質(zhì)譜法中操作濾質(zhì)器的方法
【專利摘要】公開一種質(zhì)譜法中操作濾質(zhì)器的方法，包括：將離子從一個離子源傳輸穿過一個濾質(zhì)器（例如，四極桿）；在該濾質(zhì)器下游的一個不連續(xù)的離子光學裝置中處理從該濾質(zhì)器接收的離子；在一個質(zhì)荷比（m/z）過濾模式下操作該濾質(zhì)器多個周期，以便將在一個或多個選擇的m/z范圍內(nèi)的離子傳輸至該不連續(xù)的離子光學裝置；并且在其中該不連續(xù)的離子光學裝置不處理來自該濾質(zhì)器的離子的一個或多個周期的過程中，在一個寬質(zhì)量范圍模式下操作該濾質(zhì)器，該寬質(zhì)量范圍模式傳輸?shù)碾x子的質(zhì)量范圍比在該m/z過濾模式下傳輸?shù)娜魏钨|(zhì)量范圍實質(zhì)上更寬。當在該寬質(zhì)量范圍模式下操作時，減少了該濾質(zhì)器中的污染，例如，每當該不連續(xù)的離子光學裝置不接受離子時，允許大部分離子傳輸穿過該過濾器并且因此不撞擊該濾質(zhì)器的表面并且不沉積在其上。
【專利說明】質(zhì)譜法中操作濾質(zhì)器的方法
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明總體上涉及使用濾質(zhì)器、尤其(但并非唯一地)四極濾質(zhì)器的質(zhì)譜法。它涉及減少所述濾質(zhì)器中的污染。
【背景技術(shù)】
[0002]如眾所周知的，濾質(zhì)器(例如，具有圓形桿或雙曲線形桿的四極桿)用于許多質(zhì)譜儀中以將一種離子種類與另一種分離。在一個四極濾質(zhì)器中，相對的桿對被連接在一起。為了選擇具有一個或多個感興趣的質(zhì)荷(m/z)比的離子，將用一個DC電壓疊合的一個RF電壓施加在這兩個桿對之間。也就是說，該第一相對桿對的桿被連接在一起，使得這些桿具有彼此相同的相位，同時該第二相對桿對的桿被連接在一起，使得這些桿具有彼此相同的相位，但與該第一桿對上的相位相反。
[0003]通過將DC電壓和RF電壓幅值的組合調(diào)節(jié)至適當值可以選擇感興趣的m/z比。一個所選擇的感興趣的m/z范圍在該四極桿內(nèi)是穩(wěn)定的并且將被傳輸穿過它。所有其他離子將是不穩(wěn)定的并且許多將擊中這些四極桿中的一個或多個。擊中這些桿的表面的一些離子可能粘在該表面上。一個撞擊離子粘在該表面上的趨勢可以取決于(除其他因素之外)它的樣品類別(分子結(jié)構(gòu))、它的入射角、它的動能、該表面溫度、該表面粗糙度、以及該表面材料。粘在該表面上的離子可以因此修改該表面的材料的功函數(shù)并且可以形成易于發(fā)生荷電效應的絕緣層。
[0004]在大多數(shù)應用中，幾乎不需要清潔這些桿并且確實典型地根本不要求或僅要求每隔幾年進行清潔。這是典型地對于例如小分子應用的情況。然而，在一些極端應用的條件下，例如在某些蛋白質(zhì)組學應用的情況下，使用窄分離范圍的前體離子并且當使用在納米LC柱上非常高的負載對整個蛋白質(zhì)組消化物進行分析時，荷電效應在幾個月后并且在最糟糕的情況下在幾天的全天運行后將是可見的。該荷電效應將降低該裝置的總體傳輸并且導致該實驗的一般靈敏度損失。為了恢復該靈敏度，必須物理地清潔該四極濾質(zhì)器，這導致儀器停工時間和維修成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]針對以上背景，本發(fā)明在一方面提供一種質(zhì)譜方法，該質(zhì)譜方法包括:
[0006]將離子從一個離子源傳輸穿過一個濾質(zhì)器；
[0007]提供用于一個處理從該濾質(zhì)器接收的離子的、在該濾質(zhì)器下游的、不連續(xù)的離子光學裝置；
[0008]在一個質(zhì)荷比(m/z)過濾模式下操作該濾質(zhì)器多個周期，以便將在一個或多個選擇的m/z范圍內(nèi)的離子傳輸至該不連續(xù)的離子光學裝置；并且
[0009]在其中該不連續(xù)的離子光學裝置不處理來自該濾質(zhì)器的離子的一個或多個周期的過程中，在一個寬質(zhì)量范圍模式下操作該濾質(zhì)器，該寬質(zhì)量范圍模式傳輸?shù)碾x子的質(zhì)量范圍比在該m/z過濾模式下傳輸?shù)娜魏钨|(zhì)量范圍實質(zhì)上更寬。[0010]在另一方面，本發(fā)明提供一種質(zhì)譜儀，該質(zhì)譜儀包括:
[0011]一個用于產(chǎn)生離子的離子源；
[0012]一個用于將離子從該離子源傳輸?shù)臑V質(zhì)器；
[0013]一個用于處理從該濾質(zhì)器接收的離子的、在該濾質(zhì)器下游的、不連續(xù)的離子光學裝置；以及
[0014]一個控制器，該控制器被安排為在一個質(zhì)荷比(m/z)過濾模式下操作該濾質(zhì)器多個周期，以將在一個或多個選擇的m/z范圍內(nèi)的離子傳輸至該不連續(xù)的離子光學裝置，并且在其中該不連續(xù)的離子光學裝置不處理來自該濾質(zhì)器的離子的一個或多個周期的過程中，在一個寬質(zhì)量范圍模式下操作該濾質(zhì)器，該寬質(zhì)量范圍模式傳輸?shù)碾x子的質(zhì)量范圍比在該m/z過濾模式下傳輸?shù)娜魏钨|(zhì)量范圍實質(zhì)上更寬。
[0015]優(yōu)選地,該寬質(zhì)量范圍模式是一個實質(zhì)上非m/z過濾模式。
[0016]在一個另外的方面，本發(fā)明提供一個具有程序代碼的計算機程序，該程序代碼使得一個控制器(例如，該譜儀的控制器)能夠根據(jù)本發(fā)明的方法操作該濾質(zhì)器。在該另外的方面，本發(fā)明優(yōu)選提供一個具有程序代碼的計算機程序，該程序代碼使得該控制器(即，當在該控制器的計算機上執(zhí)行該程序時)能夠在一個質(zhì)荷比(m/z)過濾模式下操作該濾質(zhì)器多個周期，以將在一個或多個選擇的m/z范圍內(nèi)的離子傳輸至該不連續(xù)的離子光學裝置，并且能夠在其中該不連續(xù)的離子光學裝置不處理來自該濾質(zhì)器的離子的一個或多個周期的過程中，在一個寬質(zhì)量范圍模式或?qū)嵸|(zhì)上非m/z過濾模式下操作該濾質(zhì)器。在一個再另外的方面，本發(fā)明提供一個承載該計算機程序的計算機可讀介質(zhì)。該介質(zhì)通過一個計算機是可讀的，使得可以在該計算機上執(zhí)行該程序。
[0017]有利地，本發(fā)明可以如以下更詳細所述的通過減少該濾質(zhì)器表面上的離子沉積來減少一個濾質(zhì)器中、尤其一個多極濾質(zhì)器中的污染。在該寬質(zhì)量范圍或?qū)嵸|(zhì)上非m/z過濾模式下，大多數(shù)離子被傳輸穿過該濾質(zhì)器并且因此不撞擊該濾質(zhì)器的表面(這可能導致污染)。在這種情況下，由于僅這些離子中的一小部分可能擊中這些桿(具有低于一個低質(zhì)量截止的m/z的離子)，積聚污染層并且導致荷電效應的概率是非常低的。相比之下，常規(guī)地，在該不連續(xù)的離子光學裝置處理從在一個質(zhì)量過濾模式下運行的濾質(zhì)器接收的離子的周期之間，該濾質(zhì)器被保留在最后使用的質(zhì)量過濾模式下，或者它被設置為下一個質(zhì)量過濾模式(下一個m/z分離窗口)，任許多離子撞擊該過濾器的表面并且污染它們。
[0018]優(yōu)選地，通過在一個m/z過濾模式下操作該濾質(zhì)器多個周期，在一個或多個選擇的m/z范圍內(nèi)被傳輸至該不連續(xù)的離子光學裝置的離子在該不連續(xù)的離子光學裝置中進行處理。該處理優(yōu)選包括收集離子和/或提供離子的不連續(xù)傳輸。然后，本發(fā)明包括在當該不連續(xù)的離子光學裝置不處理來自該濾質(zhì)器的離子時的一個或多個周期的過程中，在一個寬質(zhì)量范圍或?qū)嵸|(zhì)上非m/z過濾模式下操作該濾質(zhì)器。當該不連續(xù)的離子光學裝置不處理來自該濾質(zhì)器的離子時的一個或多個周期優(yōu)選是在其中該不連續(xù)的離子光學裝置不處理從該濾質(zhì)器接收的離子的周期之間的空閑時間。在一個優(yōu)選類型的實施例中，然而，當在一個m/z過濾模式下操作該濾質(zhì)器時，該不連續(xù)的離子光學裝置接受來自該濾質(zhì)器的離子，當在該寬質(zhì)量范圍或?qū)嵸|(zhì)上非m/z過濾模式下操作該濾質(zhì)器時，該不連續(xù)的離子光學裝置不接受離子。
[0019]因此，在一個寬質(zhì)量范圍或?qū)嵸|(zhì)上非m/z過濾模式下操作該濾質(zhì)器優(yōu)選在該不連續(xù)離子的光學裝置處理從在一個質(zhì)量過濾模式下運行的濾質(zhì)器接收的離子的周期之間進行。在一個類型的實施例中，該方法包括將該濾質(zhì)器在不同m/z范圍之間切換至少一次(為了選擇傳輸至該不連續(xù)的離子光學裝置的離子的m/z范圍)，其中，為了減少該濾質(zhì)器的一個或多個表面的荷電，該切換包括一個時間間隔，在其過程中該濾質(zhì)器在一個寬質(zhì)量范圍或?qū)嵸|(zhì)上非過濾模式(例如，如以下所述的實質(zhì)上僅RF模式)下運行。因此，在當該不連續(xù)的離子光學裝置處理從該濾質(zhì)器接收的離子時的周期之間的空閑時間中，該濾質(zhì)器在該寬質(zhì)量范圍或?qū)嵸|(zhì)上非過濾模式下被操作，以便減少濾質(zhì)器污染并且因此延長清潔操作之間的間隔。優(yōu)選地，在每個此類空閑時間中(即，在實質(zhì)上所有此類空閑時間中)，該濾質(zhì)器在該寬質(zhì)量范圍或?qū)嵸|(zhì)上非過濾模式下被操作。
[0020]因此，該方法優(yōu)選包括將該濾質(zhì)器在傳輸?shù)牟煌琺/z范圍之間切換多次，其中為了減少該濾質(zhì)器的一個或多個表面的荷電，每個切換包括一個時間間隔，在該時間間隔的過程中該濾質(zhì)器在該寬質(zhì)量范圍或?qū)嵸|(zhì)上非過濾模式下被操作。
[0021]在一個寬質(zhì)量范圍或?qū)嵸|(zhì)上非過濾模式下操作該濾質(zhì)器優(yōu)選對于其中該不連續(xù)的離子光學裝置不處理從該濾質(zhì)器接收的離子(優(yōu)選不收集離子或不提供離子的(不連續(xù)的)傳輸)的所有周期進行。因此，當該不連續(xù)的離子光學裝置不使用離子時，該濾質(zhì)器在該寬質(zhì)量范圍或?qū)嵸|(zhì)上非過濾模式下被操作。當該不連續(xù)的離子光學裝置使用這些離子的持續(xù)時間小于下游這些離子的分析的持續(xù)時間時，可以出現(xiàn)這種情況。
[0022]優(yōu)選地，在該寬質(zhì)量范圍或?qū)嵸|(zhì)上非過濾模式下運行的周期的持續(xù)時間平均超過至少:在該過濾模式下運行的周期的持續(xù)時間的a) 1%、或b)5%、或c) 10%、或d) 20%、或
d)30%、或e) 40%、或f) 50%。該平均是指一個該非過濾模式周期的平均持續(xù)時間與一個該過濾模式周期的平均持續(xù)時間的比較。進一步優(yōu)選地，在該寬質(zhì)量范圍或?qū)嵸|(zhì)上非過濾模式下運行的周期的持續(xù)時間是該總分析時間(在過濾和非過濾模式兩者下的周期的和)的至少1%、或至少10%、或至少20%、或至少30% (尤其1%至40%)。
[0023]在該m/z過濾模式下所選擇的m/z的范圍可以是一個單一 m/z值或一個m/z值的范圍。在一個m/z過濾模式下運行的多個周期中所選擇的m/z范圍是獨立地進行選擇的，例如它們可以是彼此相同的范圍或不同的范圍。
[0024]該濾質(zhì)器優(yōu)選是其中電極在該m/z過濾模式下配備有RF和DC電壓的組合，并且在該實質(zhì)上非過濾模式下配備(供應)有實質(zhì)上僅RF電壓的一個濾質(zhì)器。也就是說，該實質(zhì)上非過濾模式優(yōu)選是一個僅RF模式。在此種條件下，大多數(shù)離子在該濾質(zhì)器內(nèi)是穩(wěn)定的并且將被傳輸穿過它。在一些實施例中，可以將一個小分辨DC電壓施加到這些電極上(除該RF之外)，例如其中該DC/RF電壓比率是0.0 (B卩，純的僅RF模式)、或不大于0.001、或不大于0.01、或不大于0.025、或不大于0.05、或不大于0.06。因此，在此實質(zhì)上僅RF優(yōu)選是指具有的DC為零或不超過這些上述的值。這些電極優(yōu)選是一個多極濾質(zhì)器的桿。該濾質(zhì)器因此可以是一個多極濾質(zhì)器。該多極桿可以是，例如，一個四極桿、一個六極桿或一個八極桿。優(yōu)選地，該濾質(zhì)器是一個四極桿，該四極桿可以是一個3D或2D (線性的)四極桿。該多極桿(四極桿)的桿可以是圓形桿或雙曲線形桿。
[0025]穿過該濾質(zhì)器的離子傳輸優(yōu)選是連續(xù)的。這意味著至少對于該實驗的持續(xù)時間是連續(xù)的或連續(xù)地，即，無間斷(該實驗由使用在過濾和非過濾模式兩者下的濾質(zhì)器的多個周期或掃描組成)。這意味著這些離子甚至當如所述的不需要處理它們時(事實上是當它們不被處理時)繼續(xù)流動穿過該濾質(zhì)器并且它包括其中離子是處于一個穩(wěn)定的連續(xù)流、或一個斷續(xù)束流，或處于脈沖的實施例。該離子傳輸?shù)湫偷貜囊粋€連續(xù)離子源(即，產(chǎn)生一個用于分析的連續(xù)離子流的一個離子源)以一個連續(xù)離子流的形式來提供。此類離子源的一個實例是電噴射電離(ESI)源。該離子傳輸可以是脈沖的，例如，一個恒定的離子脈沖序列。該離子源可以是一個脈沖源，如例如MALDI，處于其中離子脈沖甚至當如所述的不需要處理它們(例如，存儲它們)時繼續(xù)流動穿過該濾質(zhì)器的構(gòu)型。
[0026]在本發(fā)明的一些實施例中，可以在所述濾質(zhì)器的上游亦或下游(優(yōu)選上游)提供另一個濾質(zhì)器。該另一個濾質(zhì)器可以是與所述濾質(zhì)器相同或類似的類型或一個不同的類型。任選地，本發(fā)明的方法可以同樣關(guān)于該另一個濾質(zhì)器被應用。因此，在此類實施例中，可以提供一種質(zhì)譜方法，該質(zhì)譜方法包括:
[0027]將離子從一個離子源傳輸穿過一個第一濾質(zhì)器和一個第二濾質(zhì)器(以此順序)；
[0028]提供一個用于處理從該第二濾質(zhì)器接收的離子的、在該第二濾質(zhì)器下游的、不連續(xù)的離子光學裝置；
[0029]在一個質(zhì)荷比(m/z)過濾模式下操作這些濾質(zhì)器中至少一者多個周期，以將在一個或多個選擇的m/z范圍內(nèi)的離子傳輸至該不連續(xù)的離子光學裝置；并且
[0030]在其中該不連續(xù)的離子光學裝置不處理來自該第二濾質(zhì)器的離子的一個或多個周期的過程中，在一個寬質(zhì)量范圍模式下操作這些濾質(zhì)器中的至少一者，該寬質(zhì)量范圍模式傳輸?shù)碾x子的質(zhì)量范圍比在該m/z過濾模式下傳輸?shù)娜魏钨|(zhì)量范圍實質(zhì)上更寬。
[0031]優(yōu)選地，將本發(fā)明的方法應用到該第二濾質(zhì)器中并且任選地將它應用到該第一濾質(zhì)器中。
[0032]類似地，可以提供包括以下各項的質(zhì)譜儀:
[0033]一個用于產(chǎn)生離子的離子源；
[0034]用于將離子從該離子源傳輸?shù)囊粋€第一濾質(zhì)器和一個第二濾質(zhì)器；
[0035]一個在該第二濾質(zhì)器下游的、用于處理從該濾質(zhì)器接收的離子的、不連續(xù)的離子光學裝置；以及
[0036]一個控制器，該控制器被安排為在一個質(zhì)荷比(m/z)過濾模式下操作這些濾質(zhì)器中至少一者多個周期，以便將在一個或多個選擇的m/z范圍內(nèi)的離子傳輸至該不連續(xù)的離子光學裝置，并且在其中該不連續(xù)的離子光學裝置不處理來自該濾質(zhì)器的離子的一個或多個周期的過程中，在一個寬質(zhì)量范圍模式下操作這些濾質(zhì)器中的至少一個，該寬質(zhì)量范圍模式傳輸離子的質(zhì)量范圍比在該m/z過濾模式下傳輸?shù)娜魏钨|(zhì)量范圍實質(zhì)上更寬。
[0037]該方法包括在該濾質(zhì)器下游的一個不連續(xù)的離子光學裝置中處理從該濾質(zhì)器接收的離子。
[0038]該不連續(xù)的離子光學裝置是一個不連續(xù)地(S卩，并非連續(xù)地，而相反是間歇地)處理離子的離子光學裝置。典型地，它按組來處理離子，其間有一個間歇。該不連續(xù)的離子光學裝置優(yōu)選是一個脈沖離子光學裝置，即，該脈沖離子光學裝置將離子以脈沖(短包)傳輸或噴射。該離子光學裝置可以是例如一個離子阱、或一個離子偏轉(zhuǎn)器、或一個正交加速器。該離子光學裝置優(yōu)選是一個離子阱。通過該不連續(xù)的離子光學裝置處理這些離子可以包括收集這些離子、傳輸這些離子、將這些離子偏轉(zhuǎn)以及將這些離子加速中的一項或多項。
[0039]在該濾質(zhì)器下游的不連續(xù)的離子光學裝置可以在該濾質(zhì)器的直接下游，或有一個或多個其他離子光學裝置在該濾質(zhì)器與該不連續(xù)的離子光學裝置之間，如例如一個或多個透鏡和/或離子導向器和/或濾質(zhì)器。該不連續(xù)的離子光學裝置典型地用于將離子不連續(xù)傳輸(優(yōu)選脈沖傳輸)進一步至下游，例如，至如以下所述的一個質(zhì)量分析器。該不連續(xù)的離子光學裝置可以提供離子的脈沖傳輸，例如至要求離子的脈沖輸入(即，離子短包)的一個質(zhì)量分析器，如一個飛行時間(TOF)、傅里葉變換離子回旋共振(FT-1CR)或靜電阱(如一個靜電軌道阱)質(zhì)量分析器。因此，該方法優(yōu)選包括在該不連續(xù)的離子光學裝置的下游的一個質(zhì)量分析器中分析通過該不連續(xù)的離子光學裝置處理的離子。優(yōu)選地，當用該不連續(xù)的離子光學裝置處理離子的持續(xù)時間小于在該質(zhì)量分析器中分析所述離子的持續(xù)時間時，尤其(但并非唯一地)其中所述分析器是一個傅里葉變換質(zhì)量分析器(FTMS)時，將存在一個空閑時間，在該空閑時間中該不連續(xù)的離子光學裝置不處理或使用離子并且該濾質(zhì)器應該如所述的在該非過濾模式下被操作。
[0040]該不連續(xù)的離子光學裝置可以是，例如，一個離子偏轉(zhuǎn)器、一個正交加速器(oa)、或一個離子阱如一個3D離子阱或一個線性離子阱。它優(yōu)選是一個離子阱并且更優(yōu)選是一個線性離子阱。該線性離子阱可以是一個直的線性離子阱或優(yōu)選一個曲線的線性離子阱(C-阱)。在該不連續(xù)的離子光學裝置是一個離子阱時，該離子阱優(yōu)選收集(即，累積或存儲)從該濾質(zhì)器接收的離子并且隨后將這些收集的離子，例如作為離子脈沖，傳輸至一個質(zhì)量分析器(尤其一個FTMS質(zhì)量分析器，如一個靜電軌道阱質(zhì)量分析器)。最優(yōu)選地，每當該離子阱不收集離子(即，不處理離子)時，該濾質(zhì)器在該實質(zhì)上非過濾模式下被操作。因此，當這些離子不被該離子阱使用時，該濾質(zhì)器在該寬質(zhì)量范圍或?qū)嵸|(zhì)上非過濾模式(實質(zhì)上僅RF模式)下被操作。
[0041]當該濾質(zhì)器在該寬質(zhì)量范圍或?qū)嵸|(zhì)上非過濾模式下被操作(例如，在以上所述的空閑時間的過程中)以便減少該濾質(zhì)器的一個或多個表面的荷電時，可以通過位于該濾質(zhì)器與該不連續(xù)的離子光學裝置之間的一個離子阻擋裝置如一個離子透鏡和/或離子偏轉(zhuǎn)器來防止這些離子進入該不連續(xù)的離子光學裝置中。此類阻擋裝置優(yōu)選被配置為使得當它阻擋離子傳輸至該不連續(xù)的離子光學裝置時，不通過它將離子反射至上游該濾質(zhì)器中。該阻擋裝置還被配置為使得被阻擋的離子可以撞擊一個表面，使得該表面上的離子沉積和/或該表面的荷電不影響該離子束的傳輸。優(yōu)選地，這個表面是在該阻擋裝置的下游。
[0042]來自該不連續(xù)的離子光學裝置下游的離子的不連續(xù)(例如，脈沖的)傳輸優(yōu)選到達一個質(zhì)量分析器中。該質(zhì)量分析器是用于從這些離子產(chǎn)生一個質(zhì)譜。該質(zhì)量分析器可以是，例如，一個傅里葉變換質(zhì)譜(FTMS)質(zhì)量分析器，如例如一個FT-1CR或一個靜電軌道阱質(zhì)量分析器(如一個Orbitrap?質(zhì)量分析器)，一個TOF質(zhì)量分析器(任何類型的)，一個離子阱質(zhì)量分析器(任何類型的)，一個動態(tài)運行的四極質(zhì)量分析器/過濾器，等等。
[0043]該譜儀的控制器優(yōu)選包括一個計算機。
[0044]將在以下進一步描述以上特征，連同本發(fā)明的其他細節(jié)一起。
【具體實施方式】
[0045]為了幫助進一步理解本發(fā)明，但不限制其范圍，現(xiàn)在參照圖1描述本發(fā)明的示例性實施例，圖1示出了用于進行本發(fā)明的方法的一個質(zhì)譜儀的示意性布局圖。
[0046]參見圖1，示出一個質(zhì)譜儀2，其中在一個大氣壓離子(API)源4中從一個樣品產(chǎn)生離子，該大氣壓離子源可以是一種常規(guī)的離子源如電噴射。將離子在該離子源中作為一個連續(xù)流產(chǎn)生。在該離子源中進行電離的樣品可以來自一種接口連接的儀器如一種液相色譜儀(未示出)。這些離子穿過一個毛細管5，被一個僅RF的S-透鏡6傳遞，并且穿過S-透鏡出射透鏡8。該離子束中的離子然后被傳輸穿過一個注入flatapolelO (其任選地可以承載一個分辨DC電壓以由此充當一個第一濾質(zhì)器)、用于傳輸這些離子的僅RF裝置的一個fIatapole間透鏡11和一個彎曲的flatapolel2(其任選地可以提供一個軸向場)。這些離子然后穿過一對透鏡14和16并且進入一個處于質(zhì)量分辨四極桿18的形式的濾質(zhì)器。該質(zhì)量分辨四極桿18將從而在實施例中充當一個第二濾質(zhì)器，其中該注入flatapolelO是第一濾質(zhì)器。
[0047]控制該四極桿18的RF和DC電壓以傳輸這些離子的基本上大多數(shù)(被稱為僅RF模式)亦或選擇用于根據(jù)熟知的馬提厄(Mathieu)穩(wěn)定性圖通過施加RF和DC進行傳輸?shù)木哂刑囟╩/z的離子。在其他實施例中，可以使用一種替代的質(zhì)量分辨裝置代替四極桿18。在所示的實施例中，被傳輸通過四極桿18的離子束通過一個四極出射透鏡20從該四極桿退出并且由一個分割透鏡(split lens) 22接通和斷開。然后這些離子被轉(zhuǎn)移通過一個轉(zhuǎn)移多極24 (僅RF)并且被收集在一個彎曲的線性離子阱(C-阱)26中。該C-阱是如以上所述的一個不連續(xù)的離子光學裝置。該C-阱在軸向方向上是細長的(從而界定一個阱軸線)，這些離子在該方向上進入該阱。C-阱出射透鏡28上的電壓可以被這樣設定，其方式為使得離子不能穿過它并且由此使用與一種浴氣體的碰撞而被截留在C-阱26內(nèi)。類似地，在已經(jīng)達到進入該C-阱中的所希望的離子填充時間之后，C-阱入射透鏡30上的電壓被設定為使得離子不能排出該阱并且離子不再被注入到該C-阱中。入射離子束的更精確的選通是由分割透鏡22提供的。這些離子是通過以已知方式施加RF電壓至該阱的彎曲桿上來被徑向地捕獲在該C-阱中。
[0048]存儲在C-阱26內(nèi)的離子可以通過脈沖DC至該C-阱來被正交地噴射至該阱的軸線(正交噴射)以便用于將這些離子作為脈沖注入(在這種情況下經(jīng)由Z-透鏡32和偏轉(zhuǎn)器33)到一個質(zhì)量分析器34中，該質(zhì)量分析器在這種情況下是一個靜電軌道阱，更確切地說是由賽默飛世爾科技有限公司制造的一個Orbitrap? FT質(zhì)量分析器。從軌道阱34所檢測到的信號可以使用傅里葉變換進行處理以便獲得一個質(zhì)譜。對于軌道阱34可替代地，可以使用另一種類型的質(zhì)量分析器如一個FT-1CR或TOF質(zhì)量分析器(例如，線性T0F、或單反射或多反射T0F)。在一個TOF的情況下，該C-阱可以被一個正交加速器(oa)或另一種類型的脈沖離子注入器代替。
[0049]質(zhì)譜儀2進一步包括例如用于這些離子的碎裂和/或冷卻的、在C-阱26下游的一個碰撞室或反應室50。C-阱26中所收集的離子可以作為一個脈沖正交地噴射至質(zhì)量分析器34而無需進入碰撞或反應室50或這些離子可以被軸向地傳輸至該碰撞室或反應室用于在將這些處理過的離子返回至C-阱用于隨后正交噴射至該質(zhì)量分析器之前進行處理。在那種情況下C-阱出射透鏡28被設置成允許離子進入碰撞室或反應室50并且離子可以通過該C-阱與該碰撞室或反應室之間的適當?shù)碾妷禾荻?例如，該碰撞或反應室可以針對正離子偏移至負電位)被注入到該碰撞室或反應室中。碰撞能量可以通過這個電壓梯度進行控制。在碰撞室或反應室50中處理之后，室50的電位可以偏移以便將離子噴射回至該C-阱中(該C-阱出射透鏡28被設定成允許這些離子返回至該C-阱)用于存儲，例如可以提高室50的電壓偏移以便將正離子噴射回至該C-阱。因此存儲在該C-阱中的這些離子然后可以被注入到如以上所述的質(zhì)量分析器34中。一個收集器或電荷檢測器52可以用于不時地確定該C-阱中的存儲的電荷。在該模式下，這些離子被存儲在該C-阱中，但被軸向地噴射穿過該HCD碰撞室至該收集器。該收集器模式可以任選地在空閑時間的過程中被操作。
[0050]該譜儀可以在一個全MS模式掃描下被操作，其中一個全m/z范圍的離子通過四極濾質(zhì)器18被傳輸并且被收集在C-阱26中以噴射至分析器34并且在該分析器中分析。該譜儀還可以在質(zhì)量選擇性模式(m/z過濾周期)下被操作，其中四極濾質(zhì)器18被設置為在這些具有感興趣的m/z的離子被收集在該C-阱中之前分離它們并且然后進行分析(任選地在該碰撞室中進行碎裂)。
[0051]對于緩慢的不連續(xù)的質(zhì)量分析器，例如，具有任何類型離子阱的那些，包括圖1中所示的那個，占空比通常是遠低于100%。例如，四極濾質(zhì)器18用于在將這些感興趣的離子填充入C-阱26之前分離它們(在m/z過濾模式下)。在該典型的操作模式中，控制至該C-阱中的注入時間，以便將一個指定(最佳的)數(shù)量的電荷收集在該C-阱中。使用分析器34通過FTMS分析這些收集的電荷，這花費一定量的時間。在該FTMS采集結(jié)束時，將用于下一個掃描的離子注入到該C-阱中。因此，該C-阱不連續(xù)地處理這些離子(因為在該C-阱的相繼填充之間存在一個時間間隔)?，F(xiàn)在，如果該分析采集時間長于用于離子的隨后掃描的注入(填充)時間(對于高豐度離子種類尤其是真實的)，那么該離子束被該分割透鏡22阻擋，持續(xù)一個注入空閑時間。也就是說，存在一個注入空閑時間，在其過程中這些離子不被該C-阱收集或傳輸。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)方法，在該注入空閑時間的過程中，四極桿18保持被配置為分離(過濾)模式，由于這是從控制角度來說最簡單的方法。然而，這導致許多離子撞擊這些桿并且粘在它們上，導致這些桿的污染以及不希望的荷電。然而，根據(jù)本發(fā)明，在該注入空閑時間的過程中，將四極濾質(zhì)器18切換為使用寬質(zhì)量范圍傳輸，最優(yōu)選在一個實質(zhì)上僅RF模式下來運行(S卩，通過斷開該DC濾波器電壓或?qū)⑺O置為非常低)。這引導這些離子中的大多數(shù)通過該(對污染)敏感的四極桿，朝向作為偏轉(zhuǎn)或阻擋電極運行的相對不敏感的分割透鏡22。因此，本發(fā)明使得撞擊該四極桿的桿的離子總數(shù)能夠被減少，并且，此外，允許剩下大量時間以放電或蒸發(fā)或以任何其他方式分散所沉積離子的任何帶電薄膜。充當一個阻擋裝置的分割透鏡22被配置為，當它阻擋該離子束時，離子不被反射回到濾質(zhì)器18中。分割透鏡22還被配置為使得阻擋的離子撞擊在這些分割透鏡下游側(cè)上的這些分割透鏡的一個電極。然而，該電極表面上的離子沉積和/或該表面的荷電不影響該離子束。
[0052]通過在注入之間的空閑時間的過程中主動地將該四極桿切換至一個僅RF (或全MS)操作模式，可以將該污染以至少2的因數(shù)減少，這導致更長的清潔間隔。該僅RF模式還具有的優(yōu)點是它不依賴于其他離子光學元件。因此，該僅RF模式對于減少污染比其他技術(shù)更易于實施并且允許該譜儀在連續(xù)模式中使用。
[0053]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該四極濾質(zhì)器的荷電強烈地取決于這些沉積離子的性質(zhì)。更大的離子(例如，大的蛋白質(zhì)或肽)典型地比更小的離子快得多地污染這些四極桿，尤其如果它們以低能量(所謂的軟著陸)擊中這些桿。軟著陸對于具有的(m/z)大于所選擇的(m/zh的離子發(fā)生，同時具有(m/zXOn/zh的離子以與RF幅值可比較的高得多的能量擊中這些桿。因此，后者傾向于誘發(fā)濺射以及因此減少的沉積，而前者被認為形成多孔介電層。由于它們的厚度，此類層的帶電外表面距離該桿的下層金屬層太遠而不能被有效放電，例如通過隧道電子，并且因此它可以充電至一個高得多的電壓并且最終使該濾質(zhì)器的運行變形至一個不可接受的水平。本發(fā)明可以按兩種方式實現(xiàn)荷電的減少:
[0054]1.減少這些桿上的離子沉積，從而使得任何沉積層更??；
[0055]2.給予額外的時間以將任何帶電層放電，從而減少由該層導致的電壓擾動。
[0056]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在這些效應之間的一個非線性相互作用導致在所要求的維修之間的間隔的增加，遠大于沉積的占空比的減少。
[0057]典型地，一個常規(guī)的清潔間隔(在所要求的清潔之間)是數(shù)年或甚至從來不進行，這通常是對于小分子應用的情況。在另一方面，在一些極端應用的條件下，例如在某些蛋白組學情況下，使用窄分離范圍的前體離子并且當整個蛋白組消化物使用在納米LC柱上非常高的負載(例如，高于Iyg)進行分析時，荷電效應在幾個月之后將是可見的，這要求清潔。然而，使用本發(fā)明，該清潔間隔可以被延長2倍或更多倍。作為短清潔間隔的一個非常糟糕情況的實例以說明本發(fā)明，在一個TopN方法(S卩，一個全MS掃描，隨后是N數(shù)據(jù)依賴的MS/MS掃描)中，使用具有所述裝置的常規(guī)方法，該四極桿可以在使用樣品濃度為2μ g以上的富含高Ti02的磷肽樣品的運行的5-7天內(nèi)被污染，導致靈敏度損失。當施用根據(jù)本發(fā)明的一個僅RF操作模式時，對于相同樣品的靈敏度損失在超過23天后才發(fā)生。因此，通過本發(fā)明，對于該樣品，該四極桿的典型清潔周期可以被擴展大于2倍。
[0058]如在此使用的，包括權(quán)利要求在內(nèi)，除非上下文另外說明，否則在此術(shù)語的單數(shù)形式應當理解為包括復數(shù)形式，并且反之亦然。
[0059]貫穿本說明書的描述和權(quán)利要求，詞語“包括(comprise)”、“包含(including)”、“具有(having)”以及“含有(contain)”以及這些詞語的變化形式(例如“包括有(comprising)”和“包括了(comprises)”等等)表示“包括但不限于”并且不旨在(并且不會)排除其他部件。
[0060]應當理解的是，可以做出本發(fā)明的以上實施例的變化形式，同時仍落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除非另有說明，否則本說明書中披露的每個特征可以由服務于相同、等同或類似目的的替代特征來代替。因此，除非另有說明，否則所披露的每個特征只是一個一般系列的等同或類似特征中的一個實例。
[0061]使用在此提供的任何一個以及全部實例、或示例性語言(“例如”、“如”、“舉例而言”以及相似語言)，僅旨在更好地說明本發(fā)明并且不表示對本發(fā)明的范圍進行限制，除非另外要求。本說明書中的任何語言都不應當被理解為是在指示:任何未提出權(quán)利要求的元件是對本發(fā)明的實現(xiàn)至關(guān)重要的。
[0062]本說明書中描述的任何步驟可以按照任意順序來進行或同時進行，除非另有說明或上下文要求。
[0063]本說明書中披露的所有特征可以以任意組合形式進行組合，除了這類特征和/或步驟中的至少一些相互推斥的組合形式。具體地說，本發(fā)明的優(yōu)選特征適用于本發(fā)明的所有方面并且可以以任意組合形式來使用。同樣，非本質(zhì)的組合形式中描述的特征可以單獨使用(不進行組合)。
【權(quán)利要求】
1.一種質(zhì)譜方法，包括: 將離子從一個離子源傳輸穿過一個濾質(zhì)器； 提供一個用于處理從該濾質(zhì)器接收的離子的、在該濾質(zhì)器下游的、不連續(xù)的離子光學裝置； 在一個質(zhì)荷比(m/z)過濾模式下操作該濾質(zhì)器多個周期，以將在一個或多個選擇的m/z范圍內(nèi)的離子傳輸至該不連續(xù)的離子光學裝置；并且 在其中該不連續(xù)的離子光學裝置不處理來自該濾質(zhì)器的離子的一個或多個周期的過程中，在一個寬質(zhì)量范圍模式下操作該濾質(zhì)器，該寬質(zhì)量范圍模式傳輸?shù)碾x子的質(zhì)量范圍比在該m/z過濾模式下傳輸?shù)娜魏钨|(zhì)量范圍實質(zhì)上更寬。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，該寬質(zhì)量范圍模式是一個實質(zhì)上非m/z過濾模式。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，包括將該濾質(zhì)器在傳輸?shù)牟煌琺/z范圍之間切換至少一次，其中為了減少該濾質(zhì)器的一個或多個表面的荷電，該切換包括一個時間間隔，在該時間間隔的過程中該濾質(zhì)器在該實質(zhì)上非過濾模式下被操作。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，包括將該濾質(zhì)器在傳輸?shù)牟煌琺/z范圍之間切換多次，其中為了減少該濾質(zhì)器的一個或多個表面的荷電，每個切換包括一個時間間隔，在該時間間隔的過程中該濾質(zhì)器在該實質(zhì)上非過濾模式下被操作。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，在其中該不連續(xù)的離子光學裝置處理從該濾質(zhì)器接收的離子的周期之間的空閑時間中，該濾質(zhì)器在該寬質(zhì)量范圍模式下被操作。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，在實質(zhì)上所有此類空閑時間中，該濾質(zhì)器在該寬質(zhì)量范圍模式下被操作。
7.如以上任何一項權(quán)利要求所述的方法，其中，該寬質(zhì)量范圍模式是一個實質(zhì)上僅RF模式，其中該濾質(zhì)器的電極供應有實質(zhì)上僅RF電壓。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，DC/RF電壓比率是O、或不大于0.001、或不大于0.01、或不大于0.025、或不大于0.05、或不大于0.06。
9.如以上任何一項權(quán)利要求所述的方法，其中，在該寬質(zhì)量范圍模式下運行的周期的持續(xù)時間平均超過至少:在該過濾模式下運行的周期的持續(xù)時間的a) 1%、或b)5%、或c)10%、或 d) 20%、或 d) 30%、或 e) 40%、或 f) 50%。
10.如以上任何一項權(quán)利要求所述的方法，其中，該質(zhì)量分析器是一個多極濾質(zhì)器，優(yōu)選一個四極濾質(zhì)器。
11.如以上任何一項權(quán)利要求所述的方法，其中，該穿過該濾質(zhì)器的離子傳輸是連續(xù)的。
12.如以上任何一項權(quán)利要求所述的方法，其中，該不連續(xù)的離子光學裝置是一個脈沖離子光學裝置。
13.如以上任何一項權(quán)利要求所述的方法，其中，該不連續(xù)的離子光學裝置是一個離子阱、或離子偏轉(zhuǎn)器、或一個正交加速器。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，該不連續(xù)的離子光學裝置是一個線性離子阱，優(yōu)選一個彎曲的線性離子阱(C-阱)。
15.如以上任何一項權(quán)利要求所述的方法，其中，用該不連續(xù)的離子光學裝置處理離子的持續(xù)時間被在一個下游質(zhì)量分析器中分析所述離子的持續(xù)時間超過。
16.如以上任何一項權(quán)利要求所述的方法，進一步包括在該不連續(xù)的離子光學裝置下游的一個質(zhì)量分析器中分析已經(jīng)被該不連續(xù)的離子光學裝置處理過的離子。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，該質(zhì)量分析器是以下各項之一:傅里葉變換(FTMS)質(zhì)量分析器、FT-1CR質(zhì)量分析器、靜電軌道阱質(zhì)量分析器、TOF質(zhì)量分析器、離子阱質(zhì)量分析器以及動態(tài)運行的四極質(zhì)量分析器。
18.—種質(zhì)譜儀,包括: 一個用于產(chǎn)生離子的離子源； 一個用于將離子從該離子源傳輸?shù)臑V質(zhì)器； 一個用于處理從該濾質(zhì)器接收的離子的、在該濾質(zhì)器下游的、不連續(xù)的離子光學裝置；以及 一個控制器，該控制器被安排為在一個質(zhì)荷比(m/z)過濾模式下操作該濾質(zhì)器多個周期，以將在一個或多個選擇的m/z范圍內(nèi)的離子傳輸至該不連續(xù)的離子光學裝置，并且在其中該不連續(xù)的離子光學裝置不處理來自該濾質(zhì)器的離子的一個或多個周期的過程中，在一個寬質(zhì)量范圍模式下操作該濾質(zhì)器，該寬質(zhì)量范圍模式傳輸離子的質(zhì)量范圍比在該m/z過濾模式下傳輸?shù)娜魏钨|(zhì)量范圍實質(zhì)上更寬。
19.一個計 算機程序，該計算機程序具有程序代碼，使得該控制器能夠操作如權(quán)利要求18所述的質(zhì)譜儀的濾質(zhì)器。
20.一種計算機可讀基質(zhì)，承載如權(quán)利要求19所述的計算機程序。
21.—種質(zhì)譜方法,包括: 將離子從一個離子源傳輸穿過一個第一濾質(zhì)器和一個第二濾質(zhì)器(以此順序); 提供一個用于處理從該第二濾質(zhì)器接收的離子的、在該第二濾質(zhì)器下游的、不連續(xù)的離子光學裝置； 在一個質(zhì)荷比(m/z)過濾模式下操作這些濾質(zhì)器中至少一者多個周期，以將在一個或多個選擇的m/z范圍內(nèi)的離子傳輸至該不連續(xù)的離子光學裝置；并且 在其中該不連續(xù)的離子光學裝置不處理來自該第二濾質(zhì)器的離子的一個或多個周期的過程中，在一個寬質(zhì)量范圍模式下操作這些濾質(zhì)器中的至少一者，該寬質(zhì)量范圍模式傳輸?shù)碾x子的質(zhì)量范圍比在該m/z過濾模式下傳輸?shù)娜魏钨|(zhì)量范圍實質(zhì)上更寬。
【文檔編號】H01J49/06GK103996597SQ201410050376
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年2月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月14日
【發(fā)明者】N·E·戴莫克, O·蘭格, D·諾爾廷, J-P·哈奇爾德, A·庫恩 申請人:塞莫費雪科學（不來梅）有限公司