專利名稱：5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過(guò)氫化5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的鹵化物制備5-甲?；?2-苯并[c]呋喃酮或1-氧-1，3-二氫-5-異苯并呋喃羧醛的方法。
5-甲?；?2-苯并[c]呋喃酮是一種式(I)的已知化合物，在各種合成方法中用作中間體。
例如，在名為“5-取代異苯并呋喃的制備方法”的歐洲專利申請(qǐng)中，以本申請(qǐng)人的名義提交并在此引作參考，5-甲?；?2-苯并[c]呋喃酮在式(A)表示的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈的合成中作為原料使用， 式(A)的化合物是一種國(guó)際非專利名稱為“西酞普蘭”的活性物質(zhì)，以其氫溴化物(hydrobromide)形式用于制備治療抑郁的藥物組合物。
該申請(qǐng)具體公開(kāi)了一種由以下步驟組成的制備西酞普蘭的方法用O-取代的羥胺處理5-甲?；?2-苯并[c]呋喃酮，將這樣得到的在格氏(Grignard)反應(yīng)條件下穩(wěn)定的O-取代的肟進(jìn)行隨后的兩個(gè)格氏反應(yīng)，一個(gè)是用4-氟苯基鹵化鎂，另一個(gè)是在這樣得到的產(chǎn)物上，用[3-(二甲基氨基)丙基]鹵化鎂進(jìn)行。
將這樣制備的O-取代的3-羥甲基-4-[α-羥基-α-3-(二甲基氨基)丙基-4-氟芐基]苯甲醛肟環(huán)化，將相應(yīng)的O-取代的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃羧醛O-去保護(hù)，并將這樣得到的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃羧醛肟最后轉(zhuǎn)化為西酞普蘭?；蛘?，通過(guò)例如，用甲酸-乙酸酐處理，將被二苯基甲基或三苯基甲基O-取代的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃羧醛肟在一個(gè)步驟中同時(shí)去保護(hù)并轉(zhuǎn)化為西酞普蘭。
在文獻(xiàn)中公開(kāi)的惟一制備5-甲?；?2-苯并[c]呋喃酮的方法是在J.Chem.Soc.(1925)，127，2275-2297中描述的方法，通過(guò)氯化2，4-二甲苯酰氯和在水中用白堊處理得到的混合物，由此得到與2，4-二甲?；郊姿峄旌系?-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮。但這種合成不會(huì)以令人滿意的收率得到所需產(chǎn)物。另一個(gè)缺點(diǎn)是難以從復(fù)雜的反應(yīng)混合物中分離所需產(chǎn)物。
文獻(xiàn)公開(kāi)了各種制備醛的常規(guī)適用方法，特別是各種還原方法，諸如羅森孟德(Rosenmund)反應(yīng)[Encyclopaedia of Organic Reagents forOrganic Synthesis，vol.6，3861-3865頁(yè)，J.Wiley & Sons(1995)]。該反應(yīng)包括在部分失活的催化系統(tǒng)體系下，氫化溶于非極性芳族溶劑，諸如苯、甲苯或二甲苯或醚，諸如四氫呋喃或二噁烷中的酰基鹵化物，優(yōu)選氯化物。需要通過(guò)，例如加入溶于喹啉或硫脲的硫溶液使催化劑失活，以避免醛官能團(tuán)進(jìn)一步還原為伯醇。但是，該常規(guī)方法不能用于5-甲?；?2-苯并[c]呋喃酮的工業(yè)化制備。事實(shí)上，由于產(chǎn)物沉淀和在常規(guī)羅森孟德條件下發(fā)生的催化劑隨后的失活，反應(yīng)進(jìn)行得越來(lái)越慢，直至在其完成之前停止。為了使轉(zhuǎn)化率達(dá)到可接受的水平，因此需要重復(fù)加入新鮮催化劑，造成成本增加以及用完的催化劑的分離和洗滌更加困難。另外，氫化在非極性芳族溶劑或醚中進(jìn)行，催化劑的部分失活引起大量醇形成，除了使所需產(chǎn)物的收率降低之外，還使其純化更復(fù)雜。
最后，在載體催化劑存在下形成沉淀使反應(yīng)混合物的最后加工和5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮的回收特別困難。
我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種與常規(guī)羅森孟德反應(yīng)相比，新穎且特別簡(jiǎn)單的方法，用于以良好收率制備高純度的5-甲?；?2-苯并[c]呋喃酮，不僅解決了上述轉(zhuǎn)化率低，形成醇和難以加工的缺點(diǎn)，而且可以避免催化劑失活和使用額外的堿性化合物。
因此，本發(fā)明提供了一種制備式(I)的5-甲?；?2-苯并[c]呋喃酮的方法， 該方法包括將溶于偶極非質(zhì)子溶劑中的式(II)的鹵化物進(jìn)行氫化 其中Hal表示氯、溴或碘。
式II的鹵化物按順序可以通過(guò)在有機(jī)溶劑中，用磷或硫鹵化物，諸如五氯化磷、三氯化磷、三溴化磷、磷酰氯、硫酰氯，或優(yōu)選亞硫酰氯處理5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮或其堿性鹽而得到。
特別優(yōu)選的式II的鹵化物是，例如按照J(rèn).Chem.Soc.，(1931)，867-871的描述制備的氯化物。
5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮原料從文獻(xiàn)中已知的(US3607884-DE2630097)，并且可以按照例如，意大利專利申請(qǐng)MI2000A000050所述，以非常好的收率容易地制備。
實(shí)際上，優(yōu)選在催化量的N，N-二甲基甲酰胺存在下，用亞硫酰氯處理任選溶于有機(jī)溶劑中的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮，加熱直至不再觀察到形成氯化氫。然后，優(yōu)選分離出式II的氯化物并用于本發(fā)明的方法中。
依據(jù)本發(fā)明，溶于選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈或優(yōu)選N，N-二甲基乙酰胺中的偶極非質(zhì)子溶劑中的式II鹵化物，優(yōu)選5-氯羰基-2-苯并[c]呋喃酮在氫化催化劑，優(yōu)選載體上的鈀的存在下氫化。作為合適的載體，優(yōu)選使用炭或硫酸鋇。
氫化可以在常壓或在加壓下，實(shí)際1-5巴，優(yōu)選2.5-3.5巴的壓力下進(jìn)行。反應(yīng)溫度一般在室溫-120℃，適合在40-80℃之間變化，優(yōu)選約60℃。
式II的鹵化物的濃度一般在50-90克/升，優(yōu)選60-80克/升。適宜在70克/升。
相對(duì)于式II的鹵化物，載體催化劑一般以0.4∶1-0.01∶1之間、適合0.2∶1-0.05∶1，優(yōu)選約0.1∶1的重量比(w∶w)使用。
在除去催化劑后，按照已知技術(shù)分離5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮(I)，例如通過(guò)蒸發(fā)溶劑，用合適的溶劑吸收殘余物并結(jié)晶，或通過(guò)用合適的溶劑稀釋反應(yīng)混合物并回收沉淀的產(chǎn)物。
按照本發(fā)明的方法，5-甲?；?2-苯并[c]呋喃酮(I)以足夠?qū)⑵溆米髦虚g體的純度和一般大于60％的令人滿意的總收率而制備。
依據(jù)其優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了一種制備5-甲?；?2-苯并[c]呋喃酮(I)的方法，包括在催化劑與5-氯羰基-2-苯并[c]呋喃酮(w∶w)比為約0.1∶1的5％Pd/BaSO4存在下，在3巴壓力和60℃的溫度下，將溶于N，N-二甲基乙酰胺中的5-氯羰基-2-苯并[c]呋喃酮進(jìn)行氫化。
分離條件是在上文中闡述的那些。
下面實(shí)施例用于闡述本發(fā)明但并不限制本發(fā)明。
1H-NMR圖譜已經(jīng)在DMSO-d6或CDCl3中，通過(guò)Varian300MHz光譜儀記錄。
實(shí)施例1(a)5-氯羰基-2-苯并[c]呋喃酮向1800ml亞硫酰氯和8.1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，在攪拌下加入750g(4.21摩爾)5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮。將混合物緩慢加熱，在1小時(shí)內(nèi)達(dá)到內(nèi)部溫度為60℃，然后在該溫度下再保持1小時(shí)，并最后升溫至回流。在回流6小時(shí)后，在80-85℃下蒸餾除去約600ml亞硫酰氯，通過(guò)加入甲苯代替它們。繼續(xù)蒸餾，達(dá)到總量為2800ml，同時(shí)通過(guò)加入3800ml甲苯置換溶劑。混合物緩慢冷卻，在80℃產(chǎn)物開(kāi)始結(jié)晶。通過(guò)繼續(xù)攪拌15小時(shí)冷卻到10-15℃。過(guò)濾吸濕性產(chǎn)物，用總計(jì)1500ml甲苯清洗，然后于55℃真空干燥，得到710g(86％)純度99％(HPLC)的5-氯羰基-2-苯并[c]呋喃酮。
(b)5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮在N，N-二甲基乙酰胺中氫化在氫化反應(yīng)器中，裝入23升N，N-二甲基乙酰胺、1.65Kg(8.39摩爾)5-氯羰基-2-苯并[c]呋喃酮和200g 5％Pd/BaSO4，然后向其中充入氫氣至3巴，并將混合物在60±3℃加熱48小時(shí)?；旌衔锢鋮s，在通過(guò)過(guò)濾除去催化劑后，在75℃真空濃縮為固體殘余物。產(chǎn)物用8升去離子水處理，在5-10℃攪拌下，通過(guò)加入2.3升10％的氫氧化氨溶液調(diào)節(jié)混合物的pH至7.0-7.5。在攪拌30分鐘后，產(chǎn)物過(guò)濾，用去離子水清洗和50℃真空干燥，得到885g(65％)所需產(chǎn)物，m.p.＝163-165℃(在J.Chem.Soc.，1925，2290頁(yè)給出m.p.＝159-160℃)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm5.51(s，2H，CH2O)，8.00-8.12(m，2H，芳環(huán))，8.18(s，1H，芳環(huán))，10.17(s，1H，CHO)。
實(shí)施例25-甲?；?2-苯并[c]呋喃酮在N，N-二甲基乙酰胺中氫化在氫化反應(yīng)器中的8.58g(0.043摩爾)5-氯羰基-2-苯并[c]呋喃酮于120ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液中加入1g 5％Pd/BaSO4，并向其中充入2.5巴氫氣?；旌衔锛訜岬?0℃，在2.5-3巴保持該溫度40小時(shí)，然后冷卻，過(guò)濾除去催化劑和在75℃真空濃縮。殘余物用50ml去離子水吸收，然后懸浮液用10％氫氧化氨溶液中和至pH＝7.5，產(chǎn)物過(guò)濾，得到4.4g(63％)5-甲?；?2-苯并[c]呋喃酮，m.p.＝162-163℃。
在以下對(duì)比實(shí)施例中用于將催化劑部分滅活的喹啉-硫混合物是按照Org.Synth.Coll.3，627制備的。
實(shí)施例3對(duì)比實(shí)施例在甲苯中氫化在氫化反應(yīng)器中，裝入7g(0.036摩爾)5-氯羰基-2-苯并[c]呋喃酮、50ml甲苯、0.1ml喹啉/硫混合物和0.7g預(yù)先還原的5％Pd/BaSO4的混合物?；旌衔镌?0℃，3.5巴下氫化7小時(shí)。此時(shí)，由于形成的產(chǎn)物的共沉淀作用，反應(yīng)不再繼續(xù)。這樣，反應(yīng)停止并趁熱過(guò)濾混合物，以將產(chǎn)物再次置于溶液中。向?yàn)V液中第二次加入0.7g5％Pd/BaSO4，在上述條件下再次開(kāi)始?xì)浠?5分鐘后，不再觀察到氫氣的吸收。氫化停止，趁熱濾去催化劑。在冷卻后，在真空下濃縮溶液至殘余物，殘余物用乙酸乙酯吸收。有機(jī)相用5％NaHCO3水溶液清洗，濃縮至很小體積，過(guò)濾分離的產(chǎn)物。這樣得到4.2g 5-甲?；?2-苯并[c]呋喃酮，純度(HPLC)＝42％(收率30％)。
實(shí)施例4對(duì)比實(shí)施例在四氫呋喃中氫化在3.5巴和35-40℃下，將7g(0.036摩爾)5-氯羰基-2-苯并[c]呋喃酮、50ml四氫呋喃、0.1ml喹啉/硫混合物和1g 10％Pd/C的混合物氫化3小時(shí)。3小時(shí)后，觀察到氫氣吸收的終止。這樣，冷卻混合物，用二氯甲烷稀釋，過(guò)濾，通過(guò)HPLC控制可以觀察到等量乙醇和乙醛的存在。在真空下濃縮混合物，并用乙酸乙酯吸收殘余物。過(guò)濾結(jié)晶產(chǎn)物并干燥，得到4g 5-甲?；?2-苯并[c]呋喃酮，純度(HPLC)＝44％(收率30％)。
實(shí)施例5對(duì)比實(shí)施例在二噁烷中氫化在氫化反應(yīng)器中，裝入8.2g(0.042摩爾)5-氯羰基-2-苯并[c]呋喃酮、50ml二噁烷和0.77g 5％Pd/BaSO4，并將混合物在4巴和70℃下氫化7小時(shí)。在該時(shí)間段后，由于形成的產(chǎn)物的共沉淀作用，反應(yīng)不再進(jìn)行。這樣，氫化停止，用120ml四氫呋喃稀釋混合物并在40℃攪拌20分鐘。濾去固體，并將溶液濃縮至很小體積。通過(guò)過(guò)濾回收結(jié)晶產(chǎn)物并干燥，得到3.3g 5-甲?；?2-苯并[c]呋喃酮，純度(HPLC)＝82％(收率40％)。
實(shí)施例65-甲?；?2-苯并[c]呋喃酮用于制備西酞普蘭氫溴化物(a)向35g(0.216摩爾)5-甲?；?2-苯并[c]呋喃酮于800ml二氯甲烷的懸浮液中，在45分鐘內(nèi)加入800ml 65.4g三苯基甲氧胺(0.25摩爾)于350ml二氯甲烷中的溶液。在25-27℃約2小時(shí)后，得到的溶液在真空下濃縮至體積約100ml，由此產(chǎn)物開(kāi)始結(jié)晶。向混合物中加入200ml甲醇，再次濃縮至很小體積，然后再用300ml甲醇稀釋并在20-25℃放置2小時(shí)，以完成結(jié)晶。在稠懸浮液中再次加入700ml甲醇，混合物在20-25℃攪拌1小時(shí)，過(guò)濾產(chǎn)物，用100ml甲醇清洗并在40℃真空干燥，得到75.2g O-三苯基甲基-2-氧-1，3-二氫-5-異苯并呋喃醛肟，m.p.＝203-206℃，純度(HPLC)＝95.1％。通過(guò)濃縮至很小體積，從母液中可以再回收10.9g純度98.2％的產(chǎn)物?？偸章?6.1g(90％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm5.23(s，2H，CH2O)，7.22-7.40(m，15H，芳環(huán)，三苯基甲基)，7.58(m，1H，芳環(huán)，2-苯并[c]呋喃酮)，7.83(d，1H，芳環(huán)，2-苯并[c]呋喃酮)，8.38(s，1H，CH＝N)。
(b)在15℃和氮?dú)夥諊拢?5g(0.06摩爾)O-三苯基甲基-2-氧-1，3-二氫-5-異苯并呋喃醛肟于125ml四氫呋喃的溶液中，在3個(gè)半小時(shí)內(nèi)緩慢加入92.8ml 14.5％4-氟苯基溴化鎂于四氫呋喃中的溶液。在通過(guò)HPLC控制驗(yàn)證未反應(yīng)原料低于2％(面積)后，將混合物緩慢冷卻到10℃，然后在5-10℃下向其中緩慢加入65ml 30％[3-(二甲基氨基)丙基]氯化鎂于四氫呋喃中的溶液。在HPLC控制顯示二醇的含量是23.1g后，在攪拌下，于5-10℃向混合物中加入1400g 15％氯化銨水溶液。所述混合物攪拌30分鐘，然后相分離。水相用150+130ml甲苯萃取，濃縮有機(jī)相并最后用200ml甲苯吸收殘余物。收集甲苯相，用200ml去離子水處理并通過(guò)加入乙酸調(diào)節(jié)pH為3.0。相分離，用120ml乙酸和190ml去離子水的混合物萃取有機(jī)相。收集含其鹽形式的二醇的水相，并在攪拌下加入300ml甲苯，通過(guò)加入30％氨水將混合物的pH調(diào)節(jié)為10。相分離，收集有機(jī)相，并用2×60ml甲苯萃取水相。收集的甲苯相用3×60ml去離子水清洗。有機(jī)相在50℃真空濃縮，并得到27.2g(75％)O-三苯基甲基-3-羥甲基-4-[α-羥基-α-3-(二甲基氨基)丙基-4-氟苯甲基]苯甲醛肟淡黃色產(chǎn)物，純度(HPLC)＝94.5％。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.45-1.75(2m，2H，CH2-CN)，4.07和4.31(2d，2H，CH2O)，6.92(假t，2H，鄰位H-F)，7.20-7.40(m，20H，芳環(huán))，8.22(s，1H，CH＝CN)。
(c)向23.3g(0.039摩爾)O-三苯基甲基-3-羥甲基-4-[α-羥基-α-3-(二甲基氨基)丙基-4-氟苯甲基]苯甲醛肟于260ml二氯甲烷中的溶液中加入25.5ml三乙胺?；旌衔锢鋮s到5℃，緩慢(在3小時(shí)內(nèi))向其中加入6ml甲磺酰氯于300ml二氯甲烷中的溶液，并保持溫度在5-7℃。在HPLC控制顯示二醇含量低于2％后，向反應(yīng)混合物中加入230ml 0.1N NaOH，并保持溫度在0-5℃。相分離，用200ml去離子水和25ml 20％氯化鈉溶液的混合物清洗有機(jī)相3次。棄去水相，收集有機(jī)相并真空濃縮至固體殘余物。這樣得到22.3g(97％)O-三苯基甲基-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃醛肟淺黃色產(chǎn)物，純度(HPLC)＝90.8％。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.15-1.55(2m，2H，CH2-C-N)，2.15(s，6H，N(CH3)2)，2.15-2.35(m，4H，CH2-C-CH2-N)，5.08(2d，2H，CH2-O)，6.93(假t，2H，鄰位H-F)，7.20-7.50(m，20H，芳環(huán))，8.23(s，1H，CH＝N)。
(d)將640ml乙酸酐和220ml 98％甲酸的混合物在110℃加熱1小時(shí)，然后冷卻到60℃，并向其中加入17.6g(0.03摩爾)O-三苯基甲基-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃醛肟。得到的混合物在120℃加熱5小時(shí)。在HPLC控制顯示向西酞普蘭的轉(zhuǎn)化達(dá)到88.2％(面積)后，混合物在60℃真空濃縮至油狀，用170ml乙酸乙酯和350ml去離子水(pH約為4)的混合物吸收油狀物。通過(guò)加入10ml 10％HCl調(diào)節(jié)PH至2.1。相分離，用170ml乙酸乙酯萃取水相。棄去有機(jī)相，并通過(guò)加入約45ml 10％的氨水調(diào)節(jié)水相的pH至8.5；向其中加入90ml甲苯，混合物保持?jǐn)嚢?小時(shí)。相分離和用3×100ml甲苯萃取水相。收集甲苯相并在50℃真空濃縮至固體殘余物，殘余物用35ml二氯甲烷吸收并裝入SiO2柱，用二氯甲烷/甲醇＝9/1的混合物洗脫。通過(guò)濃縮洗脫液得到7.1g(73％)的西酞普蘭堿，純度(HPLC)＝98.2％。
(e)向7.1g西酞普蘭堿于35ml二氯甲烷的溶液中，加入7g偏亞硫酸氫鈉于25ml去離子水中的溶液。通過(guò)加入5％氨水調(diào)節(jié)混合物的pH至6.0，然后棄去有機(jī)相，通過(guò)加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)水相pH＝7.0，并用2×10ml甲苯萃取。有機(jī)相在50℃真空濃縮，得到6.9g西酞普蘭堿，純度(HPLC)＝99.8％(面積)。將這6.9g西酞普蘭堿溶于30ml丙酮并向溶液中加入48％HBr，使溶液的pH為4-5。得到的溶液在45℃真空蒸發(fā)，并用丙酮結(jié)晶殘余物，得到5.6g西酞普蘭氫溴化物，純度(HPLC)＝99.4％(面積)，m.p.＝185-187℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.30-1.60(m，2H，C-CH2-C-N)；2.21(t，2H，CH2-C-C-N)；2.66(s，6H，N(CH3)2)；3.01(t，2H，CH2-N)；5.20(2d，2H，CH2O)；7.18(假t，2H，鄰位H-F)；7.55-7.62(dd，2H，間位H-F)；7.27-7.83(m，3H，H芳環(huán)，-2-苯并[c]呋喃酮)；9.22(brs，1H，NH用D2O交換)。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)的5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法， 該方法包括將溶于偶極非質(zhì)子溶劑中的式(II)的鹵化物進(jìn)行氫化， 其中Hal表示氯、溴或碘。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述偶極非質(zhì)子溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜(DMSO)和乙腈。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述偶極非質(zhì)子溶劑是N，N-二甲基乙酰胺。
4.權(quán)利要求1的方法，其中氫化在氫化催化劑存在下進(jìn)行。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述氫化催化劑是載于炭上的鈀(Pd/C)或載于硫酸鋇上的鈀(Pd/BaSO4)。
6.權(quán)利要求4的方法，其中相對(duì)于式II的鹵化物，所述氫化催化劑以0.2∶1-0.05∶1，優(yōu)選約0.1∶1的重量比使用。
7.權(quán)利要求1的方法，其中式II的鹵化物是5-氯羰基-2-苯并[c]呋喃酮。
8.權(quán)利要求1的方法，其中式II的鹵化物的濃度是60-80克/升，優(yōu)選70克/升。
9.權(quán)利要求1的方法，其中氫化在1-5巴，優(yōu)選2.5-3.5巴的壓力下進(jìn)行。
10.權(quán)利要求1的方法，其中氫化在室溫-120℃，優(yōu)選40-80℃之間進(jìn)行。
11.5-甲?；?2-苯并[c]呋喃酮作為中間體制備西酞普蘭的用途。
全文摘要
描述了一種通過(guò)在催化劑存在下，氫化溶于偶極非質(zhì)子溶劑中的5－羧基－2－苯并[c]呋喃酮的鹵化物制備5－甲酰基－2－苯并[c]呋喃酮的方法。還描述了5－甲酰基－2－苯并[c]呋喃酮在制備西酞普蘭中的用途。
文檔編號(hào)C07D307/88GK1555371SQ02818325
公開(kāi)日2004年12月15日 申請(qǐng)日期2002年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月2日
發(fā)明者G·科提斯里, L·達(dá)爾阿斯塔, ⑺顧, G 科提斯里 申請(qǐng)人:茵弗辛特股份有限公司