專(zhuān)利名稱(chēng)：阻止癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移的新化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本專(zhuān)利提供了治愈癌癥的的方法和組合物，其特征在于所述方法和組合物 可減少細(xì)胞中的粘連蛋白質(zhì)或受體，阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，抑制癌的生長(zhǎng)，或抗血管生成 (anti-angiogenesis) 0在這里，癌癥包括乳腺癌、白細(xì)胞癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列 腺癌、皮膚癌、骨癌、腦癌、白血病、肺癌、結(jié)腸癌、中樞神經(jīng)癌(CNS)、黑素瘤、宮頸癌，子宮 癌，食管癌，睪丸癌，脾癌，腎癌，淋巴癌，胰腺癌，胃癌和甲狀腺癌等，在這里粘連蛋白質(zhì)或 受體包括粘連蛋白質(zhì)和它們的受體包括纖維連接蛋白(fibronectin)、整合素家族的蛋 白(integrins family)、肌球蛋白(Myosin)、玻璃體結(jié)合蛋白(vitronectin)、膠原蛋白 (collagen)、層粘連蛋白(Iaminin)、糖基化細(xì)胞表面蛋白(Glycosylatoon cell surface proteins)、多聚糖蛋白(polyglycans)、鈣粘連素(cadherin)、肝素蛋白(h印arin)、韌粘 素(tenascin)、細(xì)胞粘連分子CAM、粘附分子⑶54、彈性蛋白(elastin)和FAK蛋白。
背景技術(shù)：
研究從南嶺馬埃薩(Maesa balansae)提取抗利什曼原蟲(chóng)的組合物是聯(lián)合國(guó)資助 的一項(xiàng)研究課題。本專(zhuān)利提供了一種抗癌的方法，其特征在于所述方法在阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，或抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，在這里，癌癥包括乳腺癌、白細(xì)胞癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺 癌、皮膚癌、骨癌、腦癌、白血病、肺癌、結(jié)腸癌、中樞神經(jīng)癌(CNS)、黑素瘤、宮頸癌，子宮癌， 食管癌，睪丸癌，脾癌，腎癌，淋巴癌，胰腺癌，胃癌和甲狀腺癌等，在這里所述方法是從南嶺 馬埃薩(Maesa balansae)，玉藍(lán)瓜(Barringtonia acutangula)，文冠果(Xanthoceras Sorbifolia)，哈莆木(Harpullia)，七葉樹(shù)(Aesculus hippocastanum)中提取抗癌的化合 物，組合物。摘要本專(zhuān)利提供了一種抗癌的方法，其特征在于所述方法在于利用從南嶺馬埃 薩(Maesa balansae),玉藍(lán)瓜(Barringtonia acutangula)，文冠果(Xanthoceras Sorbifolia)，哈莆木(Harpullia)，七葉樹(shù)(Aesculus hippocastanum)中提取抗癌的化合 物，組合物降低粘連蛋白質(zhì)和阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，或抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，在這里，癌癥包括乳腺 癌、白細(xì)胞癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、骨癌、腦癌、白血病、肺癌、結(jié)腸癌、 中樞神經(jīng)癌、黑素瘤、宮頸癌，子宮癌，食管癌，睪丸癌，脾癌，腎癌，淋巴癌，胰腺癌，胃癌和 甲狀腺癌等。本專(zhuān)利提供了一種抗癌的方法，其特征在于所述方法在于調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的粘連，阻 止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，或抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，或抗血管發(fā)生，在這里粘連蛋白質(zhì)和它們的受體包括纖 維連接蛋白(fibronectin)、整合素家族的蛋白(integrins family)、肌球蛋白(Myosin)、 玻璃體結(jié)合蛋白(vitronectin)、膠原蛋白(collagen)、層粘連蛋白(Iaminin)、糖基化細(xì) 胞表面蛋白(Glycosylation cell surface proteins)、多聚糖蛋白(polyglycans)、 丐粘 連素(cadherin)、肝素蛋白(h印arin)、韌粘素(tenascin)、細(xì)胞粘連分子CAM、粘附分子 CD54、彈性蛋白(elastin)和FAK蛋白。本專(zhuān)利提供了一種抗原蟲(chóng)的方法，其特征在于所述原蟲(chóng)包括利什曼原蟲(chóng)，變形蟲(chóng) (amoebiasis)，維形蟲(chóng)(trypanosomiasis)，弓形蟲(chóng)(toxoplasmosis)禾口皰原蟲(chóng)(malaria)。圖的詳細(xì)說(shuō)明

圖1.異種移植腫瘤經(jīng)化合物Y處理后血管生成的分析。圖A和B示未經(jīng)化合物 Xanifolia-Y處理的小鼠的腫瘤切片。圖C和D示經(jīng)化合物Xanifolia-Y處理的小鼠的腫 瘤切片。可以看到在對(duì)照組1比藥物處理組2有更多的血管生成。圖2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明化合物YlO對(duì)利什曼原蟲(chóng)(前鞭毛型)有細(xì)胞毒性的，IC50約 為 15ug/ml。圖3.示化合物Y，X，ACH-Y and AKOH-Y的抑制活性。申請(qǐng)的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)基因表達(dá)治愈的疾病或減輕疾病癥狀的方法和組合物，其特征 在于所述調(diào)節(jié)基因的表達(dá)包括正(positive)的調(diào)節(jié)，也包括負(fù)(negative)的調(diào)節(jié)。也就 是說(shuō)在一些情況下抑制基因的表達(dá)和在另一種情況下刺激基因的表達(dá)兩方面。本發(fā)明還提供了抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)，或抗血管生成的方法和組合物，其特征 在于所述方法一方面通過(guò)影響基因表達(dá)達(dá)到上述目的，另一方面通過(guò)影響粘連蛋白或它們 的受體減少或抑制粘連蛋白的表達(dá)或分泌達(dá)到上述目的。這里所說(shuō)的粘連蛋白包括纖維連 接蛋白(fibronectin)、整合素家族的蛋白(integrins family)、肌球蛋白(Myosin)、玻璃 體結(jié)合蛋白(vitronectin)、膠原蛋白(collagen)、層粘連蛋白(Iaminin)、糖基化細(xì)胞表M^s (Glycosylation cell surface proteins)(polyglycans)、 丐豐占
(cadherin)、肝素蛋白(h印arin)、韌粘素(tenascin)、細(xì)胞粘連分子CAM、粘附分子CD54、 彈性蛋白(elastin)和FAK蛋白。本發(fā)明還提供了抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)，或抗血管生成的方法和組合物，其特征 在于所述方法在一些情況下抑制基因的表達(dá)和在另一種情況下刺激基因的表達(dá)。本發(fā)明還提供了通過(guò)改變癌細(xì)胞膜的特性的方法阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)，或抗血 管生成的方法，所述方法還包括通過(guò)減少粘連蛋白或它們的受體達(dá)到阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和生 長(zhǎng)，或抗血管生成的目的。這里所說(shuō)的粘連蛋白包括纖維連接蛋白、整合素家族的蛋白質(zhì)、 肌球蛋白、玻璃體結(jié)合蛋白、膠原蛋白、層粘連蛋白、糖基化細(xì)胞表面蛋白、多聚糖蛋白、鈣 粘連素、肝素蛋白、韌粘素、細(xì)胞粘連分子CAM、粘附分子⑶54、彈性蛋白和FAK蛋白。本發(fā)明還提供了減少細(xì)胞中的粘連蛋白的方法，過(guò)程，化合物和組合物，在這里所 說(shuō)的粘連蛋白包括纖維連接蛋白、整合素家族的蛋白質(zhì)、肌球蛋白、玻璃體結(jié)合蛋白、膠原 蛋白、層粘連蛋白、糖基化細(xì)胞表面蛋白、多聚糖蛋白、鈣粘連素、肝素蛋白、韌粘素、細(xì)胞粘 連分子CAM、粘附分子⑶54、彈性蛋白和FAK蛋白。這里所說(shuō)的方法在一些情況下是抑制基 因表達(dá)，在一些情況下是降低纖維連接蛋白的分泌，在一些情況下是阻止癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和 生長(zhǎng)，或抗血管生成。這里所說(shuō)的癌癥包括乳腺癌、白細(xì)胞癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺 癌、皮膚癌、骨癌、腦癌、白血病、肺癌、結(jié)腸癌、中樞神經(jīng)癌(CNS)、黑素瘤、宮頸癌，子宮癌， 食管癌，睪丸癌，脾癌，腎癌，淋巴癌，胰腺癌，胃癌和甲狀腺癌。在這里所說(shuō)的化合物是下列 化合物的一種化合物 Mb 1，Mb2，Mb2. 1，Mb3，Mb4，Mb5，Mb6，Mb7，Mb8，Mb9，Mb 10，Mb 11，Mb 12 and Mb13，ACH—Z4，ACH-Y10，ACH—Y2，ACH—Y8，ACH—Y7，ACH-YO，ACH-X，ACH-E，Ba1，Ba2，Ba3， Ba4, Ba5, Ba6, Ba7, Ba8, Ba9, BalO, Ball, Bal2, Bal3, Bal4, Bal5, Bal6, Bal7, Xanifolia YO, Yl, Y2, Y, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, Xanifolia(x)，Escin，或 Aescin，或它們的鹽類(lèi)，酯類(lèi)和 代謝產(chǎn)物，以及本專(zhuān)利中的化合物A to X和Al to Xl本發(fā)明還提供了改變癌細(xì)胞膜的特性的方法，過(guò)程，化合物和組合物，其特征在于 所述方法是改變粘連蛋白的分泌達(dá)到上述目的的。這里所說(shuō)的粘連蛋白包括纖維連接蛋 白、整合素家族的蛋白質(zhì)、肌球蛋白、玻璃體結(jié)合蛋白、膠原蛋白、層粘連蛋白、糖基化細(xì)胞 表面蛋白、多聚糖蛋白、鈣粘連素、肝素蛋白、韌粘素、細(xì)胞粘連分子CAM、粘附分子CD54、彈 性蛋白和FAK蛋白。在一體現(xiàn)本發(fā)明的情況下，所述方法，過(guò)程，化合物和組合物包括阻止 或抑制粘連蛋白的表達(dá)和分泌。在另一體現(xiàn)本發(fā)明的情況下，所述方法，過(guò)程，化合物和組 合物是和粘連蛋白發(fā)生反應(yīng)。在又一種體現(xiàn)本發(fā)明的情況下，所述方法，過(guò)程，化合物和組 合物包括阻止癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)，或抗血管生成。這里所說(shuō)的癌癥包括乳腺癌、白細(xì)胞 癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、骨癌、腦癌、白血病、肺癌、結(jié)腸癌、中樞神經(jīng) 癌(CNS)、黑素瘤、宮頸癌，子宮癌，食管癌，睪丸癌，脾癌，腎癌，淋巴癌，胰腺癌，胃癌和甲狀 腺癌。在這里所說(shuō)的化合物是下列化合物的一種化合物Mbl，Mb2，Mb2. 1，Mb3，Mb4，Mb5， Mb6，Mb7，Mb8，Mb9，Mb10，Mb 11，Mb 12 and Mb13，ACH-Z4，ACH-Y10，ACH-Y2，ACH-Y8，ACH-Y7， ACH-YO, ACH-X, ACH-E, Bal, Ba2, Ba3, Ba4, Ba5, Ba6, Ba7, Ba8, Ba9, BalO, Ball，Bal2，Bal3, Bal4, Bal5, Bal6, Bal7, Xanifolia YO, Yl, Y2, Y, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, Xanifolia(x)，Escin, 和Aescin，或它們的鹽類(lèi)，酯類(lèi)和代謝產(chǎn)物，以及本專(zhuān)利中的化合物A to X和Al to XI。粘連蛋白質(zhì)可以幫助癌細(xì)胞連結(jié)，侵入或轉(zhuǎn)移，在這里所說(shuō)的癌細(xì)胞是卵巢癌細(xì)胞。降低粘連蛋白將降低癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。纖維粘連蛋白(fibronectin)是上皮卵巢癌細(xì)胞 生物學(xué)中的一個(gè)關(guān)鍵因素，因而降低纖維粘連蛋白將降低癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。本專(zhuān)利提供的抑 制包括纖維粘連蛋白在內(nèi)的粘連蛋白的方法和組合物因而可以抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而治 愈癌癥，這里所說(shuō)的癌癥包括乳腺癌、白細(xì)胞癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、 骨癌、腦癌、白血病、肺癌、結(jié)腸癌、中樞神經(jīng)癌(CNS)、黑素瘤、宮頸癌，子宮癌，食管癌，睪丸 癌，脾癌，腎癌，淋巴癌，胰腺癌，胃癌和甲狀腺癌。在這里所說(shuō)的化合物是下列化合物的一 種化合物 Mbl，Mb2，Mb2. 1, Mb3, Mb4, Mb5, Mb6, Mb7, Mb8, Mb9, MblO, Mbll, Mbl2 and Mbl3, ACH-Z4, ACH-YlO，ACH-Y2，ACH-Y8，ACH-Y7，ACH-YO, ACH-X, ACH-E, Bal，Ba2, Ba3, Ba4, Ba5, Ba6, Ba7, Ba8, Ba9, BalO, Ball, Bal2, Bal3, Bal4, Bal5, Bal6, Bal7, Xanifolia Y0, Yl, Y2, Y，Y5，Y7，Y8，Y9，Y10, Xanifolia (x)，Escin，和 Aescin，或它們的鹽類(lèi)，酯類(lèi)和代謝產(chǎn)物，以 及本專(zhuān)利中的化合物A to X和Al to XI。本發(fā)明還提供了可以用于制備抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的藥物或組合物的化合物， 其特征在于所述化合物是可以改變癌細(xì)胞膜的特性。這里所述的癌細(xì)胞膜的特性是粘連蛋 白的特性，它包括蛋白的分泌和細(xì)胞的粘連能力。這里所說(shuō)的粘連蛋白包括纖維連接蛋白、 整合素家族的蛋白質(zhì)、肌球蛋白、玻璃體結(jié)合蛋白、膠原蛋白、層粘連蛋白、糖基化細(xì)胞表面 蛋白、多聚糖蛋白、鈣粘連素、肝素蛋白、韌粘素、細(xì)胞粘連分子CAM、粘附分子CD54、彈性蛋 白和FAK蛋白。這里所說(shuō)的癌癥包括乳腺癌、白細(xì)胞癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、 皮膚癌、骨癌、腦癌、白血病、肺癌、結(jié)腸癌、中樞神經(jīng)癌(CNS)、黑素瘤、宮頸癌，子宮癌，食管 癌，睪丸癌，脾癌，腎癌，淋巴癌，胰腺癌，胃癌和甲狀腺癌。達(dá)到上述目的的方法是用從南 嶺馬埃薩(Maesa balansae)，玉藍(lán)瓜(Barringtonia acutangula)，文冠果(Xanthoceras Sorbifolia)，哈莆木(Harpullia)，七葉樹(shù)(Aesculus hippocastanum)中提出的提取物， 皂甙，化合物，組合物處理癌細(xì)胞，并調(diào)劑這些化合物所用的劑量。阻止癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。這 里所說(shuō)的癌癥包括乳腺癌、白細(xì)胞癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、骨癌、腦癌、 白血病、肺癌、結(jié)腸癌、中樞神經(jīng)癌(CNS)、黑素瘤、宮頸癌，子宮癌，食管癌，睪丸癌，脾癌，腎 癌，淋巴癌，胰腺癌，胃癌和甲狀腺癌。這里所說(shuō)的提取物，皂甙，化合物，組合物是從植物的 果皮，枝條，樹(shù)干，葉，果仁，根，樹(shù)皮，果實(shí)，種子，或種皮中提取得到。本專(zhuān)利提供一種治療癌癥的免疫療法的疫苗。該疫苗是由從南嶺馬埃薩(Maesa balansae),玉藍(lán)瓜(Barringtonia acutangula),文冠果(Xanthoceras Sorbifolia),哈莆 木(Harpullia)，七葉樹(shù)(Aesculus hippocastanum)中提出的提取物，皂甙，化合物，組合 物制成。該化合物也可通過(guò)人工合成，半合成或改變結(jié)構(gòu)而獲得。達(dá)到上述目的的方法是 用該疫苗，并調(diào)劑它的所用的劑量提高免疫能力。該疫苗含有從文冠果，哈普木，七葉樹(shù)，南 嶺馬埃薩和玉蕊瓜中提取的皂甙化合物。本專(zhuān)利提供一種治療癌癥的疫苗的佐劑組合物。該疫苗佐劑含有從南嶺馬 埃薩(Maesa balansae),玉藍(lán)瓜(Barringtonia acutangula)，文冠果(Xanthoceras Sorbifolia)，哈莆木(Harpullia)，七葉樹(shù)(Aesculus hippocastanum)中提出的提取物， 皂甙，化合物，組合物。達(dá)到上述目的的方法是用該疫苗，并調(diào)劑它的所用的劑量提高免疫 能力。該疫苗的作用在于阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，這里所說(shuō)的癌癥包括乳腺癌、白細(xì)胞癌、 肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、骨癌、腦癌、白血病、肺癌、結(jié)腸癌、中樞神經(jīng)癌(CNS)、黑素瘤、宮頸癌，子宮癌，食管癌，睪丸癌，脾癌，腎癌，淋巴癌，胰腺癌，胃癌和甲狀腺 癌。本專(zhuān)利提供一種制備疫苗的化合物或方法。該疫苗佐劑含有從南嶺馬埃薩(Maesa balansae),玉藍(lán)瓜(Barringtonia acutangula),文冠果(Xanthoceras Sorbifolia),哈莆 木(Harpullia)，七葉樹(shù)(Aesculus hippocastanum)中提出的提取物，皂甙，化合物，組合 物。該疫苗的作用在于阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，并又可以起到佐劑的作用。在這里皂甙化合物包 括化合物 Xanifolia YO, Yl, Y2, Y, Y5, Y7, Y8, Y9, Y10, Xanifolia(χ)，Escin, Aescin,以及 其鹽類(lèi)，酯類(lèi)和代謝化合物，也可以是下述結(jié)構(gòu)其中的一種(1A)，(IB), (1C), (ID), (IE), (IF)，(IG)，(IH)，(IJ)，(IK)和(IL).在一種情況下，該化合物是該專(zhuān)利中化合物Zl至Z13 中的一種。在一種情況下，該皂甙是下述化合物中的一種Mbl，Mb2，Mb3，Mb4，Mb5，Mb6，Mb7， Mb8，Mb9，MblO，Mbll，Mbl2和Mbl3。在一種情況下，這些化合物有一個(gè)三萜母環(huán)，兩個(gè)當(dāng)歸 ?；吞擎?。在一種情況下，該化合物是該專(zhuān)利中化合物A至X和Al至Xl中的一種。在 一種情況下，該化合物是下述化合物中的一種ACH-Z4，ACH-YlO, ACH-Y2，ACH-Y8，ACH-Y7， ACH-YO, ACH-X, ACH-E, ACH-Mb5和ACH-Mb 12。在一種情況下，該皂甙是下述化合物中的一 種:Bal, Ba2, Ba3, Ba4, Ba5, Ba6, Ba7, Ba8, Ba9, BalO, Ball, Bal2, Bal3, Bal4, Bal5, Bal6 和Bal7。在一種情況下該化合物包括化合物XanifoliaYO, Yl, Y2，Y，Y5，Y7，Y8，Y9，ΥΙΟ, Xanifolia(x)，Escin, Aescin,以及其鹽類(lèi)，酯類(lèi)和代謝化合物。本專(zhuān)利還提供利用是上述 化合物抗寄生蟲(chóng)的方法，在這里抗寄生蟲(chóng)包括抗利什曼原蟲(chóng)，變形蟲(chóng)(amoebiasis)，錐形蟲(chóng) (trypanosomiasis),弓形蟲(chóng)(toxoplasmosis)禾口皰原蟲(chóng)(malaria)。所述方法是用一定齊 Ll 量的提取的或人工合成的該化合物，及其鹽類(lèi)，酯類(lèi)和代謝化合物處理寄生蟲(chóng)細(xì)胞。本發(fā)明還提供了可以用于制備誘導(dǎo)個(gè)體的免疫反應(yīng)和抗原的藥物或藥用組 合物的化合物，其特征在于所述化合物含有從南嶺馬埃薩(Maesa balansae)，玉蕊瓜 (Barringtonia acutangula),文冠果(Xanthoceras Sorbifolia),哈莆木(Harpullia)， 七葉樹(shù)(Aesculus hippocastanum)中提出的，或人工合成皂甙組合物。本發(fā)明還提供 了誘導(dǎo)個(gè)體的免疫反應(yīng)和抗原的方法，其特征在于所述方法是用一定有效劑量的從南嶺 馬埃薩(Maesa balansae)，玉藍(lán)瓜(Barringtonia acutangula)，文冠果(Xanthoceras Sorbifolia)，哈莆木(Harpullia)，七葉樹(shù)(Aesculus hippocastanum)中提出的，或人工 合成皂甙組合物，或用一定有效劑量的皂甙化合物，Xanifolia YO, Yl, Y2，Y，Y5，Y7，Y8， Y9，Y10, Xanifolia (χ)，Escin, Aescin,以及其鹽類(lèi)，酯類(lèi)和代謝化合物。皂甙化合物可能 含有是下列結(jié)構(gòu)中的一種(IA)，(IB)，(IC)，(ID)，(IE)，(IF)，(IG)，(IH)，(IJ)，(IK)和 (IL)。在一種情況下，該化合物是該專(zhuān)利中化合物Zl至Z13中的一種。在一種情況下，該皂 試是下述化合物中的一種:Mb 1，Mb2，Mb3，Mb4，Mb5，Mb6，Mb7，Mb8，Mb9，Mb 10，Mb 11，Mb 12 禾口 Mbl3。在一種情況下，該化合物是該專(zhuān)利中化合物A至X和Al至^Xl中的一種。在一種情 況下，該化合物是下述化合物中的一種ACH-Z4，ACH-Y10，ACH-Y2，ACH-Y8，ACH-Y7，ACH-Y0， ACH-X, ACH-E, ACH-Mb5和ACH-Mbl2。在一種情況下，該皂甙是下述化合物中的一種Bal， Ba2, Ba3, Ba4, Ba5, Ba6, Ba7, Ba8, Ba9, BalO, Ball, Bal2, Bal3, Bal4, Bal5, Bal6 禾P Ba 17。本發(fā)明還提供的可以用于制備藥物的化合物和方法，其特征在于所述化合物或方 法可調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的粘連，抗血管生成，抗寄生蟲(chóng)，提高免疫放應(yīng)，提供免疫疫苗，疫苗佐劑， 阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移或生長(zhǎng)，這里所說(shuō)的癌癥包括乳腺癌、白細(xì)胞癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、骨癌、腦癌、白血病、肺癌、結(jié)腸癌、中樞神經(jīng)癌(CNS)、黑素瘤、宮頸癌，子 宮癌，食管癌，睪丸癌，脾癌，腎癌，淋巴癌，胰腺癌，胃癌和甲狀腺癌。在一種情況下，該方 法是調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇脫酰酶(phosphatidylinositol)信號(hào)系統(tǒng)和下列基因的表達(dá)RGS4， LEPR, ICFBP3, ANGPT2, GPNMB, NUPRl 或 L0C100126784。該化合物可從南嶺馬埃薩(Maesa balansae),玉藍(lán)瓜(Barringtonia acutangula),文冠果(Xanthoceras Sorbifolia),哈莆 木(Harpullia)，七葉樹(shù)(Aesculus hippocastanum)中提出的，或人工合成。(提取分離方 法和生物監(jiān)測(cè)方法，包括MTT請(qǐng)見(jiàn)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)書(shū)No. PCT/US05/31900, 2005年9月7日遞 交，美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)書(shū)U. S. Serial No. 11/289142，2005年11月28日遞交，美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)書(shū) U. S. Serial No. 11/131551，2005年 5 月 17 日遞交，和國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)書(shū)PCT/US2008/002086， 118841^寸0\2008年44 2月15日，2008遞交。因而，這些正在審定的專(zhuān)利申請(qǐng)書(shū)的內(nèi)容 因而應(yīng)全面地納入本專(zhuān)利申請(qǐng)書(shū)中)。
該化合物含有下列結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1. 一種方法，用于調(diào)節(jié)粘連蛋白，抑制腫瘤中血管生成，抑制基因表達(dá)、調(diào)節(jié)血管生成 素，提供免疫反應(yīng)，提供輔藥和免疫血清作用，或抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，其特征是用有效劑量 的所述組合物接觸上述目的物，這些化合物含有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，可以從植物中分離、純 化得到或合成，這些化合物的鹽類(lèi)，酯類(lèi)也屬于該化合物的范疇
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述組合物中Rl和R2中至少一個(gè)是0-乙酰 基，0-當(dāng)歸?；?-順芷?；?-千里光?；?，0-雙苯甲酰基和0-苯甲?；騌l和R2中 至少一個(gè)是糖鏈，該糖鏈被如下兩個(gè)基團(tuán)取代乙?；?，當(dāng)歸?；?，順芷?；?，千里光?；?， 雙苯甲?；虮郊柞；?，R5是氫或糖鏈，該糖鏈含有葡萄糖，葡萄半乳糖，阿拉伯葡萄糖，和 其衍生物，該衍生物包括酸，酯或鹽類(lèi)，
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的粘連，包括粘連蛋白的分泌 或表達(dá)，所述粘連蛋白包括纖維連接蛋白、整合素家族的蛋白質(zhì)、肌球蛋白、玻璃體結(jié)合蛋 白、膠原蛋白、層粘連蛋白、糖基化細(xì)胞表面蛋白、多聚糖蛋白、鈣粘連素、肝素蛋白、韌粘 素、細(xì)胞粘連分子CAM、粘附分子CD54。在這里所述抑制粘連蛋白表達(dá)包括抑制基因ITGAV， TNC, COLlAl，F(xiàn)Nl，AMA4，與鉀通路有關(guān)的蛋白家族，RAB3B，血小板反應(yīng)素，類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因 子，G-蛋白和Glypican.
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述調(diào)節(jié)粘連蛋白包括降低纖維連接蛋白的表 達(dá)、分泌或合成，從而抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移或生長(zhǎng)，其中所述癌細(xì)胞包括乳腺癌、白細(xì)胞癌、肝 癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、骨癌、腦癌、白血病、肺癌、結(jié)腸癌、中樞神經(jīng)癌、黑素 瘤、宮頸癌和子宮癌。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是抑制血管生成素，其中包括血管生成素1，血管 生成素2，血管生成素3，血管生成素4，血管生成素5，血管生成素6和血管生成素7，血管生 成素-類(lèi)1，血管生成素_類(lèi)2，血管生成素-類(lèi)3，血管生成素-類(lèi)4，血管生成素-類(lèi)5，血 管生成素_類(lèi)6和血管生成素-類(lèi)7，這里所說(shuō)的調(diào)節(jié)作用包括正的和負(fù)的調(diào)節(jié)作用，其中 激發(fā)血管生成素2的表達(dá)以抑制血管生成，抑制血管生成素1的表達(dá)以抑制血管生成，其中 的應(yīng)用包括抑制血管生成素_類(lèi)1和血管生成素_類(lèi)4的表達(dá)。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是調(diào)節(jié)基因表達(dá)，包括增強(qiáng)蛋白磷酸酶1的表達(dá)， 雙特異磷酸酶10，或增強(qiáng)基因ANGPT2，DDIT3，LIF和NFKBlZ的表達(dá)。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物的用途，其特征是所述組合物在于含有如下化合物a)提取分離或人工合成的具有化學(xué)結(jié)構(gòu)Xanifolia(Y)，
8. 一種方法，用于治療寄生蟲(chóng)，其特征是用有效劑量的所述組合物接觸寄生蟲(chóng)，這些化 合物含有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，可以從植物中分離、純化得到或合成，這些化合物的鹽類(lèi)，酯 類(lèi)也屬于該化合物的范疇
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是所述化合物中Rl和R2中至少一個(gè)是0-乙酰 基，0-當(dāng)歸?；?-順芷?；?，0-千里光酰基，0-雙苯甲酰基，0-苯甲?；溚轷；?代的苯基，鏈烯?；〈谋交?，或Rl和R2中至少一個(gè)是糖鏈，該糖鏈被兩個(gè)下述基團(tuán)所 取代乙?；?，當(dāng)歸?；?，順芷?；?，千里光?；p苯甲?；?，苯甲?；?，鏈烷?；〈谋?基，鏈烯?；〈谋交5是氫或糖鏈，該糖鏈由葡萄糖，半乳糖，阿拉伯糖和其衍生物組 成，該衍生物是酸，酯類(lèi)和鹽類(lèi)。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是抗寄生蟲(chóng)，包括抑制利什曼原蟲(chóng)，變形蟲(chóng) (amoebiasis)，維形蟲(chóng)(trypanosomiasis)，弓形蟲(chóng)(toxoplasmosis)禾口皰原蟲(chóng)(malaria)。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是所用化合物是從下述化合物選出a)提取分離或人工合成的具有化學(xué)結(jié)構(gòu)Xanifolia(Y)，
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是抑制下述基因表達(dá)(為基因代號(hào))AKR1C3， SLC35A3, NEK9, CAV1, USPl 1，KRT7, TGM2, NCSTN, C0G6, WDR4, GPAAl，GUSB, UBAP2L,匪T2， C9orfl0, KIAA0251, BTD, EMPl， KRT18, 0S9, CPSFl， PSMDl， RNPEP///UBE2V1///Kua/// Kua-UEV, NAGA, PARVA, HYOUl，ARMC4, APEH, BTD, FER1L3, CFH///CFHL1, C0L5A2, EFEMPl，C0L18A1，HSDL2，NUP188，IDS,PLOD1,CPM,SPTANl，LAMP2，ARNTL2，PL0D2，KDELR3，KIAA0586， SMARCA1, PRSS23, PTPRJ, LEPREL1, H2AFV, CAD, URB, CPNE3, DKFZP586J0619, SERPINB7， CNAP1，EEF2K，IKBKAP，SLC25A21，KDELR3，PDIΑ6，CAV2，C0L4A2，MAGED2，PHF19，0ACT2，JAG1， FAM62A, KDELR3, PIK4CA, USP5, ZDHHC20, H2AFV, PTPRF, PEG10, Ρ4ΗΑ1, MAGED2, PRSS23, PTPRF, CHRDLl，C6orf65, APLP2, EXT2, COPG, SKIV2L, PDIA4, MYH9, SEC31L1，GANAB，C0L5A1, ZNF185, DDBl，HDLBP, AP2B1, TSC2, IP04, FLNA, TLNl，PRKDC, C0L6A3, NTNGl，LEPR, RGS4, FNl，GPC6, LEPR, RGS4, IGFBP3 ；或者刺激下述基因的表達(dá)(為基因代號(hào))P8,KRTAP4-7，DUSP10，CLDN14,ANGPT2,DUSP10,GDFl5，GPNMB，HDAC9，HECW2，C14orf78, UPP1, PPP1R15A, PLEKHM1, STX3A, ANGPT2, SQSTMl, RHOQ, STC2, PPP1R15A, L0C286044, ATF3, HMOXl，CXCL2, CD33L3, LRRC8E, SESN2, LIF, TFPI2, KIAA1706, RRAGC, DDIT3, DYRK3, CTNS, GPNMB, CEBPB, CCL20, AMIG02, KIAA1462, HSPBAP1, EVC, CLN8, ABL2, SGEF, MCTPl， IRS2, C14orfl09, TNFAIP3, RND3, ZFHX1B, LHFPL2, SNFILK, SLC3A2, NAV2, SPOCDl，TFPI2, EVI2A, ST3GAL6, CSTB, R0B04, GNPDAl，GEM, IRS2, HMGA2, PALM2-AKAP2，BRI3, KIAA1754, VDR, NEUl，INSIGl，C17orf32, ABL2, PALM2-AKAP2，MTERFD3, ZNF697, NFKBIZ, BCL6, THRAP1, MGC5618,ADAMTS1,MAFG,NPC2,CITED2,TRIB3,ZCCHC9,RNU17D，CITED2,RRS1，NSUN5C，PBX2, RG9MTD1, SGSH, INSIGl，MGC16291, RAB9A, ARMCX6, SERPINB2, ATP6V1B2, DKFZP564I1171, ATP6V0E, HSPC196, MRPS30, ARMCXl， L0C339229, ANKRDl1， C9orfl03, PSEN2, ADAMTS1, SNAPCl, RNF25, ZNF278, TGFBI, UAPlLl, PDE4DIP, MGC19764, TMEM60, CEP4, KIAA1211, DDX20, CSRP2BP, ZNF690, TRIO, CLTA, ATP6V0E, RAB32, MRPS31, L0C90693, ATP6V1 Cl, CBLLl, YTHDF2, FLJ14466, ARL10C, BCL2A1, CXCL2, CSF2, IL6, NFKBIZ, CXCL3, EGRl，CLDN14, ATF3, ILIA, CSF3, PTGS2, NFKBIZ, KRTAP4-9，TNFAIP3, ABL2, KRTAP4-7，MMP3, DUSP10, FOS, DUSPl， PPP1Rl5Α，DDIΤ3，DUSP10，HECW2,DSCRl,SESN2，TSLP，SLC7A11，HES1，SESN2，CXCL1，TAGLN3， HBEGF, IER3, RAB2, Ρ8, IL8, GADD45A, L0C441461, GEM, LIF, KLF6, MGC4504, CCL20, PRBl/// PRB2, THRA///NR1D1, ERNl，NECAP2, DKK3, GNAOl，NFKBIA, CREB5, CLDNl，CDKN1A, PRDMl， SERPINB2, CD274, FST, L0C401317, BIRC3, PMAIPl, BMP2, IL24, BMP2, WHDC1L2, SGK, RND3, UPP1，C14orf34，ARIDIB，KLF6，KLHL24，MAFF，IL12A，SAT，NSD1，JUNB，DUSP1，SLC3A2，ASNS， MAFF, PSATl，CLTA, ZC3H12C, CLDNl，IL1B, R0B04, RARA, BCL6, SLC7A11, PDE4DIP, ZNF697, ATP2A2, ZFP36, REST, HDAC9, STAC2, L0C153222, ZC3H12A, SLC25A37, IL17C, TRIB3, CEBPB, PTX3, TRIB3, KIAA1718, ZNF385, TTMP, MGC5618, CSF2, DUSP5, SLC25A25, ADAMTS1, TFRC, SEC15L2,SCNN1A,HES1，L0C153222，C20orf72,ETS1,GDF15,KIAA1754,PACRG,PRSS22,TFRC, AQP2, STX3A, REMl，LIMK2, STC2, ISG20L1, BCL2A1, HES4, TJP3, SLC7A5, CEBPG, LILRB2/// LILRB3, L0C389429, LLGLl，KLF6, CSNK1E, DUSPl，ICAMl，PYY2, TPCNl，MFSD2, KIAA0690, S0D2, E2F7, GRIK5, PADI1，HIP1R, IRAK2, EIFl，CEBPG, G0S2, KIAA0690, NEDD4L, MXDl， TXNDC5, PERLDl，HIF1A, RDHl3, CTH, ETS2, FAH, CLK4, RIMS4, FLJ12355, LDLR, WARS, IFRDl， LRCH4, SLC1A4, FST, PPIF, ARHGEF2, PMAIPl, PBEFl，C14orfl59, ATF4, FLJ90119, TGFBR3, DDX21, MUC8, TNFSF7, SPTLC2, KBTBD8, CIAS1, KIAA0476, NFKB1, DES///FAM48A, ICAMl, INHBA, MARS, Clorfl 13，GRK6, TCF2, SLC7A1, TNFRSF1 OB, IER2, TFRC, S0S2, CARS, HABl/// L0C442496, KLHL24, SQSTMl，GITl，IRS2, SARS, TRIM25, JUN, YRDC, ETSl，CTH, ABL2, CD274,FZD8, EREG， PFDN2, TMEM63B, DYRK3, GARS, RASSF8, CAMTA2, H0XC8, AARS， TBX3, RRAGC, BCAP29, TNFRSF1 OB, MCLl，PALM2—AKAP2，TMEM22, ZNF548, PCBP2, SLC1A4, FSTL3, TA—PP2C， PIM3, MAFG, NOLI, PEA15, ETS2, IQCG, BEX2, C12orf39, LDLR, VEGF, CCNLl, L0C440069, SNAPCl，SLC27A5, MARS,ICAMl，AXUDl，KCNIP2，L0C146177///FLJ40941, GOTl，ClIorf17/// NUAK2, TTBKl，SNCA,NFRKB,GRB2，ADAMTS1，PALM2-AKAP2，CCNLl，JUN,SPRY4,SLC38A1，E2F7, MGC27165, IDS, SLC7A1, FLJl 1021，KCNK5, GYPC, MYC, CACNG6, PHLDAl，INSIGl，F(xiàn)LJ13448, L0C202051, GALNT10, TFEB, ABL2, MTHFD2, SERPINB8， TNP02, MCF2L, SERTAD1, SPRY2, PHLDAl，SLC7A11, CXCL5, COMT，GTPBP2, RAB4B, ATXN7, 0TUD5, VEGF, ADAMTS6, YARS，NAV3, SAMD4, C17orf32, SHMT2, CHIC2, ORAOVl, CREM, ALS2CL, AMIG02, MGC19764, SFPQ, MGCl 1257， PLEKHM1，MMP28，SLC4A5，DNAJB9，ERRFI1，F(xiàn)ZD8，MGC4399，⑶CAlB，ATPl3A3，KIAA0020，XBP1， ATP6V1B2, IGLV3-25, CHD4, GRB10, FLJ40089, CLDN19, NPCl，RIPK2, PLEKHF2, L0C283314, RSP03, GSK3A, ANKRDl 1，WARS, GNPDAl，IGKC///1GKV1-5, RCLl，C9orf91, TIMM10, SLC1A4, ODCl，SLC38A1, EIF4EBP1, ZNF267, YRDC, CHD4, PERl，NFKBIE, INSIGl，F(xiàn)IJI 1259，NC0A3, TNP02，BAZ2A，SLC1A5，KRTAP2-1，PDE4DIP，EPB41L3,CITED2, JTV1, TA-PP2C,METRNL，BCLlO， Clorfl9, PTP4A1, PDE4DIP, CPSFl，TIMM10, IGSF21, TM4SF1, CDK6, BANP, PHLDAl，PAPPA2, MGC17337, TNFRSF19L, ADAMTS10, CBFB, HERPUD1, RTTN, FLJ13855, SYNPO, NAV2, FLJ34208, DDX10, C6orf66, L0C56902, CHMPIB, HIPK2, H3F3B, NAV3, ELL2, NSUN5C, PLAUR, UCK2, PBEFl， TP53BP2, TEX10, B3GNT5, USP36, INHBA, SPIREl，CSTB, NSUN5C, TFP12 ；或者下述基因的表達(dá)被抑制FN1，ITGAV, LAMA4, LAMB2, LAMCl，LAMBl，LAMBl，LAMA4, LAMA5, LAMC1， LAMA2, LAMB1， LAMA3, SCAMPI, TICAM2, SCAMPI, TICAM2, SCAMPI, SCAMPI, CAMK2B, DLl，ICAM3, CEECAM1, ICAM5, SCAMPI, CAMK1G, CAMSAP1, MCAM, CAMTAl，CKNl，ALCAM， DCAMKL2, CEACAM3, CAMK2D, CAMK2B, SCAMP5, CAMK4, NCAMl，CAMK2G, ΜΥΗ9, MYHlO, MY01D, ΜΥ05Α, MYLK, ΜΥ06, ΜΥ05Α, MY01C, MYLK, ΜΥ06, MYLC2PL, MYOlO，ΜΥ06, ΤΡΜ3, MY01C, BECNl， ΜΥ01Ε, ΤΡΜ3, M-RIP, ΜΥ01Β, ΜΥ010, ΜΥ05Α, M-RIP, MYOlO, MYL6, MYOHDl，BECNl，ΤΡΜ4, MYLK, MYHlO, MYOHDl，L0C221875, L0C402643, ΜΥ015Β，L0C129285, MYHl 1，ΜΥ01Β, MY01C, ΜΥ09Β, CDHl3， CTNNAL1， CDHl3， CDHl2， CTNNB1， CDH5, CTNNDl， CDH2, CTNNAl， CDH2, PCDHB16， CTNNAl，CELSR2, PCDHB6, PCDHB7, CTNND2, PCDHGC3, PCDHGB4, PCDHGA8, PCDHGA12, PCDHGC5, PCDHGC4, PCDHGB7, PCDHGB6, PCDHGB5, PCDHGB3, PCDHGB2, PCDHGB1，PCDHGA11，PCDHGA10， PCDHGA9, PCDHGA7, PCDHGA6, PCDHGA5, PCDHGA4, PCDHGA3, PCDHGA2, PCDHGA1, CTNND1, CDH23, PCDHB12, PCDHB10, PCDH18, CDH20,PCDH9,PCDHGA12，PCDHGA11，PCDHGA10，PCDHGA6， PCDHGA5, PCDHGA3, PCDH7, CDHl8, CDH6, CCBE1, COLl0Α1, C0L12A1, C0L13A1, C0L18A1, COLlAl, C0L21A1, C0L4A1, C0L4A2, C0L4A5, C0L4A6, C0L5A1, C0L5A2, C0L6A1, C0L6A2, C0L6A3, C0L9A1，ΜΜΡ9，Ρ4ΗΑ1, Ρ4ΗΑ2, Ρ4ΗΒ, PCOLCE, PC0LCE2, PCOTH, PLODl，PL0D2, PL0D3, CIBl, ILK, ITGA2, ITGA3, ITGA4, ITGA6, ITGAV, ITGBl, ITGB1BP1, ITGB2, ITGB5, ITGBLl, TNC, EMILIN1, ICAMl, HSPG2, HPSE, HS2ST1, SDC2。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備藥物治療疾病的方法，過(guò)程，化合物和組合物，其特征在于調(diào)節(jié)基因表達(dá)，或調(diào)節(jié)粘連蛋白質(zhì)或受體的表達(dá)或分泌，阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，抑制癌的生長(zhǎng)，這里所述的調(diào)節(jié)有正的和負(fù)的調(diào)節(jié)。在這里，粘連蛋白質(zhì)或受體包括纖維連接蛋白(fibronectin)、整合素家族的蛋白(integrins family)、肌球蛋白(Myosin)、玻璃體結(jié)合蛋白(vitronectin)、膠原蛋白(collagen)、層粘連蛋白(laminin)、糖基化細(xì)胞表面蛋白(Glycosylation cell surface proteins)、多聚糖蛋白(polyglycans)、鈣粘連素(cadherin)、肝素蛋白(heparin)、韌粘素(tenascin)、細(xì)胞粘連分子CAM、粘附分子CD54、彈性蛋白(elastin)和FAK蛋白。在這里，所述方法，過(guò)程，化合物和組合物還抑制血管形成。在這里所述癌癥包括乳腺癌、白細(xì)胞癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、骨癌、腦癌、白血病、肺癌、結(jié)腸癌、中樞神經(jīng)癌(CNS)、黑素瘤、宮頸癌，子宮癌，食管癌，睪丸癌，脾癌，腎癌，淋巴癌，胰腺癌，胃癌和甲狀腺癌。本發(fā)明提供的方法，過(guò)程，化合物和組合物還可抗寄生蟲(chóng)，提供免疫反應(yīng)，提供輔藥或免疫血清的作用。所述方法其特征是用有效劑量的本發(fā)明提供的皂甙化合物，及其鹽類(lèi)酯類(lèi)接觸目的物細(xì)胞。
文檔編號(hào)C07H15/24GK101998964SQ200980112951
公開(kāi)日2011年3月30日 申請(qǐng)日期2009年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月15日
發(fā)明者陳沛光, 麥美送 申請(qǐng)人:太平洋艾瑞有限公司