中R4為氫，即下式(IVE)化合物 其中R2、R7和R8的定義同上。
反應(yīng)(c).水解下式(VII)化合物； 其中T為三氟乙酰基，R4、R7、R8和R2的定義同上述式(I)，并任選拆分生成的式(IV)化合物的對(duì)映體。
對(duì)于反應(yīng)(a)和(b)，通常在Mitsunobu條件下，在式(V)化合物和式(VI)或(VIA)化合物之間的反應(yīng)中，如下進(jìn)行(IVBR)和(IVBE)二醇中間體的環(huán)化通常，在惰性氣氛、適合為氮?dú)夥障拢瑢⑷苡诤线m的溶劑例如四氫呋喃中的式(V)化合物和式(VI)或式(VIA)化合物的混合物在合適的溫度，適合為該溶劑的回流溫度下適合攪拌20-24小時(shí)。然后再加入溶劑，冷卻該混合物，適合冷卻至0-5℃。加入合適的膦例如三苯膦，攪拌混合物直到所有的固體溶解。然后在一定時(shí)間，適合為10-15分鐘，加入合適的偶氮化合物例如偶氮二羧酸二異丙酯，同時(shí)保持溫度＜7℃。讓該混合物靜置一段時(shí)間，適合為2-3小時(shí)，然后升溫，適合升至20-25℃。再靜置一段時(shí)間，適合為4-6小時(shí)，再加入膦和偶氮化合物。再靜置一段時(shí)間，適合為20-24小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至接近干燥。加入合適的醇，適合為2-丙醇，重復(fù)濃縮步驟；然后再重復(fù)加入醇和濃縮步驟。然后再加入醇，將混合物加熱至適合為65-75℃的溫度。經(jīng)過一段合適的時(shí)間，適合為20-45分鐘之后，將所得漿液冷卻，適合至20-25℃，然后靜置適合為1.5-3小時(shí)，然后過濾分離產(chǎn)物。濾餅用更多的醇洗滌，然后在35-45℃下真空干燥，分別得到式(IVR)或式(IVE)化合物的被護(hù)形式。
除去該產(chǎn)物的保護(hù)基團(tuán)通常按以下方法進(jìn)行。將溶于適宜的極性溶劑，適合為水的漿液中的式(IVR)化合物或式(IVE)化合物的被護(hù)形式加熱至高溫、適合加熱至70-75℃，然后滴加濃無機(jī)酸，適合為濃硫酸處理。然后將混合物在高溫下、適合在溶劑的回流溫度下，加熱合適的一段時(shí)間，適合為20-24小時(shí)，之后將該反應(yīng)混合物冷卻至20-25℃，然后用合適的非極性溶劑處理，適合用二氯甲烷處理。然后滴加堿，適合為0.880氨溶液，保持溫度在20-25℃。然后再加入非極性溶劑，然后分離水相，再用非極性溶劑萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌，然后蒸發(fā)至干。再加入非極性溶劑，再蒸發(fā)，得到式(IVR)或式(IVE)化合物。
上述式(IVR)或式(IVE)化合物的被護(hù)形式的制備方法也可分兩階段進(jìn)行，其中分別將下式(IVBR)或下式(IVBE)的中間體化合物分離； 其中A的定義同上述式(VI)和(VIA)，而R2、R7和R8的定義同式(I)。
通常，在惰性氣氛、適合為氮?dú)夥障拢瑢⑷苡诤线m的溶劑例如四氫呋喃中的式(V)化合物和式(VI)或式(VIA)化合物的混合物在合適的溫度、適合為溶劑的回流溫度下，適合攪拌20-24小時(shí)。在惰性氣氛、適合為氮?dú)夥障?，再加入?V)化合物，將所得混合物在合適的溫度，適合為溶劑的回流溫度下，加熱合適的一段時(shí)間，適合為3-6小時(shí)。然后將反應(yīng)混合冷卻，適合冷卻至20-25℃，通過加入合適的助溶劑，適合為二異丙基醚，使該化合物沉淀。分別過濾分離式(IVBR)或式(IVBE)化合物，再用助溶劑洗滌，真空干燥。
然后在與上述式(V)和式(VI)或(VIA)化合物反應(yīng)的類似條件下，可從式(IVBR)或式(IVBE)化合物制備式(IVR)或式(IVE)化合物的被護(hù)形式，但在加入膦和偶氮化合物前，省略回流階段。
反應(yīng)(c)通常通過攪拌溶于合適的溶劑例如甲醇和水的混合物的(VII)化合物溶液，并加入合適的堿例如碳酸鉀進(jìn)行。將該混合物在合適的溫度例如20-25℃下，攪拌合適的時(shí)間例如16-20小時(shí)，隨后真空除去有機(jī)溶劑。然后加入水，混合物用合適的有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)合適的干燥劑例如硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)溶劑。所得的粗產(chǎn)物然后用快速色譜純化。
式(IVE)化合物的立體異構(gòu)體可用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)分離，例如非對(duì)映體可用常規(guī)技術(shù)如柱色譜、制備高效液相色譜(HPLC)或分級(jí)結(jié)晶法分離。對(duì)映體可用常規(guī)技術(shù)如手性柱色譜、手性HPLC或分級(jí)結(jié)晶法拆分非對(duì)映體。
式(VII)化合物可通過使下式(VIII)化合物與下式(IX)化合物反應(yīng)制備 其中T、R4、R7、R8和R2的定義同式(VII)，L2為離去基團(tuán)。合適的離去基團(tuán)L2為鹵基如氯。式(VIII)化合物與式(IX)化合物之間的反應(yīng)通常在惰性氣氛例如氮?dú)夥障?，通過攪拌溶于合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺的式(VIII)化合物溶液，同時(shí)加入合適的堿例如碳酸鉀，以及合適的活化劑如碘化鈉進(jìn)行。將溶于合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺的式(IX)化合物溶液滴加到以上混合物中。然后在合適的溫度例如20-25℃下，將混合物攪拌合適的一段時(shí)間例如16-20小時(shí)，然后真空除去揮發(fā)性成分。使殘余物在合適的有機(jī)溶劑例如二氯甲烷和飽和堿水溶液例如飽和碳酸鈉水溶液之間分配。有機(jī)相然后再用飽和堿水溶液和水洗滌，然后經(jīng)合適的干燥劑例如硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用快速色譜純化。
式(VIII)化合物可通過使下式(X)化合物與下式(XI)化合物反應(yīng)制備； 其中R4、R8和T的定義同式(VII)，Rx為烷基，適合為乙基。
式(X)化合物和式(XI)化合物之間的反應(yīng)通常在惰性氣氛例如氮?dú)夥障?，通過攪拌溶于合適的有機(jī)溶劑例如甲醇的式(X)化合物溶液，然后加入溶于合適的有機(jī)溶劑例如乙醚的式(XI)化合物溶液進(jìn)行。然后在合適的溫度例如20-25℃下，將混合物攪拌合適的一段時(shí)間例如20-40分鐘，真空除去揮發(fā)性成分。然后將殘余物溶于合適的有機(jī)溶劑例如甲醇，真空除去揮發(fā)性成分。
其中Y為-CH2-的式(II)化合物可從市場(chǎng)上購得，或用合適的還原劑如堿金屬氫硼化物，或乙硼烷-四氫呋喃的絡(luò)合物還原下式(XII)化合物制備 其中R1和R3的定義同上述式(I)。
式(XII)化合物的還原通常使用硼氫化鋰，在合適的有機(jī)溶劑如甲醇和二甘醇二甲醚的混合物中，在高溫、方便在所選擇溶劑的回流溫度下，進(jìn)行合適的一段時(shí)間例如1.5-3小時(shí)。
式(XII)化合物為已知市售化合物，或式(XII)化合物可通過活化式(XIII)化合物，隨后使其氨基化制備； 其中R1的定義同式(I)。合適的活化劑為用羥基代替更易離去基團(tuán)的活化劑。合適的活化劑為亞硫酰氯。合適的氨基化劑為0.880氨。
式(XIII)化合物的氨基化通常在惰性氣氛例如在氮?dú)夥障拢ㄟ^將式(XIII)化合物和亞硫酰氯一起加熱，回流合適的一段時(shí)間例如1-2小時(shí)進(jìn)行。通過蒸發(fā)除去過量的亞硫酰氯后，將殘余物溶于合適的溶劑，例如極性有機(jī)溶劑例如四氫呋喃中，并在環(huán)境溫度例如約18-25℃下，用0.880氨處理。
其中R1為在5位取代的1，2，4-噁二唑-3-基、在3位取代的1，2，4-噁二唑-5-基或在2位取代的1，3，4-噁二唑-5-基且Y為-CH2-的式(II)化合物可通過使下式(XIV)化合物脫保護(hù)制備 其中Ra為在5位取代的1，2，4-噁二唑-3-基、在3位取代的1，2，4-噁二唑-5-基或在2位取代的取代的1，3，4-噁二唑-5-基。
通常，在環(huán)境溫度例如約18-25℃下，在合適的一段時(shí)間如1-2小時(shí)內(nèi)，將式(XIV)化合物溶液溶于在合適的溶劑例如1，4-二氧六環(huán)的氯化氫溶液中。
其中Ra為1，2，4-噁二唑-3-基的式(XIV)化合物可通過使下式(XV)化合物與下式(XVI)化合物反應(yīng)制備，
其中Rb為在1，2，4-噁二唑-3-基的5位的需要的取代基，Rc為C1-6烷基。
通常，將式(XV)化合物和式(XVI)化合物溶于合適的溶劑，例如鏈烷醇例如乙醇中，并加入堿金屬醇鹽例如乙醇鈉。方便在所選溶劑的回流溫度下，將該反應(yīng)混合物和分子篩一起加熱適當(dāng)?shù)囊欢螘r(shí)間例如2-3小時(shí)。
式(XVI)化合物可通過使下式(XVII)化合物與羥胺反應(yīng)制備。
通常，式(XVII)化合物和羥胺之間的反應(yīng)是在合適的極性溶劑例如鏈烷醇例如乙醇和水的混合物中，在合適的堿例如堿金屬碳酸鹽例如碳酸鉀的存在下，在高溫、方便在所選溶劑的回流溫度下，進(jìn)行適當(dāng)?shù)囊欢螘r(shí)間例如約2天。
式(V)、(VI)、(VIII)、(IX)化合物、其中R8為氫的式(X)化合物、(XI)、(XII)、(XIII)、(XV)、(XVII)以及某些式(II)和(VII)化合物為已知、市售化合物，和/或可通過類似的已知方法制備，例如在合成方法的標(biāo)準(zhǔn)參考書例如J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版(1985)，Wiley Interscience公開的那些方法。其中R8不為氫的式(X)化合物可用在WO 02/26722和WO 02/26723公開的方法制備。
某些式(III)、(IVBR)、(IVBE)化合物可以認(rèn)為是新的化合物。
因此，提供選自以下的化合物[(2S)-4-(3-氯-4-氟-芐基)嗎啉-2-基甲基]氨基甲酸叔丁酯；C-[(2S)-4-(3-氯-4-氟-芐基)-嗎啉-2-基]甲胺；氨基甲酸對(duì)硝基苯酯；1-(5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-3-[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基甲基]脲；{(2S)-4-[1-(3，4-二氟苯基)乙基]嗎啉-2-基甲基}氨基甲酸對(duì)硝基苯酯；{(2S)-4-(1-(3，4-二氟苯基)乙基]嗎啉-2-基甲基}氨基甲酸對(duì)硝基苯酯異構(gòu)體I；{(2S)-4-[1-(3，4-二氟苯基)乙基]嗎啉-2-基甲基}氨基甲酸對(duì)硝基苯酯異構(gòu)體II；C-{(2S)-4-[1-(3，4-二氟苯基)乙基]嗎啉-2-基}甲胺二鹽酸鹽；{(2S)-4-[1-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-嗎啉-2-基甲基}氨基甲酸叔丁酯；N′-(5-{3-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]脲基甲基}呋喃-3-羰基)肼甲酸叔丁酯；1-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]-3-(4-肼基羰基-呋喃-2-基甲基)脲鹽酸鹽；和1-[4-(N′-甲?；?肼基羰基)呋喃-2-基甲基]-3-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]脲。
以下化合物也認(rèn)為是新的化合物，因此構(gòu)成本發(fā)明的再一方面2-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)乙胺鹽酸鹽；5-氨甲基-[1，3，4]噁二唑-2-(N-甲基)甲酰胺鹽酸鹽；2-氨基甲基噁唑-4-甲酸甲酯；5-[(2，2，2-三氟-乙?；被?甲基]呋喃-3-(N-甲基)甲酰胺；5-氨甲基-呋喃-3-(N-甲基)甲酰胺；[3-(N′-乙?；?肼基)-3-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯；[2-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；5-氨基甲基噻吩-3-(N-甲基)甲酰胺；5-[(2，2，2-三氟乙酰基氨基)甲基]噻吩-3-(N-甲基)甲酰胺；和(5-甲氨基甲酰基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯。
使上述一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物包括使用常規(guī)方法可以實(shí)現(xiàn)的任何轉(zhuǎn)化，但所述轉(zhuǎn)化具體包括將一種R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為另一種R1基團(tuán)。上述的轉(zhuǎn)化可使用任何適宜的方法，在由所選擇的具體基團(tuán)決定的條件下進(jìn)行。因此，將一種R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為另一種R1基團(tuán)的適合方法包括(a)將代表被烷氧基羰基取代的雜芳基的R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為代表被羧基取代的雜芳基的R1基團(tuán)；這種轉(zhuǎn)化可用合適的常規(guī)水解方法完成，例如用合適的堿水溶液處理被適當(dāng)保護(hù)的式(I)化合物；(b)將代表被羧基取代的雜芳基的R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為代表被烷基氨基羰基取代的雜芳基的R1基團(tuán)；這種轉(zhuǎn)化可用合適的常規(guī)氨基化方法完成，例如用合適的胺，在合適的肽偶聯(lián)劑、以及如果需要在合適的活化劑的存在下，處理被適當(dāng)保護(hù)的式(I)化合物；(c)將代表未取代的雜芳基的R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為代表烷基化的雜芳基的R1基團(tuán)；這種轉(zhuǎn)化可通過使用適合的常規(guī)烷基化方法完成，例如在合適的堿的存在下，用烷基鹵處理被適當(dāng)保護(hù)的式(I)化合物；(d)將代表被烷氧基羰基取代的雜芳基的R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為代表被烷基氨基羰基或環(huán)烷基氨基羰基、或N-雜環(huán)基羰基取代的雜芳基的R1基團(tuán)；這種轉(zhuǎn)化可用適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)氨基化方法完成，例如用胺處理被適當(dāng)保護(hù)的式(I)化合物。
(e)將代表四唑基的R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為代表2-一鹵、二鹵或三鹵甲基-1，3，4-噁二唑的R1基團(tuán)；這種轉(zhuǎn)化可通過用一鹵、二鹵或三鹵乙酸酐處理被適當(dāng)保護(hù)的式(I)化合物完成。
(f)將代表四唑基的R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為代表2-(N，N-二烷基氨基)甲基1，3，4-噁二唑的R1基團(tuán)；這種轉(zhuǎn)化可通過用氯乙酸酐處理被適當(dāng)保護(hù)的式(I)化合物，然后用仲胺處理所得氯甲基衍生物完成。
(g)將代表3-呋喃甲酸乙酯基的R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為代表3-呋喃-(3-甲基-1，2，4-噁二唑的R1基團(tuán)；這種轉(zhuǎn)化可通過用N′-羥基乙脒(acetamidoxime)，隨后加入分子篩和用合適的堿例如堿金屬醇鹽如乙醇鈉處理完成。
(h)將代表被羧基取代的雜芳基的R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為代表被噁二唑基取代雜芳基的R1基團(tuán)；這種轉(zhuǎn)化分三步進(jìn)行第一步，使羧基與叔丁基卡巴肼在1-羥基苯并三唑、合適的叔胺例如二異丙基乙胺、和合適的肽偶聯(lián)劑如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺存在下反應(yīng)。第二步，使第一步的產(chǎn)物與無機(jī)酸例如鹽酸溶液在合適的溶劑例如二氧六環(huán)中反應(yīng)。第三步，使第二步的產(chǎn)物在合適的堿如三乙胺和分子篩的存在下與原甲酸三乙酯反應(yīng)。
或，將代表被羧基取代的雜芳基的R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為代表被三唑基取代的雜芳基的R1基團(tuán)；這種轉(zhuǎn)化也可分三步進(jìn)行；第一步，在1-羥基苯并三唑、合適的叔胺如二異丙基乙胺、和合適的肽偶聯(lián)劑如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺存在下，使羧基與叔丁基卡巴肼反應(yīng)。第二步，在合適的溶劑如二氧六環(huán)中，使第一步的產(chǎn)物與無機(jī)酸如鹽酸溶液反應(yīng)。第三步，向第二步的產(chǎn)物中加入合適的亞氨酸酯，如乙酰亞氨酸乙酯鹽酸鹽。向所述溶液中加入合適的叔堿如三乙胺和分子篩如活化4A分子篩粉末(0.360g)。將該懸浮液加熱至回流達(dá)18-24小時(shí)。使混合物冷卻，除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。
(i)將代表被羧基取代的雜芳基的R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為代表被噁二唑基取代的雜芳基的R1基團(tuán)；在合適的活化劑如1-羥基苯并三唑、在合適的叔堿如N，N-二異丙基乙胺存在下，可通過用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽處理被適當(dāng)保護(hù)的式(I)化合物，隨后通過在微波爐中，將所得甲酰肼基羰基化合物與(甲氧基羰基氨磺酰)三乙基氫氧化銨一起加熱完成這種轉(zhuǎn)化。
(j)將代表吡唑基的R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為代表1-乙?；吝蚧腞1基團(tuán)；這種轉(zhuǎn)化可通過用合適的常規(guī)的?；椒ㄟM(jìn)行，例如在合適的堿的存在下，用羧酸酐處理被適當(dāng)保護(hù)的式(I)化合物。
(k)將代表未取代的雙偶氮基的R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為代表被N-烷基取代的四唑基的R1基團(tuán)；這種轉(zhuǎn)化可通過用合適的常規(guī)烷基化方法完成，例如使被適當(dāng)保護(hù)的式(I)化合物與三氟乙酸、叔丁醇和濃硫酸反應(yīng)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌12-18小時(shí)，再加入水，加入合適的堿如2M氫氧化鈉溶液將混合物堿化。通過常規(guī)方法如固相萃取分離粗產(chǎn)物。
(l)將代表被氨基取代的雜芳基的R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為代表被甲酰胺基取代的雜芳基的R1基團(tuán)；這種轉(zhuǎn)化可通過在高溫下，在合適的溶劑如乙腈中使被適當(dāng)保護(hù)的式(I)化合物與甲酸水溶液反應(yīng)完成。
上述轉(zhuǎn)化適宜時(shí)可在本文介紹的任何中間體化合物上進(jìn)行。在任何上述反應(yīng)中合適的保護(hù)基團(tuán)是在本領(lǐng)域通常使用的那些基團(tuán)。這類保護(hù)基團(tuán)的形成和除去方法為那些對(duì)被保護(hù)分子合適的常規(guī)方法，例如在合成方法的標(biāo)準(zhǔn)參考書如P J Kocienski，ProtectingGroup，(1994)，Thieme中討論的那些方法。
對(duì)于任何以上介紹的反應(yīng)或方法，可使用常規(guī)的加熱和冷卻方法，例如分別用電加熱套和冰/鹽浴。按需要使用常規(guī)純化方法，例如結(jié)晶和柱色譜法。
如合適，可將式(I)化合物的單個(gè)異構(gòu)體用常規(guī)方法，如分級(jí)結(jié)晶非對(duì)映體衍生物或手性高效液相色譜(手性HPLC)制成單個(gè)異構(gòu)體。
化合物的絕對(duì)立體化學(xué)可用常規(guī)方法如X射線晶體學(xué)測(cè)定。
式(I)化合物的鹽和溶劑合物可按常規(guī)方法制備和分離。
可以根據(jù)以下的測(cè)定方法，檢測(cè)本發(fā)明化合物的體外生物活性。
(a)CCR-3結(jié)合測(cè)定使用CCR-3競(jìng)爭性結(jié)合SPA(閃爍親近測(cè)定法)評(píng)價(jià)新的化合物對(duì)CCR-3的親和力。將由穩(wěn)定表達(dá)CCR-3的K562細(xì)胞所制備的膜(2.5μg/孔)與0.25mg/孔麥胚凝集素SPA珠(Amersham)混合，并在結(jié)合緩沖液(HEPES 50mM，CaCl21mM，MgCl25mM，0.5％ BSA)中于4℃保溫1.5小時(shí)。保溫后，加入20pM[125I]嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白(Amersham)和濃度遞增的化合物(1pM-30μM)，并在96孔板中于22℃溫育2小時(shí)，然后在Microbeta平板計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)?？倻y(cè)定體積是100μl。通過將所得數(shù)據(jù)與四參數(shù)邏輯斯諦方程擬合，分析競(jìng)爭結(jié)合數(shù)據(jù)。從至少兩個(gè)實(shí)驗(yàn)中，以平均pIC50值(50％抑制[125I]嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白結(jié)合的化合物濃度的負(fù)對(duì)數(shù))表示數(shù)據(jù)。
(b)嗜酸性粒細(xì)胞趨化性測(cè)定評(píng)價(jià)化合物對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞趨化性的抑制作用。使用Miltenyi細(xì)胞分離柱以及如以前所述(Motegi和Kita，1998；J.Immunology.1614340-6)的磁性Super Macs磁體，按照標(biāo)準(zhǔn)CD16細(xì)胞耗盡法，從人外周血中純化嗜酸性粒細(xì)胞。將細(xì)胞重懸于RPMI 1640/10％ FCS溶液中，并與鈣熒光素-AM(Molecular Probes)一起于37℃溫育30分鐘。溫育后，將所述嗜酸性粒細(xì)胞以400g離心5分鐘，然后以2.2×106/ml重懸于RPMI/FCS中。然后，將細(xì)胞在濃度遞增的化合物(1pM-30μM)存在下于37℃溫育30分鐘。將用于對(duì)照應(yīng)答的細(xì)胞僅與RPMI/FCS一起溫育。將激動(dòng)劑嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白(EC80濃度)加入到96孔趨化性板的下室(5μm濾膜Receptor Technologies)。將嗜酸性粒細(xì)胞(50μl的2×106/ml細(xì)胞)加入到濾板的上室，并在37℃下溫育45分鐘。取出留在趨化性濾板上室中的細(xì)胞，并通過讀取熒光板讀出器上的板將已遷移的嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目定量。通過將所得數(shù)據(jù)與四參數(shù)邏輯斯諦方程擬合，分析化合物對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞趨化性的抑制作用曲線。運(yùn)用以下方程(Lazareno & Birdsall，1995.Br.J.Pharmacol1091110-9)，求出函數(shù)pKi值(fpKi)。
用CCR-3結(jié)合和/或嗜酸性粒細(xì)胞趨化性測(cè)定(試驗(yàn)(a)和(b))測(cè)試各實(shí)施例的化合物。在CCR-3結(jié)合測(cè)定中測(cè)試的各實(shí)施例化合物的pIC50通常在5.0-10.0范圍內(nèi)。在CCR-3嗜酸性粒細(xì)胞趨化性測(cè)定中測(cè)試的實(shí)施例化合物的fpKi值如下表所示
其中本發(fā)明化合物具有潛在有益抗炎作用的疾病的實(shí)例包括呼吸道疾病如支氣管炎(包括慢性支氣管炎)、支氣管擴(kuò)張、哮喘(包括過敏原誘導(dǎo)的哮喘反應(yīng))、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化、鼻竇炎和鼻炎。其它有關(guān)的疾病包括胃腸道疾病，如腸炎性疾病包括炎性腸疾病(如局限性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎)以及由放射線照射或過敏原接觸繼發(fā)性腸炎性疾病。
另外，本發(fā)明的化合物可用于治療腎炎、皮膚病如銀屑病、濕疹、變應(yīng)性皮炎和超敏反應(yīng)以及具有炎性成分的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如阿爾茨海默病、腦膜炎、多發(fā)性硬化)HIV和AIDS癡呆。本發(fā)明化合物也用于治療鼻息肉、結(jié)膜炎或瘙癢癥。
其中本發(fā)明化合物具有潛在有益作用的其它疾病的實(shí)例包括心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、周圍血管病和特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征。本發(fā)明化合物可能有益的其它疾病是其它的嗜酸性粒細(xì)胞增多病如丘-施綜合征(Churg-strauss syndrome)。此外，由于常常在寄生蟲疾病，尤其是蠕蟲感染中發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多，因此本發(fā)明的化合物可用于治療諸如以下的嗜酸性粒細(xì)胞過度增多疾病引起的炎癥棘球囊(棘球(Echinococcus sp.))、絳蟲感染(絳蟲(Taenia sp.))、血吸蟲感染(血吸蟲病)和線蟲感染如鉤蟲感染(鉤蟲(Ancylostomasp.))、蛔蟲感染、類圓線蟲感染、旋毛蟲感染，特別是淋巴絲蟲病，包括盤尾絲蟲感染、布氏絲蟲感染、吳策線蟲感染(象皮病)。
本發(fā)明的化合物也可用作免疫抑制劑，由此可用于治療自身免疫病如移植后同種異體組織排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和糖尿病。
本發(fā)明的化合物也用于抑制轉(zhuǎn)移。
主要目標(biāo)疾病包括哮喘、COPD和上呼吸道炎性疾病包括季節(jié)性和常年性鼻炎。優(yōu)選的主要目標(biāo)疾病包括哮喘和上呼吸道炎性疾病，包括季節(jié)性和常年性鼻炎。
優(yōu)選的主要目標(biāo)疾病包括哮喘和與季節(jié)性和常年性鼻炎有關(guān)的上呼吸道炎性疾病。
其它主要目標(biāo)疾病還包括胃腸道炎性疾病如炎性腸疾病。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，除治療所有確定的疾病外，還可將治療擴(kuò)展到預(yù)防。
如上所述，式(I)化合物可用作治療藥物。
因此，本發(fā)明的再一方面是提供式(I)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑合物，它們作為活性治療藥物使用。
因此，還提供式(I)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑合物，它們用于治療炎性疾病例如哮喘或鼻炎。
按照本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療炎性疾病如哮喘或鼻炎的藥物中的用途。
在再一方面或可供選擇的方面，本發(fā)明提供治療患有或易感炎性疾病如哮喘或鼻炎的人或動(dòng)物患者的方法，所述方法包括給予有效量的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑合物。
可配制本發(fā)明化合物，以供以任何便利的方式給藥。
因此還提供包含式(I)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑合物、以及任選一種或多種生理上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
還提供制備這種藥物制劑的方法，所述方法包括將式(I)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑合物與一種或多種生理上可接受的稀釋劑或載體混合。
本發(fā)明化合物可以配制為例如口服、吸入、鼻腔、口腔、胃腸外或直腸給藥用制劑，優(yōu)選口服給藥用制劑。
口服給藥用片劑和膠囊劑可含有常規(guī)的賦形劑如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、淀粉漿、纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑例如乳糖、微晶纖維素、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑例如馬鈴薯淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或淀粉羥乙酸鈉；或潤濕劑如十二烷基硫酸鈉。片劑可按本領(lǐng)域熟知的方法包衣。
口服液體制劑可為例如水溶性或油溶性混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑劑型，或可制成干品，臨用前將其與水或其它合適的溶媒混合。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑如懸浮劑，例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖糖漿、明膠、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪；乳化劑例如卵磷脂、司盤-80或阿拉伯膠；非水溶性溶媒(可包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、油酯、丙二醇或乙醇；或防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸。適當(dāng)時(shí)，所述制劑還可含有緩沖鹽、矯味劑、著色劑和/或甜味劑例如甘露醇。
對(duì)于口腔給藥，所述組合物可采用用常規(guī)方法配制的片劑或錠劑劑型。
所述化合物也可配制成栓劑，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯的栓劑。
本發(fā)明化合物還可配制為通過大劑量注射或連續(xù)輸注的胃腸外給藥劑型，可制成單位劑型例如安瓿、小瓶、小容量輸注或預(yù)灌裝注射器，或制成加有防腐劑的多劑量容器。組合物可采用如在水溶性或非水溶性溶媒中的溶液劑、混懸劑或乳劑的劑型，可含有配方劑如抗氧化劑、緩沖劑、抗菌劑和/或張力調(diào)節(jié)劑。另外，活性成分可為粉末，以便臨用前與合適的溶媒如無菌無熱原水混合。干燥固體劑型可通過在無菌條件下將無菌粉末裝入單獨(dú)的無菌容器或?qū)o菌溶液裝入每個(gè)容器并冷凍干燥制備。
本發(fā)明化合物和藥用組合物也可與其它治療藥物聯(lián)合使用，例如抗組胺藥、抗膽堿能藥、抗炎藥如皮質(zhì)類固醇例如丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、曲安奈德或布地奈德；或非甾體抗炎藥(NSAID)例如色甘酸鈉、奈多羅米鈉；PDE-4抑制劑；白三烯拮抗劑；iNOS抑制劑；類胰蛋白酶和彈性蛋白酶抑制劑；β-2整聯(lián)蛋白拮抗劑和腺苷2α激動(dòng)劑；或β腎上腺素能藥物如沙美特羅、沙丁胺醇、福莫特羅、非諾特羅或特布他林及其鹽；或抗感染藥物例如抗生素和抗病毒藥。人們將會(huì)理解，當(dāng)本發(fā)明化合物與通常通過吸入或鼻內(nèi)途徑給藥的其它治療藥物聯(lián)合用藥時(shí)，則所得藥用組合物可通過吸入或鼻內(nèi)途徑給藥。
本發(fā)明化合物可方便地按0.001-500mg/kg體重，優(yōu)選0.01-500mg/kg體重，更優(yōu)選0.01-100mg/kg體重的量，以任何合適的頻率例如一天1-4次給藥。準(zhǔn)確的給藥方案當(dāng)然取決于各種因素，如患者的治療適應(yīng)征、年齡和狀況以及選擇的具體給藥途徑。
除上下文需要另有說明外，整個(gè)本發(fā)明說明書和所附權(quán)利要求書中，術(shù)語“包括”可理解為意味著包括所述的整數(shù)或步驟或整數(shù)群，但不排除任何其它的整數(shù)或步驟或者整體群或步驟群。
參照以下實(shí)施例闡述本發(fā)明，但所述實(shí)施例絕不是用來限制本發(fā)明的。
為避免歧義，表中所示的R1基團(tuán)上自由鍵表示R1基團(tuán)與分子中的剩余部分的連接點(diǎn)。
應(yīng)該注意的是，為清楚起見，說明書和實(shí)施例中的化合物用數(shù)字代表，例如“說明3”和“實(shí)施例26”。這樣表示的實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)在表1-9中列出。
通用實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)質(zhì)譜檢測(cè)自動(dòng)化制備HPLC柱、條件和洗脫液使用LCABZ+5μm(內(nèi)徑5cm×10mm)柱，采用梯度洗脫，使用兩種溶劑系統(tǒng)，即(A)0.1％甲酸水溶液，(B)95％乙腈和0.5％甲酸的水溶液，流速8ml/分鐘，進(jìn)行質(zhì)譜檢測(cè)自動(dòng)化制備型高效液相色譜。用VG Platform Mass Spectrometer質(zhì)譜儀與HP1100二極管陣列檢測(cè)器以及精確流量分流器進(jìn)行質(zhì)譜測(cè)量。
LC/MS系統(tǒng)使用以下液相色譜質(zhì)譜(LC/MS)系統(tǒng)本系統(tǒng)使用3μm ABZ+PLUS(內(nèi)徑3.3cm×4.6mm)柱，用兩種溶劑洗脫，即溶劑A0.1％ v/v甲酸+0.077％ w/v乙酸銨水溶液，溶劑B95∶5乙腈∶水+0.05％ v/v甲酸，流速3ml/分鐘。使用以下梯度方案100％ A 0.7分鐘；A+B混合物，梯度分布0-100％ B 3.5分鐘內(nèi)；保持100％ B 1.1分鐘；恢復(fù)到100％ A 0.2分鐘內(nèi)。
該LC/MS系統(tǒng)使用微質(zhì)量分光計(jì)，電噴霧離子化模式，正負(fù)離子轉(zhuǎn)換，質(zhì)量范圍80-1000a.m.u。
熱噴霧質(zhì)譜在HP 5989A發(fā)動(dòng)機(jī)用質(zhì)譜儀上測(cè)定熱噴霧質(zhì)譜，該儀具有+ve熱噴射，源溫度250℃，探頭溫度120℃(桿)，190℃(尖)，檢測(cè)質(zhì)量范圍100-850a.m.u。將10μl含有65％甲醇和35％ 0.05M乙酸銨水溶液的溶劑混合物的化合物以0.7ml/分鐘的流速注射進(jìn)樣。
固相萃取(離子交換)‘SCX’指Isolute Flash SCX-2磺酸固相萃取柱。
所有溫度都用℃表示說明說明12，2，2-三氟-N-(嗎啉-2-基甲基)乙酰胺在氮?dú)庀?，向攪拌的嗎?2-基甲胺(3.1g)的甲醇(70ml)溶液中加入α，α，α-三氟乙酸乙酯的乙醚溶液(5ml，溶于20ml乙醚中)，后者已用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌并干燥。將該混合物于22℃攪拌30分鐘，之后真空除去所有的揮發(fā)物。將殘余物溶于甲醇(10ml)，再次真空除去揮發(fā)物，得到白色易碎的泡沫狀標(biāo)題化合物(4.9g)。
熱噴霧質(zhì)譜m/z 213[MH+]。
說明2N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-2，2，2-三氟乙酰胺在氮?dú)庀?，向攪拌的說明1(3.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入碳酸鉀(2.46g)和碘化鈉(2.12g)。向上述混合物中滴加3，4-二氯芐基氯(2ml)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。將混合物于22℃攪拌18小時(shí)，之后真空除去揮發(fā)物。使所得殘余物在二氯甲烷(100ml)和飽和碳酸鈉水溶液(50ml)之間分配。隨后有機(jī)相再用飽和碳酸鈉水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到淡黃色油。該油用Biotage快速色譜法純化(在90g硅膠柱體上，用25％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液洗脫)，得到無色油狀標(biāo)題化合物(2.97g)。
LC/MS Rt2.63min，質(zhì)譜m/z 371 [MH+]。
說明3[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲胺向攪拌的說明2(2.97g)的甲醇(15ml)水(5ml)溶液中加入碳酸鉀(5.53g)。將混合物于22℃攪拌18小時(shí)，之后真空除去甲醇。加入水(25ml)，所得混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(5ml)和飽和氯化鈉水溶液(10ml)洗滌，之后經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到淡黃色油。該油用Biotage快速色譜法純化(在90g硅膠柱體上，用75∶8∶1二氯甲烷/乙醇/0.880氨溶液洗脫)。合并需要的流分，真空蒸發(fā)溶劑，得到無色油狀標(biāo)題化合物(1.85g)。
LC/MS Rt1.77min，質(zhì)譜m/z 275[MH+]。
說明4[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲胺(備選合成方法)在氮?dú)庀?，?-[(3，4-二氯芐基)氨基]乙醇(Chem Abs No.40172-06-3，0.980g)和2-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(1.10g)的混合物于80℃加熱3小時(shí)。所得固體物質(zhì)用濃硫酸(1.5ml)處理，然后于150℃攪拌24小時(shí)?；旌衔镉盟?100ml)處理，然后用乙酸乙酯(2×100ml)洗滌。用5M氫氧化鈉水溶液將黑色水相堿化至約pH12，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(1.02g)。
質(zhì)譜m/z 275(MH+)。
說明51-[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲胺通過制備手性HPLC，將說明3(外消旋混合物，8g)分離成單一對(duì)映體。該分離如下進(jìn)行使用2″×22cm Chirapak AD 20μm柱，Merck自動(dòng)填充DAC系統(tǒng)，用庚烷∶無水乙醇∶二乙胺(95∶5∶0.1(v/v))(流速55ml/分鐘，在40min內(nèi)，UV檢測(cè)波長225nm)洗脫；上樣制備使400mg樣品溶于20ml無水乙醇∶系統(tǒng)洗脫液(3∶2(v/v))。
如下獲得標(biāo)題化合物(2.49g)制備HPLC保留時(shí)間23.0min。
說明5(備選方法)將說明7(1.00g)的水(8.5ml)漿液加熱至75℃，然后滴加濃硫酸(2.5ml)處理。然后在回流溫度下加熱混合物。23小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至22℃，然后用二氯甲烷(6ml)處理。然后在冷卻條件下滴加880氨溶液(7ml)。再加入二氯甲烷(10ml)。分離水相，再用二氯甲烷(10ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(5ml)洗滌，然后蒸發(fā)至干。將所得殘余物再溶于二氯甲烷，再蒸發(fā)溶劑，得到油狀產(chǎn)物(662mg)。
說明61-[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲胺與D-酒石酸鹽1∶1
將說明3(0.613g)溶于甲醇(12.3ml)。加入D-酒石酸(0.335g)，將所得漿液加熱至回流達(dá)50min。使混合物冷卻至0-5℃，過濾分離沉淀，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.4g)。
對(duì)映體過量76％對(duì)映體過量手性分析HPLC(Chiralpak AD柱，4.6×250mm，洗脫液50∶50∶0.1MeOH∶EtOH∶丁胺，流速0.5ml/分鐘，UV檢測(cè)波長220nm)，Rt 8.9min。
說明72-[4-(3，4-二氯-芐基)-嗎啉-2-基甲基]-異吲哚-1，3-二酮將2-[(3，4-二氯芐基)氨基]乙醇(2.038g)和(S)-2-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(2.032g)混合物的四氫呋喃(3.3ml)溶液進(jìn)行攪拌并在氮?dú)庀禄亓骷訜帷?1.5小時(shí)后，再加入四氫呋喃(12.5ml)，將混合物冷卻至3℃。加入三苯膦(2.793g)，攪拌混合物直到所有固體溶解。然后在12min內(nèi)加入偶氮二羧酸二異丙酯(2.1ml)，保持溫度＜7℃。2.25小時(shí)后，使混合物升溫至22℃。5.3小時(shí)后，再加入三苯膦(121mg)和偶氮二羧酸二異丙酯(0.09ml)。22.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮至接近干燥。加入2-丙醇(12ml)，再次濃縮，將以上過程重復(fù)一次。再加入2-丙醇(12ml)，將混合物加熱至70℃。0.5小時(shí)后，將所得漿液冷卻至22℃，然后再過2小時(shí)后，過濾收集產(chǎn)物。用2-丙醇(2×4ml)洗滌濾餅，然后于40℃真空干燥，得到產(chǎn)物(2.622g)。
說明8[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基氨基甲酸對(duì)硝基苯酯在氮?dú)庀拢厰嚢柽厡⑷野?0.09ml)于20℃加入到說明3(0.150g，0.545mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。使溶液冷卻至0℃，滴加氯甲酸對(duì)硝基苯酯(0.121g)的二氯甲烷(1ml)溶液。將所得混合物于0℃攪拌4小時(shí)。使溶液升溫至20℃，用鹽水(4ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。用Biotage硅膠快速色譜純化(用35％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(0.2g)。
LC-MSRt 3.1min。質(zhì)譜m/z 441[MH+]。
說明9(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基氨基甲酸對(duì)硝基苯酯說明9按類似說明8的方法，以說明5(0.225g)和氯甲酸對(duì)硝基苯酯(0.182g)為原料制備，得到標(biāo)題化合物(0.2g)。
LC-MS Rt 3.1min。質(zhì)譜m/z 441 [MH+]。
說明10[(2S)-4-(3，4-二氟芐基)嗎啉-2-基]甲胺說明10按類似說明5的方法制備。
制備HPLC保留時(shí)間28.3min。
說明11[(2S)-4-(3，4-二氟芐基)嗎啉-2-基]甲基氨基甲酸對(duì)硝基苯酯說明11按類似說明9的方法，以說明10和氯甲酸對(duì)硝基苯酯為原料制備。
LC-MS Rt 2.52min。質(zhì)譜m/z 408[MH+]。
說明12[(2S)-4-(3-氯芐基)嗎啉-2-基]甲胺說明12按類似說明5的方法制備。
手性制備HPLC的保留時(shí)間26.1min說明13{(2S)-4-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]嗎啉-2-基}甲胺說明13按類似說明5的方法制備。
手性制備HPLC保留時(shí)間25.2min說明14[(2S)-4-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]嗎啉-2-基]甲基氨基甲酸對(duì)硝基苯酯說明14按類似說明9的方法，以說明13和氯甲酸對(duì)硝基苯酯為原料制備。
LC-MS Rt 2.58min。質(zhì)譜m/z 412[MH+]。
說明16[(2S)-4-(3-氯-4-氟-芐基)嗎啉-2-基甲基]氨基甲酸叔丁酯 用三乙胺(0.167ml)和3-氯-4-氟芐基溴(0.27g)處理(R)-(2-嗎啉基甲基)-氨基甲酸(1，1-二甲)酯[CAS186202-57-3](0.26g)的二氯甲烷(5ml)溶液。攪拌18小時(shí)后，將所得混合物直接加載到SCX離子交換柱體(10g)而進(jìn)行純化，用甲醇、隨后用10％ 0.880氨/甲醇洗脫。真空蒸發(fā)堿性流分，得到無色膠狀標(biāo)題化合物(0.37g)。
LC-MSRt＝2.46min。質(zhì)譜m/z 359[MH+]說明17C-[(2S)-4-(3-氯-4-氟-芐基)-嗎啉-2-基]甲胺 說明16(0.36g)的二氯甲烷(1ml)溶液用三氟乙酸(1ml)處理，靜置1小時(shí)。真空濃縮混合物，使殘余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間分配；分離各相，干燥有機(jī)相(MgSO4)，過濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到無色膠狀標(biāo)題化合物(0.25g)。
LC-MSRt＝0.70min。質(zhì)譜m/z 259 [MH+]
說明18[(2S)-4-(3-氯-4-氟-芐基)嗎啉-2-基甲基]氨基甲酸對(duì)硝基苯酯 在0℃下，用說明17(0.13g)和三乙胺(0.070ml)的無水二氯甲烷(2ml)溶液滴加處理氯甲酸對(duì)硝基苯酯(0.102g)的無水二氯甲烷(5ml)溶液。在室溫下攪拌18小時(shí)后，真空濃縮混合物。用硅膠色譜純化(VarianBond-Elut柱體，5g)，用乙酸乙酯/環(huán)己烷梯度溶液洗脫，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.19g)。
LC-MSRt＝2.66min。質(zhì)譜m/z 424[MH+]說明192-甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-甲酰胺 使2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸(Bull.Soc.Chim.Fr.(1976)，(11-12，Pt.2)，1831-2)(0.127g)與亞硫酰氯(2ml)一起在氮?dú)庀禄亓骷訜岵嚢?.75小時(shí)。真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，將所得殘余物溶于四氫呋喃(8ml)。將0.880氨(1ml)在室溫下加入到所述攪拌溶液中，將混合物在室溫下攪拌過夜。將所得混合物真空蒸發(fā)至干，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.160g)。NMR(D4-MeOH)δ8.0(1H，CH)；4.2(3H，CH3)。
說明20C-(2-甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)甲胺鹽酸鹽 說明19(0.160g)的雙(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚，5ml)溶液用硼氫化鋰(0.066g)處理，加熱至回流(油浴155℃)。小心加入甲醇(0.45ml)，在氮?dú)庀拢瑢⒒旌衔锘亓骷訜岵嚢?小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液(0.5ml)加入到所述已被冷卻的混合物，混合物用甲醇(10ml)稀釋。將溶液直接加樣到Isolute SCX離子交換柱體(10g)(用甲醇預(yù)洗脫)上，用甲醇洗脫，隨后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫。將氨的甲醇流分蒸發(fā)至小體積(約2ml)，用5N鹽酸水溶液(1ml)酸化，真空蒸發(fā)至干，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.026g)。
NMR(D4-MeOH)δ7.7(1H，CH)；4.2(3H，CH3)；4.24，(2H，CH2)。
說明21C-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)甲胺鹽酸鹽 用硼氫化鋰(0.0264g)處理1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(Bull.Chem.Soc.Jap.(1972)，45(8)，2577-9)(0.050g)的雙(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚，2ml)溶液，加熱至回流(油浴155℃)。分兩次在5分鐘和35分鐘后滴加甲醇(0.18ml)，將所得混合物在氮?dú)庀禄亓骷訜岵嚢?.5小時(shí)。向冷卻的混合物中滴加飽和氯化銨水溶液(0.2ml)，用甲醇(2ml)稀釋混合物。將溶液直接加樣到Isolute SCX離子交換柱體(5g)(用甲醇預(yù)洗脫)，用甲醇洗脫，隨后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫。將氨的甲醇流分蒸發(fā)至小體積(約1ml)，用4N氯化氫的1，4-二氧六環(huán)(1ml)溶液酸化，真空蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物(0.030g)。
熱噴霧質(zhì)譜m/z 113[MH+]。
說明22(N-羥基脒基甲基)氨基甲酸叔丁酯 向N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基乙腈(20.0g)的無水乙醇(200ml)溶液中加入羥胺(9.0g)和碳酸鉀(17.6g)的水(50ml)溶液。將所得溶液加熱至回流達(dá)2天。真空除去無水乙醇，將剩余水溶液用乙酸乙酯萃取。真空除去部分溶劑直到生成沉淀。冷卻所得懸浮液，過濾。殘余物用乙酸乙酯洗滌，得到白色固體標(biāo)題化合物(12.84g)。
熱噴霧質(zhì)譜 m/z 190[MH+]。
說明235-氨甲基-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸乙酯鹽酸鹽 將1，2，4-噁二唑-3-甲酸5-[[[1，1，二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]乙酯(按J.Org.Chem(1995)，60(10)，3112-20介紹的方法制備)(0.408g)溶于4M氯化氫的二氧六環(huán)(10ml)溶液，將該溶液于20℃攪拌0.75小時(shí)。真空除去溶劑，得到淺褐色固體標(biāo)題化合物(0.347g)。
1H NMR(D6 DMSO，400MHz)δ1.32(3H，t，J＝7Hz，CH3)，4.42(2H，q，J＝7Hz，CH2)，4.58(2H，s，CH2)和9.04(3H，br s，NH3+)。
說明24[5-(5-甲基-異噁唑-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯
向說明22(0.373g)和5-甲基異噁唑-3-甲酸乙酯(0.305g)的無水乙醇(6ml)溶液中，加入乙醇鈉(21％重量百分濃度的乙醇溶液，0.186ml)。向所得溶液中加入預(yù)干燥的4A分子篩粉末(0.5g)。將所得懸浮液回流加熱2.5小時(shí)。過濾所述懸浮液，殘余物用甲醇(50ml)洗滌。真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(75ml)，溶液用2N氫氧化鈉水溶液(25ml)、2N鹽酸(25ml)和水(25ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.250g)。
LC/MS Rt2.7min m/z 298[MNH4+]。
說明25C-[5-(5-甲基-異噁唑-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]甲胺鹽酸鹽 將說明24溶于4M氯化氫的二氧六環(huán)(3ml)溶液，將所得溶液于20℃攪拌1.25小時(shí)。真空除去溶劑，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.103g)。
熱噴霧質(zhì)譜 m/z 181[MH+]。
說明263-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸乙酯 向說明22(1.0g)的無水乙醇(9ml)和乙醇鈉(21％重量百分濃度的乙醇溶液，0.5ml)溶液中加入草酸二乙酯(2.8ml)。加入預(yù)干燥的4A分子篩粉末(2g)，將所得懸浮液回流加熱3.5小時(shí)。過濾懸浮液，殘余物用無水乙醇(20ml)洗滌。真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(75ml)，溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)、2N鹽酸(25ml)和水(25ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.418g)。
LC/MS Rt2.65min m/z 289 [MNH4+]。
說明273-氨甲基-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸乙酯鹽酸鹽 將說明26溶于4M氯化氫的二氧六環(huán)(6ml)溶液，將該溶液于20℃攪拌1.25小時(shí)。真空除去溶劑，得到無色膠狀標(biāo)題化合物(0.251g)。
1H NMR(D6 DMSO，400MHz)δ1.34(3H，t，J＝6Hz，CH3)，4.37(2H，s，CH2)，4.45(2H，q，J＝6Hz，CH2)和8.84(3H，br s，NH3+)。
說明283-氨甲基-[1，2，4]噁二唑-5-(N-乙基)甲酰胺 向說明27(0.051g)的無水乙醇(5ml)溶液中加入乙胺鹽酸鹽(0.2g)和N，N-二異丙基乙胺(0.44ml)。在密閉瓶(ReactivialTM)中將所得溶液在室溫下振搖3小時(shí)。將溶液均勻地加樣到磺酸離子交換柱體(2×10gIsolute SCX，用甲醇預(yù)處理)上。柱體用甲醇洗脫，隨后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫，真空蒸發(fā)堿性流分，得到標(biāo)題化合物(0.037g)。
1H NMR(D6 DMSO，400MHz)δ1.10(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3.25(2H溶劑干擾，q，J＝6Hz，CH2)，3.87(2H，s，CH2)和9.41(3H，br s，NH3+)。
說明29(1-甲基-吡唑-3-甲酰胺)[CAS號(hào)89179-62-4]
用碳酸鉀(0.12g)和甲基碘(0.062ml)處理1-H-吡唑-3-甲酰胺[CAS號(hào)33064-36-7](0.1g)的四氫呋喃(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，將所得混合物在室溫下攪拌3天。混合物用水(50ml)稀釋，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。真空蒸發(fā)水層，所得固體用乙酸乙酯研磨；真空濃縮萃取物，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.08g)，約含10％未反應(yīng)原料(1-H-吡唑-3-甲酰胺)。
LC-MSRt＝0.7min。質(zhì)譜m/z 126[MH+]。
說明30(1-甲基-吡唑-3-甲胺) 用1M硼烷/四氫呋喃絡(luò)合物的四氫呋喃(3.5ml)溶液處理說明29(0.08g)的無水四氫呋喃(5ml)溶液，將混合物于65℃加熱18小時(shí)。在混合物冷卻的同時(shí)，小心滴加甲醇，隨后滴加2N鹽酸猝滅該混合物。蒸發(fā)除去溶劑，用三乙胺使殘余物變?yōu)閴A性，真空濃縮。將所得混合物溶于少量體積的甲醇，加樣到磺酸SCX離子交換柱體(10g)上，用甲醇洗脫，隨后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫。真空蒸發(fā)堿性流分，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.054g)，其也含有～10％ 1H-吡唑-3-甲胺[CAS號(hào)37599-58-9]。
1H nmr(D4MeOH)，δ3.84(2H，s，CH2)；3.86(3H，s.Me)；6.28(1H，m，Ar)；7.53(1H，m，Ar)。
說明31(5-甲基-吡唑-3-甲胺) 說明31按類似說明30的方法，以5-甲基-吡唑-3-甲酰胺[CAS號(hào)4027-56-9](0.09g)為原料制備，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.035g)。
1H nmr(D4 MeOH)，δ2.08(3H，s，Me)；3.70(2H，s，CH2)；5.9(1H，m，Ar)。
說明325-氨甲基-異噁唑-3-甲酸乙酯 向攪拌的5-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-異噁唑-3-甲酸乙酯(1.954g)(EP 0451790)的乙醇(15ml)溶液中加入4.0M氯化氫的1，4-二氧六環(huán)(23ml)溶液。將混合物于20℃攪拌22小時(shí)，真空蒸發(fā)溶劑，得到淺褐色固體標(biāo)題化合物(1.128g)。
1H nmr(400MHz，D6 DMSO)8.86δ(3H，br，s，NH3+)7.05δ(1H，s，CH)4.41-4.33δ(4H，q+br.q，2×CH2)1.32δ(3H，t，CH3)說明335-二烯丙基氨基甲基-呋喃-3-甲酸乙酯 向5-甲?；?3-呋喃甲酸乙酯(按Tetrahedron(1996)，52(12)，4245-56介紹的方法制備)(1.61g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二烯丙胺(1.18ml)。所得溶液用冰乙酸(0.55ml)處理，然后用三乙酰氧基硼氫化鈉(4.2g)處理。將所得懸浮液在室溫下攪拌3.5小時(shí)。懸浮液用乙醇(80ml)處理，在室溫下攪拌25分鐘。真空除去溶劑。使所得殘余物在乙酸乙酯(200ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)之間分配。分離各相，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(50ml)洗滌。合并的水相用乙酸乙酯(50ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取液，過濾，真空除去溶劑。將所得殘余物溶于甲醇，均勻地加樣到SCX磺酸離子交換柱體(10g×4，用甲醇預(yù)處理)上。柱體用甲醇洗脫、隨后用10％0.880氨的甲醇溶液洗脫；真空蒸發(fā)堿性流分，得到流性油狀標(biāo)題化合物(2.06g)。
LC/MS Rt1.76min m/z 250[MH+]。
說明345-氨甲基-呋喃-3-甲酸乙酯 向說明33的二氯甲烷(15ml)溶液中加入N，N-二甲基巴比土酸(4.49g)。向所得懸浮液中加入四(三苯基膦)合鈀(0.130g)。將所得混合物在氮?dú)庀录訜嶂?5℃達(dá)4小時(shí)。再加入四(三苯基膦)合鈀(0.150g)，將混合物再加熱2小時(shí)。將混合物均勻地加樣到SCX磺酸離子交換柱體(10g×6，用甲醇預(yù)處理)上。該柱體用甲醇洗脫，隨后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫；真空蒸發(fā)堿性流分，得到橙色油。該殘余物用Biotage快速色譜法純化(在40g硅膠柱體上，用5％甲醇的氯仿溶液洗脫)。得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.573g)。
熱噴霧質(zhì)譜m/z 170[MH+]說明35(5-乙基氨甲?；?[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯 向5-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酸乙酯(按JOC(1995)，60(10)，3112-20介紹的方法制備)(0.150g)的甲醇(5ml)溶液中加入2.0M乙胺的四氫呋喃(3ml)溶液。讓所得溶液于20℃靜置1.5小時(shí)。用氮?dú)饬髡舭l(fā)除去溶劑，得到黃色膠狀標(biāo)題化合物(0.139g)。
LC/MS Rt2.13min m/z 288[MNH4+]。
說明365-氨甲基-[1，3，4]噁二唑-2-(N-乙基)甲酰胺鹽酸鹽 將說明35(0.133g)溶于4M氯化氫的二氧六環(huán)(5ml)溶液。讓溶液于20℃靜置40分鐘。用氮?dú)饬髡舭l(fā)除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.113g)。
熱噴霧質(zhì)譜 m/z 188[MNH4+]說明372-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)乙胺鹽酸鹽 將說明38溶于4M氯化氫的二氧六環(huán)(5ml)溶液。將所得溶液于20℃攪拌1小時(shí)。真空除去溶劑。得到褐色膠狀標(biāo)題化合物(0.348g)。
1H NMR(D6 DMSO，400MHz)δ2.60(3H，s)，3.20(4H，m)，8.33(3H，brs)。
說明38[2-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯 在0℃下，向說明39(0.8g)的吡啶(8ml)溶液中加入亞硫酰氯(0.36ml)。將所得懸浮液于0℃攪拌5分鐘，然后在8小時(shí)內(nèi)升溫至20℃。將一部分混合物(6ml)加熱至120℃達(dá)15-20分鐘。真空除去溶劑，所得殘余物用硅膠SPE(10g)純化，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(4∶1-0∶1)洗脫，得到褐色油狀標(biāo)題化合物(0.387g)。
LC/MSRt2.26min m/z 228[MH+]。
說明39[3-(N′-乙?；?肼基)-3-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯 在0℃下，向1，1-羰基二咪唑(2.825g)的無水四氫呋喃(20ml)懸浮液中，在5分鐘內(nèi)分批加入N-叔丁氧基羰基-β-丙氨酸(3.379g)。讓該懸浮液升溫至20℃，攪拌15分鐘。向所得溶液中加入乙酰肼(1.32g)。將該混合物于20℃攪拌5小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物用biotage(90g)純化，用乙酸乙酯-5％甲醇的氯仿溶液洗脫，得到白色固體標(biāo)題化合物(1.435g)。
LC/MSRt1.85min m/z 246[MH+]。
說明401-(5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-3-[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基甲基]脲 在裝有空氣冷凝管的容器中，將氯乙酸酐(0.488g)和實(shí)施例31(0.149g)的混合物于85℃加熱5小時(shí)，然后于20℃靜置18小時(shí)。將所得褐色固體溶于乙酸乙酯，用硅膠SPE柱體(20g)純化，依次用乙酸乙酯(200ml)、乙腈(200ml)和丙酮(400ml)洗脫。真空濃縮丙酮流分，得到褐色膠狀標(biāo)題化合物(0.061g)。
LC/MSRt2.27min質(zhì)譜m/z 448[MH+]。
說明411-[4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]-3-(4-肼基羰基-呋喃-2-基甲基)脲鹽酸鹽 向說明42(0.789g)中加入4.0M鹽酸的二氧六環(huán)(20ml)。向所得懸浮液加入甲醇(20ml)。將所得溶液于20℃攪拌3小時(shí)。真空除去溶劑，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.97g)。
LC/MS Rt2.20min m/z 456[MH+]說明42N′-(5-{3-[4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]脲基甲基)}呋喃-3-羰基)肼甲酸叔丁酯 向?qū)嵤├?5(0.777g)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(0.237g)、二異丙基乙胺(0.255ml)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.422g)。將所得溶液于20℃攪拌5-10分鐘，然后用叔丁基卡巴肼(0.233g)處理。將該溶液于20℃攪拌24小時(shí)。將該混合物均勻地加樣到磺酸離子交換柱體(10g×3 Isolute SCX，用甲醇預(yù)處理)上。該柱體用甲醇洗脫，隨后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫。真空除去堿性流分的溶劑。所得殘余物再用硅膠SPE(10g×2)純化，依次用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(2∶1)、乙酸乙酯、氯仿∶甲醇(20∶1)洗脫，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.789g)。
LC/MS Rt2.54min m/z 556[MH+]
說明431-[4-(N′-甲酰基-肼基羰基)呋喃-2-基甲基]-3-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]脲 向?qū)嵤├?5(0.110g)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(0.031g)、N，N-二異丙基乙胺(0.04ml)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.044g)。將所得溶液于20℃攪拌2-3分鐘，然后用甲酰肼(25mg)處理。將溶液在20℃放置7天。將混合物加樣到磺酸離子交換柱(10g，Isolute SCX，用甲醇預(yù)處理)上，柱體用甲醇洗脫，隨后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫。真空除去堿性流分中的溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.123g)。
LC/MSRt2.08min m/z 484[MH+]。
說明445-氨基甲基噻吩-3-(N-甲基)甲酰胺 向說明45(0.366g)的甲醇(8ml)溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(4ml)。將所得溶液在20℃放置3小時(shí)。用2M鹽酸水溶液將該溶液中和至pH7。將該中和溶液加樣到磺酸離子交換柱(10g×3，isoluteSCX，用甲醇預(yù)處理)上，該柱體用甲醇洗脫，隨后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫。真空除去堿性流分中的溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.232g)。
1H NMR(D6 DMSO，400MHz)δ2.75(3H，d，J＝4Hz)，3.85(2H，s)，7.3(1H，s)，7.85(1H，s)，8.2(1H，q，J＝4Hz)。
說明455-[(2，2，2-三氟乙?；被?甲基]-噻吩-3-(N-甲基)甲酰胺 在0-5℃下，向N-甲基-3-噻吩甲酰胺(1.12g)(按J.Org.Chem.(1976)，41(23)，3668-74介紹的方法制備)和濃硫酸水溶液(25ml)的懸浮液中加入N-(羥甲基)三氟乙酰胺(1.134g)。讓所得懸浮液升溫至20℃，攪拌2小時(shí)。將混合物傾入冰(150g)上，用乙酸乙酯(200ml)稀釋。所得兩相混合物用飽和碳酸氫鈉(200ml)稀釋，用碳酸氫鈉(21g)處理。分離各相，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉(150ml×2)洗滌。合并的水相用乙酸乙酯(100ml)萃取。真空濃縮合并的有機(jī)萃取液。所得殘余物用硅膠預(yù)吸附，用biotage(90g)純化，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(1∶1-0∶1)洗脫，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.712g)。
LC/MSRt2.32min，m/z 267[MH+]。
說明462-氨基甲基噁唑-4-甲酸甲酯 將2-(芐氧基羰基氨甲基)噁唑-4-甲酸甲酯(0.439g)(按Journal ofPeptide Science(1999)，5(9)，392-398介紹的方法制備)溶于乙酸乙酯(13ml)，加入10％披鈀碳催化劑(0.20g)，在20℃、1個(gè)大氣壓下，劇烈攪拌下氫化4小時(shí)。用硅藻土助濾劑過濾混合物，真空蒸發(fā)濾液中的溶劑，得到黃色固體標(biāo)題化合物(0.197g)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.20(1H，s)，4.01(2H，s)，3.92(3H，s)，1.71(2H br s)
說明475-氨甲基-呋喃-3-(N-甲基)甲酰胺 在20℃下，向說明48(0.22g)的甲醇(5ml)溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(2.5ml)。將所得溶液在20℃放置2.5小時(shí)。溶液用2M鹽酸水溶液(約2ml)酸化，將混合物均勻地加樣到磺酸離子交換柱體(10g×2 Isolute SCX，用甲醇預(yù)處理)上。柱體用甲醇洗脫，隨后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫，真空蒸發(fā)堿性流分，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.116g)。
1H NMR(D6 DMSO，400MHz)δ2.70(3H，d，J＝5Hz)，3.65(2H，s)，6.5(1H，s)，8.0(1H，s)，8.1(1H，m)。
說明485-[(2，2，2-三氟-乙酰氨基)甲基]呋喃-3-(N-甲基)甲酰胺 在0-5℃下，向N-甲基-3-呋喃甲酰胺(0.404g)(按SyntheticCommunications(1992)，22(16)，2381-92介紹的方法制備)和濃硫酸水溶液(10ml)的懸浮液中加入N-(羥甲基)三氟乙酰胺(0.483g)。讓所得升溫至20℃，攪拌1小時(shí)。將混合物傾入冰(100g)上，用乙酸乙酯(150ml)稀釋。分離各相，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉(50ml×2)、鹽水(30ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾。真空除去溶劑，得到黃色固體。該殘余物用硅膠SPE(10g)純化(用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(4∶1-1∶3)洗脫)，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.286g)。
LC/MS Rt 1.9min m/z 251[MH+]
說明49(5-甲基氨甲?；?[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯 按類似說明35的方法，以5-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酸乙酯(按JOC(1995)，60(10)，3112-20介紹的方法制備)(0.150g)為原料，用2.0M甲胺的THF溶液制備。
LC/MS Rt2.01min m/z 257[MH4]。
說明505-氨甲基-[1，3，4]噁二唑-2-(N-甲基)甲酰胺鹽酸鹽 按類似說明36的方法，以說明49為原料制備。
1H NMR(D6 DMSO，400MHz)δ9.37(1H，s)，8.99(3H，br s)，4.48(2H，s)，2.81(3H，d)說明51{(2S)-4-[1-(3，4-二氟苯基)乙基]嗎啉-2-基甲基}氨基甲酸對(duì)硝基苯酯異構(gòu)體I和說明52{(2S)-4-[1-(3，4-二氟苯基)乙基]嗎啉-2-基甲基}氨基甲酸對(duì)硝基苯酯異構(gòu)體II 按類似{(2S)-4-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]嗎啉-2-基}甲基氨基甲酸對(duì)硝基苯酯異構(gòu)體I和II(如WO 02/26723介紹)的方法，以說明53為原料制備。
說明51LC/MS Rt2.56min m/z 422[MH+]
說明52LC/MS Rt2.55min m/z 422[MH+]說明53C-{(2S)-4-[1-(3，4-二氟苯基)乙基]嗎啉-2-基}甲胺二鹽酸鹽 按類似1-{(2S)-4-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]嗎啉-2-基}甲胺二鹽酸鹽(如WO 02/26723介紹)的方法，以說明54為原料制備。
熱噴霧MS m/z 357[MH+]說明54{(2S)-4-[1-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-嗎啉-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯 按類似{(2S)-4-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]嗎啉-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯(如WO 02/026723介紹)的方法，以(±)-4-(1-溴乙基)-1，2-二氟苯為原料制備。
LC/MS Rt2.41min m/z 357[MH+]說明552-(5-三氟甲基-四唑-2-基)乙胺鹽酸鹽 將2-溴乙基鄰苯二甲酰亞胺(2.5g)和5-(三氟甲基)四唑鈉鹽(1.6g)(制備方法見Inorganic Chemistry，(1989)，28(5)，893-7)的無水DMF(35ml)溶液于100℃攪拌16小時(shí)。將所得溶液倒入冰上，過濾白色沉淀，干燥，在乙醇/水中重結(jié)晶，得到2-[2-(5-三氟甲基-四唑-2-基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮(1.9g)。
熔點(diǎn)98-99.5℃使2-[2-(5-三氟甲基-四唑-2-基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮(1.9g)和水合肼(0.28ml)的乙醇(50ml)溶液回流15小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將所得殘余物在2N HCl(50ml)中加熱1小時(shí)，冷卻，過濾，蒸發(fā)濾液，得到黃色固體，使其在乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.90g)。
C:H:N分析；實(shí)測(cè)值；C 22.25，H 3.42，N 30.91；理論值；C 22.08，H 3.24，N 32.19熔點(diǎn)145-149℃說明56C-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)甲胺 將3-甲基-3H-咪唑-4-甲酰胺(17g)(制備方法見JP 61178968，CAN10633054)置于均壓漏斗中，在該漏斗底部加入棉絨塞，用氫化鋁鋰(8g)的四氫呋喃(500ml)懸浮液連續(xù)萃取20小時(shí)。將水(15ml)和四氫呋喃(50ml)的混合物小心加入漏斗。過濾所得沉淀，真空濃縮濾液。蒸餾純化所得殘余油，得到標(biāo)題化合物(10.6g)。
沸點(diǎn)118℃/0.3mbar。
實(shí)施例合成方法A實(shí)施例161-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]-3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)脲 向5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲胺(按專利DE 3801404制備)(0.050g)的無水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.116ml)和說明9(0.147g)。將所得溶液在室溫下攪拌24小時(shí)。將溶液加樣到磺酸離子交換柱體(10g Isolute SCX，用甲醇預(yù)處理)上。該柱體用甲醇洗脫，隨后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫；真空蒸發(fā)堿性流分，得到油。該殘余物用Biotage快速硅膠色譜純化(用二氯甲烷/乙醇/0.880氨溶液(100∶8∶1)洗脫)，得到黃色油。將該殘余物溶于乙酸乙酯(50ml)，所得溶液用2N氫氧化鈉水溶液(3×20ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.094g)。LC/MS Rt2.08min m/z 414[MH+]。
合成方法B(互變)實(shí)施例95-{3-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]脲基甲基}-[1，2，4]噁二唑-3-(N-乙基)甲酰胺 向?qū)嵤├?(0.040g)的無水乙醇(0.7ml)溶液中加入乙胺鹽酸鹽(0.069g)，然后加入N，N-二異丙基乙胺(0.147ml)。將所得懸浮液加入封閉小瓶中，在室溫下攪拌18小時(shí)。真空除去溶劑。將殘余物溶于甲醇，再加樣到磺酸離子交換柱體(5g Isolute SCX，用甲醇預(yù)處理)上。柱體用甲醇洗脫，之后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫；真空蒸發(fā)堿性流分，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.038g)。
LC/MS Rt2.29min m/z 471[MH+]。
合成方法C(互變)實(shí)施例1[1-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]-3-(2-異丙基-2H-四唑-5-基甲基)脲]和實(shí)施例30[1-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]-3-(1-異丙基-1H-四唑-5-基甲基)脲] 實(shí)施例1 實(shí)施例30向攪拌的實(shí)施例31(0.050g)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入碳酸鉀(0.040g)，隨后加入2-碘丙烷(0.0138ml)。將所得混合物于22℃攪拌18小時(shí)，之后加樣到2g SCX離子交換柱體(用甲醇預(yù)老化)上。柱體用甲醇洗脫，隨后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫。真空蒸發(fā)第一份氨流分，殘余物再用BiotageTM快速硅膠色譜純化(用二氯甲烷/乙醇/0.880氨溶液(150∶8∶1)洗脫)。合并第一個(gè)洗脫產(chǎn)物的各流分，真空蒸發(fā)溶劑，得到無色玻璃狀標(biāo)題化合物(實(shí)施例1)(0.0307g)。
LC/MSRt＝2.33min，m/z 442，444[MH+]合并第二個(gè)洗脫產(chǎn)物的各流分，真空蒸發(fā)溶劑，得到無色玻璃狀標(biāo)題化合物(實(shí)施例30)(0.0079g)。
LC/MSRt＝2.31min，m/z 442，444[MH+]
合成方法D實(shí)施例415-{3-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]脲基甲基}呋喃-2-甲酸三乙胺鹽(互變) 向?qū)嵤├?2(0.208g)的甲醇(5.5ml)溶液中加入2N氫氧化鈉(1ml)。將所得溶液于20℃攪拌1.5小時(shí)。再加入2N氫氧化鈉(1ml)，再將溶液于20℃攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑。將殘余物溶于水(5ml)，用2N鹽酸酸化至pH1。將所得懸浮液加樣到磺酸離子交換柱體(10gIsolute SCX，用水預(yù)處理)上。柱體用水洗脫，隨后用10％三乙胺的甲醇溶液洗脫，真空蒸發(fā)堿性流分，得到無色玻璃狀標(biāo)題化合物(0.195g)。
LC/MS Rt2.13min m/z 442 [MH+]。
實(shí)施例445-{3-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]脲基甲基}呋喃-2-(N-乙基)甲酰胺 向?qū)嵤├?1的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(0.015g)和乙胺鹽酸鹽(0.042g)。向所得懸浮液加入N，N-二異丙基乙胺(0.09ml)，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.02g)。在室溫下攪拌16小時(shí)后，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.030g)、乙胺鹽酸鹽(0.02g)和N，N-二異丙基乙胺(0.09ml)。將所得混合物在室溫下再攪拌3小時(shí)。使混合物在乙酸乙酯(60ml)和2N氫氧化鈉(20ml)之間分配。分離各相，有機(jī)相用2N氫氧化鈉(20ml)和水(20ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾。真空除去溶劑。將所得殘余物溶于甲醇，然后加樣到磺酸離子交換柱體(1g IsoluteSCX，用甲醇預(yù)處理)上。該柱體用甲醇洗脫，隨后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫。在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)堿性流分的溶劑。殘余物用質(zhì)譜檢測(cè)制備HPLC純化，得到無色膠狀標(biāo)題化合物(0.0064g)。
LC/MS Rt2.15min m/z 469[MH+]。
合成方法E(互變)實(shí)施例1461-(1-乙酰基-1H-吡唑-3-基甲基)-3-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]脲 向?qū)嵤├?7(10mg)的4∶1乙腈∶N，N-二甲基甲酰胺(0.3ml)溶液中，加入吡啶(0.1ml)和乙酸酐(0.024ml)，在氮?dú)庀?，將所得混合物在室溫下攪?8小時(shí)。使混合物在10％檸檬酸水溶液(5ml)和氯仿(5ml)之間分配，蒸發(fā)有機(jī)層，得到無色膠狀物(4.6mg)。用質(zhì)譜檢測(cè)制備HPLC純化，得到膠狀標(biāo)題化合物(2.29mg)。
LC/MS Rt2.24min，m/z 440[MH+]合成方法F實(shí)施例165 1-[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基甲基]-3-(2-呋喃-2-基-乙基)脲將碳酸4-{[(聚苯乙烯樹脂)甲基]硫代}苯基對(duì)硝基苯酯(按Tetrahedron Lett.(1998)，39(22)，3631-3634，1.5g@0.99mmol/g的介紹制備)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)懸浮液與說明3(0.80g)一起于22℃振搖1小時(shí)。過濾樹脂，用N，N-二甲基甲酰胺(×2)、二氯甲烷(×3)和N，N-二甲基甲酰胺洗滌。再次將樹脂與N，N-二甲基甲酰胺(15ml)和說明3(0.80g)于22℃振搖1小時(shí)，之后過濾，用N，N-二甲基甲酰胺(×2)、二氯甲烷(×3)和乙醚(×2)洗滌，真空干燥，得到(4-{[(聚苯乙烯樹脂)甲基]硫代}苯基)[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基氨基甲酸酯橙色樹脂珠中間體。將該樹脂試樣(50mg)加入試管，再加入2-呋喃-2-基-乙胺(0.0112g)和1滴1-甲基-2-吡咯烷酮，將所得混合物放入微波爐，打到滿負(fù)荷(600W)加熱5分鐘。加入二氯甲烷(2ml)和甲?；郾揭蚁渲?，將該混合物于22℃振動(dòng)18小時(shí)。將所得懸浮液傾入到1g固相萃取(Isolute SCX磺酸)柱上，然后用甲醇洗滌，之后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫。真空蒸發(fā)堿性流分，得到奶油狀固體，再經(jīng)過1g硅膠固相萃取柱體(Varian Bondelut)，依次用二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和甲醇洗脫，得到淡黃色玻璃狀標(biāo)題化合物(0.0052g)。
LC/MS Rt2.42min，質(zhì)譜m/z 412[MH+]。
合成方法G(互變)實(shí)施例1011-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基甲基)-3-[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基甲基]脲 向攪拌的實(shí)施例31(0.05g)的三氟乙酸(1ml)溶液中加入叔丁醇(0.019g)和濃硫酸(0.05ml)。將所得混合物于22℃攪拌16小時(shí)，之后加入水(1ml)，加入2M氫氧化鈉溶液將混合物堿化。加入二氯甲烷(5ml)，劇烈攪拌，用疏水多孔柱體分離混合物，之后將有機(jī)相加樣到2g SCX離子交換柱體(用甲醇預(yù)老化)上。柱體用甲醇洗脫，隨后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫。真空蒸發(fā)第一份氨流分，使所得殘余物通過SPE柱體(2g，Si)進(jìn)一步純化，用一系列溶劑洗脫二氯甲烷(2體積)、氯仿(2體積)、乙醚(2體積)、乙酸乙酯(2體積)、乙腈(2體積)、丙酮(2體積)和甲醇(2體積)。合并丙酮流分，真空蒸發(fā)溶劑，得到無色玻璃狀標(biāo)題化合物(0.0164g)。
LC/MSRt＝2.35min，m/z 456[MH+]合成方法H(互變)實(shí)施例1391-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]-3-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)脲 在氮?dú)庀拢萌宜狒?0.044ml)處理實(shí)施例31(0.050g)的無水氯仿(0.5ml)懸浮液，將所得混合物于20℃攪拌3小時(shí)。再加一份三氟乙酸酐(0.018ml)，于20℃繼續(xù)攪拌50分鐘，此后，將溶液吹干，與甲醇共沸兩次。所得產(chǎn)物用質(zhì)譜檢測(cè)自動(dòng)化制備色譜(autoprep)純化，得到澄清無色膜狀標(biāo)題化合物(0.010g)。
LC/MSRt2.39min質(zhì)譜 m/z 468[MH+]。
合成方法I(互變)實(shí)施例1411-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]-3-(5-二乙氨基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)脲 向盛有說明40(0.015g)小瓶中，加入二乙胺(0.3ml 2M溶于四氫呋喃的溶液)、無水四氫呋喃(0.5ml)和碳酸鉀(0.006g)進(jìn)行處理。將所得混合物于20℃攪拌5天，然后將混合物吹干，溶于5％甲醇/乙酸乙酯，用硅膠SPE柱體(1g)純化，依次用5％、10％、20％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到澄清無色膜狀標(biāo)題化合物(0.007g)。
LC/MRt1.88min質(zhì)譜m/z 485[MH+]。
合成方法J(互變)實(shí)施例1691-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]-3-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)呋喃-2-基甲基]脲 向?qū)嵤├?4(0.1g)的乙醇(2ml)溶液中加入N′-羥基乙脒(按照J(rèn)ournal of Medicinal Chemistry(1986)，29(11)，2174-83方法制備)(0.082g)。將所得懸浮液用活化4A分子篩粉末(0.360g)處理，攪拌5min。在該懸浮液中加入21％乙醇鈉的乙醇(0.156ml)溶液，加熱至回流達(dá)5小時(shí)?；旌衔镉檬杷嗫撞Ａн^濾，所得殘余物用甲醇(2ml)洗滌。使濾液在乙酸乙酯(50ml)和2M氫氧化鈉水溶液(40ml)之間分配。分離各相，有機(jī)相用2M氫氧化鈉水溶液(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，真空除去溶劑。殘余物用質(zhì)譜檢測(cè)自動(dòng)化制備色譜純化，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.0175g)。
LC/MS Rt2.46min m/z 480[MH+]合成方法K(互變)實(shí)施例1711-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]-3-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)呋喃-2-基甲基]脲 向溶于原甲酸三乙酯(2ml)和三乙胺(0.132ml)的混合物的說明41(0.1g)溶液中加入活化4A分子篩粉末(0.3g)。將所得懸浮液加熱至回流達(dá)19小時(shí)。懸浮液用疏水多孔玻璃過濾。所得殘余物用甲醇洗滌，將濾液加樣到磺酸離子交換柱體(10g Isolute SCX，用甲醇預(yù)處理)上。柱體用甲醇洗脫，之后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫，真空濃縮堿性流分。所得殘余物再用硅膠SPE(10g)進(jìn)一步純化，依次用乙酸乙酯、氯仿∶甲醇(20∶1)和氯仿∶甲醇(10∶1)洗脫，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.0067g)。
LC/MS Rt2.30min m/z 480[MH+]實(shí)施例1701-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]-3-[4-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)呋喃-2-基甲基]脲
向說明41(0.1g)的乙醇(2ml)溶液中加入乙酰亞氨酸乙酯鹽酸鹽(0.112g)。向所得溶液中加入三乙胺(0.6ml)和活化4A分子篩粉末(0.360g)。將所得懸浮液加熱至回流達(dá)20小時(shí)。將混合物均勻地加樣到磺酸離子交換柱體(10g×2 Isolute SCX，用甲醇預(yù)處理)上。柱體用甲醇洗脫，然后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫。真空除去堿性流分中的溶劑。殘余物用質(zhì)譜檢測(cè)自動(dòng)化制備色譜進(jìn)一步純化，得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(0.0235g)。
LC/MS Rt2.18min m/z 479[MH+]合成方法L(互變)實(shí)施例1201-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]-3-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-呋喃-2-基甲基)脲 向說明43(0.120g)的四氫呋喃(3ml)懸浮液中，加入(甲氧基羰基氨磺酰)三乙基氫氧化銨(0.140g)。用微波(100W)將懸浮液加熱至120℃，持續(xù)5min。將該混合物加樣到磺酸離子交換柱(10g，Isolute SCX，用甲醇預(yù)處理)上，柱體用甲醇洗脫，之后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫。真空除去堿性流分中的溶劑。所得殘余物用質(zhì)譜檢測(cè)制備色譜純化，得到澄清膠狀標(biāo)題化合物(0.007g)。
LC/MSRt2.18min m/z 466[MH+]。
合成方法M(互變)實(shí)施例136N-(5-{3-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]脲基甲基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)甲酰胺 將實(shí)施例32(19mg)在氮?dú)饬飨氯苡谝译婧秃?.05-0.1％甲酸的水的混合物的溶液一起加熱，直到除去溶劑。殘余物用質(zhì)譜檢測(cè)自動(dòng)化制備色譜純化，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.0004g)。
LC/MS Rt2.06min m/z 442[MH+]合成方法N實(shí)施例187 1-[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基甲基]-3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)脲向攪拌的說明3(0.025g)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-異氰酸基-3，5-二甲基-異噁唑(0.0188g)。將所得混合物于22℃攪拌18小時(shí)，隨后加入三(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯(Argonaut Technologies，0.04g @3.85mmol/g)。繼續(xù)攪拌72小時(shí)，隨后將混合物傾入到1g固相萃取柱體(Isolute SCX磺酸)上。柱體用甲醇洗脫，隨后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫。真空蒸發(fā)堿性流分，得到淡黃色固體。該固體用1g硅膠固相萃取柱體(Varian Bondelut)純化，依次用二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和甲醇洗脫，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.0337g)。
LC/MSRt2.36min，m/z 413[MH+]。
實(shí)施例1165-{3-[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)-嗎啉-2-基甲基]脲基甲基}-噻吩-3-(N-甲基)甲酰胺 向說明44(0.232g)中加入說明9(0.662g)和N，N-二異丙基乙胺(0.27ml)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。將所得溶液于20℃攪拌18小時(shí)。使混合物在乙酸乙酯(100ml)和2M氫氧化鈉水溶液(100ml)之間分配。分離各相，有機(jī)相用2M氫氧化鈉水溶液(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌。有機(jī)相中形成凝膠。干燥(MgSO4)有機(jī)相，過濾，MgSO4用甲醇洗滌，以溶解所述凝膠。真空除去溶劑。將殘余物加樣到磺酸離子交換柱(10g×4，Isolute SCX，用甲醇預(yù)處理)上，柱體用甲醇洗脫，隨后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫。真空除去堿性流分中的溶劑。殘余物用biotage(40g)純化(用氯仿∶甲醇(20∶1)洗脫)，真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.274g)。
LC/MS Rt2.31min，m/z 471[MH+]。
實(shí)施例1175-(3-{(2S)-4-[1-(3，4-二氯-苯基)乙基]嗎啉-2-基甲基}脲基甲基)呋喃-3-(N-甲基)甲酰胺 按類似實(shí)施例16的方法，但使用說明47和{(2S)-4-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-嗎啉-2-基甲基}氨基甲酸對(duì)硝基苯酯(按WO 02/26723介紹的方法制備)制備。
LC/MS Rt2.16min m/z 469[MH+]
實(shí)施例1185-(3-{(2S)-4-[1-(3，4-二氯-苯基)乙基]嗎啉-2-基甲基}脲基甲基)呋喃-3-(N-甲基)甲酰胺異構(gòu)體1和實(shí)施例1195-(3-{(2S)-4-[1-(3，4-二氯-苯基)乙基]嗎啉-2-基甲基}脲基甲基)呋喃-3-(N-甲基)甲酰胺異構(gòu)體2 在Diacel CHIRALPAK AD柱(0.46cm×25cm)上，使用15％乙醇/庚烷，流速1ml/min，波長215nm，在室溫下，分離出實(shí)施例117(0.154g)。兩種異構(gòu)體的保留時(shí)間分別為12.8min和15.0min。得到白色固體實(shí)施例118(0.032g)；LC/MS Rt2.11min m/z 469[MH+]得到白色固體實(shí)施例119(0.047g)；LC/MS Rt2.11min m/z 469[MH+]實(shí)施例971-(2-環(huán)丙基甲基-2H-四唑-5-基甲基)-3-[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基甲基]脲和實(shí)施例981-(1-環(huán)丙基甲基-1H-四唑-5-基甲基)-3-[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基甲基]脲 實(shí)施例97 實(shí)施例98向攪拌的實(shí)施例31(0.063g)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入碳酸鉀(0.050g)，隨后加入(溴甲基)環(huán)丙烷(0.0166ml)和碘化鈉(0.026g)。將所得混合物于22℃攪拌18小時(shí)，然后于80℃攪拌18小時(shí)，冷卻，將混合物加樣到5g SCX離子交換柱體(用甲醇預(yù)老化)上。柱體用甲醇洗脫，隨后用10％ 0.880氨的甲醇溶液洗脫。真空蒸發(fā)第一份氨流分，所得殘余物再用BiotageTM快速硅膠色譜純化(用二氯甲烷/乙醇/0.880氨溶液(100∶8∶1))洗脫。合并第一個(gè)洗脫產(chǎn)物的各流分，真空蒸發(fā)溶劑，得到無色玻璃狀標(biāo)題化合物(實(shí)施例97)(0.0261g)。
LC/MSRt＝2.32min，m/z 454[MH+]合并第二洗脫產(chǎn)物的各流分，真空蒸發(fā)溶劑，得到無色玻璃狀標(biāo)題化合物(實(shí)施例98)(0.016g)。
LC/MSRt＝2.30min，m/z 454[MH+]實(shí)施例911-{(2S)-4-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]嗎啉-2-基甲基}-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)脲 按類似實(shí)施例16的方法，但用C-(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺和{(2S)-4-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]嗎啉-2-基}甲基氨基甲酸對(duì)硝基苯酯異構(gòu)體I(按WO 02/26723介紹的方法制備)制備。
LC/MS Rt2.22min m/z 428[MH+]實(shí)施例931-{(2S)-4-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]嗎啉-2-基甲基}-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)脲 按類似實(shí)施例16的方法，但用C-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-甲胺和{(2S)-4-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]嗎啉-2-基}甲基氨基甲酸對(duì)硝基苯酯異構(gòu)體II(按WO 02/26723介紹的方法制備)制備。
LC/MS Rt2.21min m/z 428[MH+]
實(shí)施例921-{(2S)-4-[1-(3，4-二氟苯基)乙基]嗎啉-2-基甲基}-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)脲 按類似實(shí)施例16的方法，但用C-(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺和說明51制備。
LC/MS Rt1.94min m/z 396[MH+]實(shí)施例941-{(2S)-4-[1-(3，4-二氟苯基)乙基]嗎啉-2-基甲基}-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)脲 按類似實(shí)施例16的方法，但用C-(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺和說明52制備。
LC/MS Rt1.91min m/z 396[MH+]在以下表中描述的其它實(shí)施例均按上述方法或類似上述方法制備。
表1



表2

表3



表4


表5




表6





表7
表8 表9
在實(shí)施例表1-9中，要注意的是實(shí)施例2、3、20、29、38、39、40、138、139和189為甲酸鹽，實(shí)施例41和85為三乙胺鹽。
權(quán)利要求
1.一種下式(I)化合物及其鹽和溶劑合物， 其中R1代表取代或未取代的雜芳基；Y代表-(CRnaRnb)n-；Rna和Rnb各自獨(dú)立為氫或C1-6烷基；n為0-5的整數(shù)；R2代表未取代或取代的芳基或者未取代的或取代的雜芳基；R3和R4各自獨(dú)立代表氫或C1-6烷基；R7代表氫或C1-6烷基；R8代表氫或C1-6烷基；條件是將下列化合物排除在外1)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(吡啶-3-基甲基)脲；2)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]脲；3)5-({[({[4-(3，4--二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]-氨基}甲基)煙酰胺；4)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(1H-吲哚-5-基甲基)脲；5)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(1H-吲哚-4-基甲基)脲；6)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]脲；7)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(噻吩-2-基甲基)脲；8)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(2-噻吩-2-基乙基)脲；9)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-({5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基}甲基)脲；10)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(3-甲氧基異噻唑-5-基)甲基]脲；11)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]脲；12)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(1，3-噻唑-2-基甲基)脲；13)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]脲；14)2-({[({[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)羰基]-氨基}-甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯；15)N-[(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N′-{[4-(3，4-二氯芐基)-嗎啉-2-基]甲基}脲；16)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)脲；17)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-({5-[(二甲氨基)-甲基]噻吩-2-基}甲基)脲；18)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(2-呋喃基甲基)脲；19)N-{[4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]脲；20)N-{[3-(4-氯苯基)異噁唑-5-基]甲基}-N′-{[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)-嗎啉-2-基]甲基}脲；21)N-{[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]脲；22)N-{[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]脲；23)N-{[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-(1，3-噻唑-2-基甲基)脲；和24)N-{[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基]甲基}-N′-{[3-(4-甲氧基苯基)-異噁唑-5-基]甲基}脲。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1為3-甲酰胺基-1，2，4-三唑-5-基、5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-(嗎啉-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基、5-(N，N-二乙氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基、5-乙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、呋喃-2-基、4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)呋喃-2-基、4-(3-甲基-1，2，4-三唑-5-基)呋喃-2-基、4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)呋喃-2-基、咪唑-2-基、1-甲基咪唑-5-基、咪唑-4-基、3-(環(huán)丙基甲氨基羰基)異噁唑-5-基、3-(N-吡咯烷羰基)異噁唑-5-基、4-甲氧基羰基噁唑-2-基、4-乙氨基羰基噁唑-2-基、4-環(huán)丙基甲氨基羰基噁唑-2-基、4-甲氨基羰基噁唑-2-基、4-(N-吡咯烷羰基)噁唑-2-基、4-異丙基氨基羰基噁唑-2-基、1-甲基羰基吡唑-3-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-氨基羰基吡啶-3-基、4-氨基嘧啶-5-基、4-羥基-2-甲基嘧啶-5-基、1-甲基四唑-5-基、2-甲氧基羰基甲基四唑-5-基、1-甲氧基羰基甲基四唑-5-基、2-環(huán)丙基甲基四唑-5-基、1-環(huán)丙基甲基四唑-5-基、2-乙基四唑-5-基、1-乙基四唑-5-基、2-叔丁基四唑-5-基、5-三氟甲基四唑-2-基、2-氰基甲基四唑-5-基、1-氰基甲基四唑-5-基、2-異丁基四唑-5-基、1-異丁基四唑-5-基、4-(異丙基氨基羰基)噻吩-2-基、4-(甲氨基羰基)噻吩-2-基、4-(乙氨基羰基)噻吩-2-基、2-(異丙基)四唑-5-基、1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-基、2-甲基-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、3-乙氧基羰基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-甲氨基羰基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙氨基羰基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-(5-甲基異噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基、5-甲氨基羰基-1，2，4-噁二唑-3-基、2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基、吡嗪-2-基、3-甲基異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、3-(吡咯烷-N-羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基、3-(異丙基氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基、5-(乙氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-3-基、3-(環(huán)丙基氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基、3-(異丙基(甲基)氨基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基、1-異丙基四唑-5-基、四唑-5-基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-基、5-甲基異噁唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基、2-甲氨基羰基-1，3，4-噁二唑-5-基、2-乙氨基羰基-1，3，4-噁二唑-5-基、2-(異丙基氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-5-基、2-羧基呋喃-5-基、2-(乙氧基羰基)呋喃-5-基、2-(甲氨基羰基)呋喃-5-基、2-(乙氨基羰基)呋喃-5-基、2-(異丙基氨基羰基)呋喃-5-基、1-甲基吡唑-3-基、吡唑-3-基、3-甲基吡唑-5-基、3-(乙氧基羰基)異噁唑-5-基、2-甲基四唑-5-基、3-(甲氨基羰基)呋喃-5-基、3-(乙氨基羰基)呋喃-5-基、3-(異丙基氨基羰基)呋喃-5-基、3-(甲氨基羰基)異噁唑-5-基、3-(乙氨基羰基)異噁唑-5-基、3-(二甲氨基羰基)異噁唑-5-基、3-(異丙基氨基羰基)異噁唑-5-基、4-(甲氨基羰基)噻唑-2-基、4-(乙氨基羰基)噻唑-2-基、4-(二甲氨基羰基)噻唑-2-基、4-(異丙基氨基羰基)噻唑-2-基、4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基、4-羧基噻唑-2-基、2-(甲氨基羰基)噻吩-5-基、2-(乙氨基羰基)噻吩-5-基、2-(異丙基氨基羰基)噻吩-5-基、2-(甲氨基羰基)噻吩-4-基、2-(乙氨基羰基)噻吩-4-基、2-(異丙基氨基羰基)噻吩-4-基、2-(甲氧基羰基)噻吩-4-基、2-羧基噻吩-4-基、2-(甲氧基羰基)噻吩-5-基、2-羧基噻吩-5-基、3-(乙氧基羰基)呋喃-5-基、3-羧基呋喃-5-基、苯并呋喃-3-基、苯并咪唑-2-基或3-(1，3，4-噁二唑-2-基)呋喃-5-基。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式(I)化合物，其中Rna和Rnb均為氫。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中n為0、1或2。
5.權(quán)利要求4的式(I)化合物，其中n為1或2。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R3和R4均為氫。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R2為被氯或氟取代的苯基，或R2為被氯取代的噻吩基。
8.權(quán)利要求7的式(I)化合物，其中R2為3-氯-4-氟苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氯苯基、2-氯噻吩-5-基或4-氟苯基。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R7為氫或甲基。
10.權(quán)利要求9的式(I)化合物，其中R7為氫。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R8為氫或甲基。
12.權(quán)利要求11的式(I)化合物，其中R8為氫。
13.權(quán)利要求1的式(I)化合物，所述化合物選自實(shí)施例。
14.權(quán)利要求13的式(I)化合物，所述化合物選自實(shí)施例1、2，3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、23、24、25、26、27、28、29、32、33、34、35、36、38、40、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、74、75、76、77、78、79、93、95、97、98、99、101、104、106、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、120、139、141、142、146、150、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、169、170、171、181和182。
15.權(quán)利要求13的式(I)化合物，所述化合物選自實(shí)施例1、2、7、8、9、10、11、12、16、18、19、21、24、36、38、43、44、45、49、50、55、56、57、58、59、60、61、62、63、66、67、74、75、76、77、78、79、97、99、101、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、153、154、155、157、159、160、161、163、164、169、170、171和182。
16.權(quán)利要求13的式(I)化合物，所述化合物選自實(shí)施例2、10、12、16、19、21、24、38、50、55、56、57、60、61、62、63、74、75、97、108、110、111、112、113、114、115、116、153、155、159、164、169、170、171和182。
17.權(quán)利要求13的式(I)化合物，所述化合物選自實(shí)施例2、12、16、19、38、50、55、56、57、60、61、74、75、97、111、113、114、115、116、159、170和182。
18.一種制備權(quán)利要求1定義的式(I)化合物的方法，所述方法包括使下式(II)化合物與下式(III)化合物反應(yīng)； 其中R1、Y、R3、R4、R7、R8和R2與上述式(I)中的定義相同，U為脲形成基團(tuán)；其后如果需要，進(jìn)行下列一個(gè)或多個(gè)任選步驟(i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；(ii)除去任何必需的保護(hù)基團(tuán)；(iii)制備如此生成的化合物的鹽或溶劑合物。
19.一種制備權(quán)利要求1定義的其中R7代表氫的式(I)化合物的方法，所述方法包括使其中R7為氫的式(IV)化合物與其中R1和Y的定義同上文的式R1-Y-NCO化合物反應(yīng)，其后如果需要，進(jìn)行下列一個(gè)或多個(gè)任選步驟(i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；(ii)除去任何必需的保護(hù)基團(tuán)；(iii)制備如此生成的化合物的鹽或溶劑合物。
20.一種制備權(quán)利要求1定義的式(I)化合物的方法，所述方法包括使下式(IVM)化合物與式(II)化合物反應(yīng)， 其中R2、R4、R7和R8的定義同上，L1為結(jié)合樹脂的離去基團(tuán)，例如為結(jié)合聚苯乙烯樹脂的4-噻吩氧基、通常為結(jié)合Merrifield樹脂的4-噻吩氧基；其后如果需要，進(jìn)行下列一個(gè)或多個(gè)任選步驟(i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；(ii)除去任何必需的保護(hù)基團(tuán)；(iii)制備如此生成的化合物的鹽或溶劑合物。
21.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑合物，它們作為活性治療藥物使用。
22.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑合物，它們用于治療炎癥例如哮喘或鼻炎。
23.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療炎癥例如哮喘或鼻炎的藥物中的用途。
24.一種治療患有或易感炎癥如哮喘或鼻炎的人或動(dòng)物患者的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑合物。
25.一種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑合物，以及任選一種或多種生理上可接受的稀釋劑或載體。
26.一種化合物，所述化合物選自[(2S)-4-(3-氯-4-氟-芐基)嗎啉-2-基甲基]氨基甲酸叔丁酯；C-[(2S)-4-(3-氯-4-氟-芐基)-嗎啉-2-基]甲胺；[(2S)-4-(3-氯-4-氟-芐基)嗎啉-2-基甲基]氨基甲酸對(duì)硝基苯酯；1-(5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-3-[(2S)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉-2-基甲基]脲；{(2S)-4-[1-(3，4-二氟苯基)乙基]嗎啉-2-基甲基}氨基甲酸對(duì)硝基苯酯；{(2S)-4-[1-(3，4-二氟苯基)乙基]嗎啉-2-基甲基}氨基甲酸對(duì)硝基苯酯異構(gòu)體I；{(2S)-4-[1-(3，4-二氟苯基)乙基]嗎啉-2-基甲基}氨基甲酸對(duì)硝基苯酯異構(gòu)體II；C-{(2S)-4-[1-(3，4-二氟苯基)乙基]嗎啉-2-基}甲胺二鹽酸鹽；{(2S)-4-[1-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-嗎啉-2-基甲基}氨基甲酸叔丁酯；N′-(5-{3-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]脲基甲基}呋喃-3-羰基)肼甲酸叔丁酯；1-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]-3-(4-肼基羰基-呋喃-2-基甲基)脲鹽酸鹽；和1-[4-(N′-甲酰基-肼基羰基)呋喃-2-基甲基]-3-[(2S)-4-(3，4-二氯-芐基)嗎啉-2-基甲基]脲。
27.一種化合物，所述化合物選自2-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)乙胺鹽酸鹽；5-氨甲基-[1，3，4]噁二唑-2-(N-甲基)甲酰胺鹽酸鹽；2-氨基甲基噁唑-4-甲酸甲酯；5-[(2，2，2-三氟-乙酰氨基)甲基]呋喃-3-(N-甲基)甲酰胺；5-氨甲基-呋喃-3-(N-甲基)甲酰胺[3-(N′-乙?；?肼基)-3-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯；[2-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；5-氨基甲基噻吩-3-(N-甲基)甲酰胺；5-[(2，2，2-三氟乙?；被?甲基]噻吩-3-(N-甲基)甲酰胺；和(5-甲基氨基甲?；?[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯。
全文摘要
式(I)化合物及其鹽和溶劑合物是CCR3拮抗劑，因此表明其具有治療價(jià)值，其中R1代表取代或未取代的雜芳基；Y代表－(CRnaRnb)n－；Rna和Rnb各自獨(dú)立為氫或C1－6烷基；n為0－5的整數(shù)；R2代表未取代或取代的芳基或者未取代或取代的雜芳基；R3和R4各自獨(dú)立代表氫或C1－6烷基；R7代表氫或C1－6烷基；R8代表氫或C1－6烷基。
文檔編號(hào)C07D253/06GK1656092SQ03811550
公開日2005年8月17日 申請(qǐng)日期2003年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月28日
發(fā)明者R·A·安克利夫, C·M·庫克, C·D·埃爾德雷德, P·M·戈?duì)? L·A·哈里森, M·A·海斯, S·T·霍奇森, D·B·朱德, S·E·基林, X·Q·盧埃爾, G·米爾斯, G·M·羅伯遜, S·斯旺森, A·J·沃克, M·威爾金遜 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司