專利名稱：皮膚用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及皮膚用組合物，該組合物不含化學防腐劑、香精和著色劑，并可避免在局部施用時出現(xiàn)過敏反應和/或皮膚不耐性。
敏感性或反應活性皮膚，易于與變應原或刺激物反應而導致與角質層的防護功能變化及表皮細胞因子的生產(chǎn)失衡有關的皮膚滲透性疾病。
皮膚滲透性的變化引起自覺征和物理征的出現(xiàn)。
當使用通常的化妝品或衛(wèi)生產(chǎn)品時，特別會觀察到自覺征。它們被定義為癢、劇痛、刺痛、發(fā)熱、搔痛和灼痛的感覺。
物理征則以不規(guī)則的方式顯示為干燥病、脂溢性皮炎、毛細管擴張、鱗屑、潮紅、水皰乃至浮腫。
根據(jù)專家意見，自覺征和物理征可以在施用化妝品后立刻出現(xiàn)很短時間，或者可以是瞬時顯示或是持續(xù)較長時間；全天出現(xiàn)或者在一天中以間歇方式出現(xiàn)。因此，這些征兆可以是不顯眼的或者是嚴重的并需要醫(yī)學咨詢。
顯示過敏反應和皮膚不耐性的人可以是- 皮膚病患者(特應性、脂溢性皮炎)- 曾受過創(chuàng)傷者(曬傷、燒傷)- 無皮膚病史、但存在自覺征和物理征者- 有治療史者。
近來已表明，除了日常使用的化妝品或衛(wèi)生用品之外，與患者的年齡、性別、生活方式及職業(yè)有關的幾個因素以及環(huán)境，似乎都與皮膚敏感作用或刺激作用有關。
在這些因素中，患者的年齡是一項重要的因素。實際上，嬰兒的皮膚敏感性比成年人更為顯著。婦女的過敏反應問題和皮膚不耐性比男性更嚴重。激素的周期性變化對婦女皮膚的反應活性影響很大。同樣，情緒、日常生活的緊張狀態(tài)、酒精和辛辣食物的消耗、每日水和洗滌劑的使用、溫度變化、污染等看來也影響皮膚敏感性的出現(xiàn)。
但是，專家們仍在質疑過敏反應和皮膚不耐性現(xiàn)象的短期和長期后果。近來的研究表明，在不耐性皮膚和先前病史之間沒有聯(lián)系。相反，某些研究使人們相信，具有敏感性或活性的皮膚是助長接觸性變態(tài)反應的一個因素。此外，通過測定不可覺察的經(jīng)表皮水分損失對皮膚刺激現(xiàn)象進行體內評價，表明皮膚刺激會破壞表面水脂質膜，從而造成表皮水分損失增加并因此使皮膚老化。
由先有技術已知，化妝品或衛(wèi)生用品的某些組分，例如化學防腐劑、香料、著色劑、化學防曬劑和乙醇，會造成刺激和/或皮膚不耐性問題，甚至引起接觸性變態(tài)反應。
因此，本申請人尋求通過制造其中不含活性的或者可能是刺激物或過敏原的那類防腐劑原料成分的皮膚用或化妝品組合物，解決過敏反應和皮膚不耐性問題。
用于非無菌局部施用的皮膚用產(chǎn)品或化妝品在制造、包裝以及特別是患者或消費者使用期間，存在著微生物沾污的危險。
為此，先有技術常采用以下措施以便更好地保存產(chǎn)品- 加入化學防腐劑，例如對羥基苯甲酸酯和甲醛給體，- 加入天然防腐劑，例如香精油提取物，- 用最小量的水配制，- 改變制劑中的一些物理因素，例如pH、水的活度(aw)和氧化還原電勢，- 加入具有抗微生物性能的陽離子表面活性劑，- 使用例如某些蛋白和/或酶的生物體系，- 使用乙醇。
但是，化學的和/或天然的防腐劑和陽離子表面活性劑雖然具有抗微生物能力，但會常產(chǎn)生不耐性反應，例如刺激作用和/或變態(tài)反應。
另外，為了防止微生物繁殖而形成的處于極端pH條件下的化妝品，或是通過減少制劑中的水量和/或利用增加糖和鹽量來降低水的活度(aw)而形成的化妝品，不再能滿足科學家與消費者的要求。
曾提出使用某些增稠劑如聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯及其衍生物作為化妝品組合物中的抗微生物化合物(見專利FR 2 682 296和WO 97/05856)。后者可影響水的活度(aw)并對環(huán)境產(chǎn)生強烈的滲透效應，從而通過奪取水使進入到化妝品或藥物制劑中的微生物滅活。但是，它們的使用受到限制，主要是因為要達到所要求的抗微生物作用所必需的濃度較高。在這樣的濃度下，所得到的組合物不能被消費者以有效的方式處理，因為它鋪展困難，稠度太粘。另外，它的外觀不美不能吸引消費者再次使用。
還提出用吸濕劑例如甘油、丙二醇或PEG型多元醇作為抗微生物劑。然而，它們的使用也受到限制，因為這類化合物要達到有效的抗微生物作用所需的濃度很高，促使組合物的活性成分透入太深。這些活性組分進入個體的全身循環(huán)中會造成不良的副反應，使其原有的局部性能利用很差或者降低。
本發(fā)明的主要目的是皮膚用組合物或化妝用組合物，其中不含化學防腐劑、香料和著色劑，并可避免出現(xiàn)過敏反應和/或皮膚不耐性等癥狀。該組合物的特征在于它含有兩種微生物繁殖抑制劑的增效混合物。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，這兩種微生物繁殖抑制劑的同時存在，可以藉助機理尚未完全清楚的增效作用使其濃度大大減小。濃度的減小使得可以得到所要求的殺微生物效果，而不存在當單獨使用這些抑制劑時觀察到的缺點。
因此，本發(fā)明提供了一種皮膚用組合物和/或化妝用組合物，它可以避免出現(xiàn)過敏反應和皮膚不耐性癥狀，其特征在于，它含有有效組合的微生物繁殖抑制劑，其中包括(a)第一種微生物繁殖抑制劑，該抑制劑中含有聚丙烯酸鈉、至少一種多元醇和至少一種式1的二醇化合物R1-O-(R2-O)nR31其中R1和R3獨立地是氫或是直鏈或支鏈C1-C5烷基，R2是直鏈或支鏈C1-C5亞烷基，n為1-400,000，以及(b)第二種微生物繁殖抑制劑，該抑制劑中含有至少一種單烷基甘油醚或它的式II的酯R4OCH2CH(OH)CH2OR5II其中R4是含6-24個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R5是H或含8-24個碳原子的直鏈或支鏈烷酰基。
本發(fā)明還涉及皮膚用或化妝用組合物，其中還可以含有至少一種多糖膠，例如改性纖維素，和/或至少一種通過發(fā)酵得到的多糖膠，例如黃原膠和/或菌核膠，優(yōu)選后兩種產(chǎn)物的混合物。
局部施用的化妝用或皮膚用組合物經(jīng)常配制成乳狀液形式。乳狀液是由兩種不混溶的液體藉助表面活性劑形成的分散體系。乳狀液是熱力學不穩(wěn)定體系，其穩(wěn)定性可以通過增加分散相和分散介質的粘度來提高。另外，先有技術已知某些膠凝劑可以穩(wěn)定乳狀液而不必使用表面活性劑(見專利WO 96/37180)。
本發(fā)明的另一目的是使用免疫調節(jié)分子，優(yōu)選合成肽，來調節(jié)由于皮膚刺激造成的炎性介質和細胞因子的分泌。
過敏原是被皮膚的防護系統(tǒng)識別為“異物”的物質并誘發(fā)接觸過敏反應或變態(tài)反應。它們是我們的環(huán)境的一部分。它們存在于空氣中(例如花粉、動物毛發(fā))、水中(如鈣鹽)和許多常用的化妝品和衛(wèi)生用品中(例如香料、化學防腐劑、著色劑和化學防曬劑)。
在變應性反應或過敏反應中，免疫系統(tǒng)的某些元件激烈地對抗過敏原。因此，將過敏原引入到皮膚中觸發(fā)了急性反應，它顯示為浮腫、潮紅和隨后以長期方式顯示的癥狀。炎癥表現(xiàn)為血管通透性增強，免疫活性細胞(如淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞)的定向匯流以及細胞因子(如淋巴因子、單核因子、白細胞介素和干擾素)和神經(jīng)激素(例如丙酰黑皮質素、促黑素、促皮質素)的炎癥調節(jié)劑(如組胺)的生產(chǎn)增加。
所以各種表皮細胞(角質形成細胞、朗氏細胞、黑素細胞和Merkel細胞)在面臨皮膚刺激時都會分泌炎癥介質、細胞因子和某些神經(jīng)激素。在正常條件下，由表皮細胞產(chǎn)生的細胞因子很少，但它在表皮受到任何攻擊期間均會增加。由免疫活性細胞造成的這種組織的超分泌和移地發(fā)育對于生物體是有害的并需要進行調節(jié)，因為它們會損害組織。
因此，本發(fā)明還涉及一種如上所述的皮膚用和化妝用組合物，該組合物中另外還含有一種免疫調節(jié)分子，優(yōu)選合成肽。
本發(fā)明的另一目的是如上所述的這種皮膚用和化妝用的組合物用于治療牛皮癬癥狀的用途。
本發(fā)明的再一目的是如上所述的這種皮膚用和化妝用的組合物用于治療特應性癥狀的用途。
本發(fā)明的又一目的是如上所述的這種皮膚用和化妝用的組合物用于治療痤瘡癥狀的用途。
本發(fā)明的另一目的是如上所述的這種皮膚用和化妝用的組合物用于治療皮膚老化癥狀的用途。
本發(fā)明的另一目的是如上所述的這種皮膚用和化妝用的組合物用于制備防曬膏，特別是用于防止良性夏令光照發(fā)疹的用途。
上述的本發(fā)明特別適于化妝品和皮膚用。更具體地說，本發(fā)明的這種皮膚用或化妝用組合物是以局部方式施用。
本發(fā)明還涉及上述這種皮膚用的或化妝用的組合物作為藥物的應用，以及其組成物在制備用于治療上述癥狀中的藥物中的應用。
現(xiàn)在將參照

圖1更詳細地敘述本發(fā)明，該圖表示了本發(fā)明組合物在治療24小時后對發(fā)癢感覺減小的影響。
發(fā)明詳述含聚丙烯酸鈉的第一種微生物繁殖抑制劑第一種微生物繁殖抑制劑是聚丙烯酸鈉、至少一種多元醇和至少一種式1的二醇化合物的混合物R1-O-(R2-O)nR31其中R1和R3各自獨立地是H或是直鏈或支鏈的C1-C5烷基；R2是直鏈或支鏈的C1-C5亞烷基，n為1-400,000。
多元醇可以是含3至8個碳原子的二元醇或三元醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇、1，2-戊二醇、1，2-辛二醇(INCI名稱辛酰二醇)、1，8-辛二醇、2-乙基-1，3-己二醇、甘油(1，2，3-丙三醇)、甘露糖醇、山梨糖醇或其混合物。優(yōu)選該多元醇是甘油和1，2-辛二醇的混合物。
式1的二醇化合物可以是二甘醇或三甘醇的單醚，或是一種聚亞烷基二醇。優(yōu)選的式1二醇化合物包括甲氧基二甘醇、乙氧基二甘醇、丙氧基二甘醇、丁氧基二甘醇和三甘醇單丙醚。優(yōu)選的式1二醇化合物的酯包括乙氧基乙醇乙酸酯和乙氧基二甘醇乙酸酯。優(yōu)選的聚亞烷基二醇包括聚乙二醇(例如PEG-8)和聚丙二醇。
第一種微生物繁殖抑制劑中存在的各組分的量，用第一種微生物繁殖抑制劑的重量百分數(shù)表示為聚丙烯酸鈉 0.2-1％(優(yōu)選0.5-0.8％，最優(yōu)選0.6-0.7％)多元醇 40-70％(優(yōu)選約50-60％)式1的二醇化合物0-35％(優(yōu)選10-30％，最優(yōu)選15-25％)
合適的第一種微生物繁殖抑制劑的實例是聚丙烯酸鈉/甘油/乙氧基二甘醇/1，2-辛二醇/水，和聚丙烯酸鈉/甘油/PEG-8/1，2-辛二醇/水，由Sederma公司以Osmocide、Osmocide 2和Osmocide 3的名稱銷售。
這些含聚丙烯酸鈉的市售材料的濃度通?？梢詾?-25％重量，優(yōu)選的濃度常為組合物總重量的10-20％。含烷基甘油醚和/或其烷基酯的第二種微生物繁殖抑制劑合適的烷基甘油醚是式II的甘油的單烷基醚及其烷基酯R4OCH2CH(OH)CH2OR5其中R4是含6-24個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R5是H或含8-24個碳原子的直鏈或支鏈烷?；？梢蕴岬降陌ㄐ裂趸视?SensivaSC 50，Phagogene)、山萮酸辛氧基甘油酯、棕櫚酸辛氧基甘油酯、鯊肝醇(Nikkol Batyl Alcohol 100，Nikko Nikkol Batyl Alcohol EX，Nikko)，異硬脂酸鯊肝酯(Nikkol GM-181S，Nikko)和硬脂酸鯊肝酯(Nikkol GM-18S，Nikko)。
烷基甘油醚和/或其烷基酯的濃度一般為組合物總重量的0.1-2％，優(yōu)選的濃度為0.25-1.25％重量。
任選地，可以在本發(fā)明組合物中使用多糖膠作為膠凝劑。合適的多糖膠包括- 改性纖維素的衍生物，羧甲基纖維素(Blanose 7H 3SF，Aqualon)，羧甲基羥乙基纖維素(Aqualon)，羥丙基纖維素(KlucelH，Klucel M，Klucel E，Aqualon)，羥乙基纖維素(Natrosol 250H，Natrosol 250 HR，Natrosol 250 MR，Aqualon)，十六烷基羥乙基纖維素(Natrosol 330 CS，Aqualon)，羥丙基甲基纖維素(Methocel E，Methocel F，Methocel J，Methocel K，DowChemical)，- 角叉膠的衍生物，半乳糖磺酸酯和3-6-脫水半乳糖的共聚物(Genugel RLV，Aqualon)，藻酸鹽衍生物，藻酸甘油酯(Karajel，Chimilux)，藻酸鈉(Manucol，SPCI)，- 瓜爾膠的衍生物，瓜爾膠(Jaguar C，Rhne-Poulenc)，羥丙基瓜爾膠(Jaguar HP-8，Jaguar HP-60，Jaguar HP-79，Jaguar HP-120和Jaguar HP-200，Rhne-Poulenc)和羥丙基瓜爾膠羥丙基三甲基氯化銨(Jaguar C-162，Rhne-Poulenc)，和/或通過細菌發(fā)酵得到的多糖膠，例如- 碳水化合物經(jīng)田野黃單胞菌發(fā)酵得到的黃原膠(Rhne-Poulenc)- 碳水化合物經(jīng)離心伏革菌發(fā)酵得到的菌核膠(Amigel，AlbanMuller)- 碳水化合物經(jīng)多沼假單胞菌發(fā)酵得到的潔冷膠(Kelcogel，Kelco)。
膠凝劑(優(yōu)選黃原膠、菌核膠和十六烷基羥乙基纖維素)的濃度一般是組合物總重量的0.05-5％，優(yōu)選的濃度為0.1-2.5％重量。免疫調節(jié)分子幾種免疫調節(jié)分子可以用來形成本發(fā)明的組合物。這些分子的選擇容易由本領域技術人員進行。其中可以提到的包括合成肽、生物技術大分子、甘草亭酸及其硬脂酸酯(Grhetinol-O和SGS，Maruzen)、植物提取物和魚卵如硬骨鮭魚卵的提取物(Gamma NucleotidesMarins，Seporga)。
在優(yōu)選的方式中，最好是使用具有最少約3個或更多、優(yōu)選約3-8個氨基酸的免疫調節(jié)劑，這些氨基酸使分子具有免疫調節(jié)性質。這類肽鏈與烷基鏈(通常是脂質鏈)偶合，其功能是使分子穩(wěn)定并阻止肽鏈快速酶促降解。特別是，最好是使用不具有抗微生物性質的免疫調節(jié)劑。具體地說，就本發(fā)明而言，使用如專利FR 2 734 158中所述的類脂氨基酸或滅菌的類脂是不理想的。
就本發(fā)明而言，可以敘述的優(yōu)選的合成肽包括- 烷基肽(例如Modulene，Seporga，其中的肽序列是人類促黑素末端部分的生物模擬)。直鏈或支化的烷基鏈含5-22個，特別是8-17個碳原子。- 黑色素活化肽(MAP，Seporga)，其肽序列衍生自人促黑素。- 表皮胸苷素因子(ETF，Seporga)，其肽序列衍生自胸腺九肽。- 細胞因子抑制因子(Melipren，Seporga)。
就本發(fā)明而言，可以提到的優(yōu)選的生物技術大分子包括- 酵母的糖蛋白(Immucell，Pentapham)- 哈夫尼腸桿菌壁糖蛋白- 肺炎桿菌壁糖蛋白- p-葡聚糖及其共聚物(Polyglucadyne，Brooks)- 酵母多糖，例如吡喃葡聚糖(Irialin，Iris，Drieline，AlbanMuller and Glucanne，Sederma)- 粒狀分枝桿菌的微生物酵素(Langherine，Sederma)。
就本發(fā)明而言，可以提到的優(yōu)選的植物提取物包括- 熱帶植物提取物，例如可樂果樹、巴拉圭茶樹和瓜拉拿藤提取物(Quench T，Pentapharm)- 紫蘇葉子的提取物(Shiso，Jan Dekker)- Harpagophyton的提取物(Flachmann)- 珊瑚藻科植物的提取物(Coralline，Codif/ADF)- 外毛菌根的提取物(Echinacea，Indena)。
活性免疫調節(jié)劑的濃度一般是組合物總重量的0.5-10％，優(yōu)選的濃度為1-5％重量。
本發(fā)明的皮膚用和/或化妝用組合物還可以含有常用的標準的化妝用和藥物用(皮膚用)賦形劑，例如礦物油和植物油、硅流體、脂肪酸和醇、蠟、水化劑、維生素、螯合劑或在美容護理及皮膚病學中常用的任何其它成分。
上述的本發(fā)明組合物可以摻入到水包油乳狀液、油包水乳狀液、水在硅流體中的乳狀液或水/油/水多重乳狀液中。乳狀液中含有油相、水相和用來形成與穩(wěn)定乳狀液的乳化劑?；蛘?，本發(fā)明的組合物可以摻入到凝膠中或假乳狀液(使用膠凝劑的兩種不混溶相的分散體)中。
本發(fā)明的乳狀液的油相可以含有例如以下物質1)烴類油，例如石蠟油或礦物油，如異十六烷和異十二烷；2)天然油，例如向日葵油、Onager油、霍霍巴油、氫化蓖麻油、鱷梨油、氫化棕櫚油；3)天然甘油三酯，例如辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸亞油酸甘油三酯、辛酸/癸酸琥珀酸甘油三酯；4)硅流體，例如環(huán)二甲基硅氧烷、二甲基硅氧烷和二甲基硅氧烷醇；5)脂肪醇，例如硬脂醇、鯨蠟醇、十六烷醇；
6)脂肪酸，例如硬脂酸、棕櫚酸；7)脂肪酸的酯，例如琥珀酸二辛酯、二油酸甘油酯、肉豆寇酸肉豆寇酯和肉豆寇酸異丙酯；8)蠟，例如蜂蠟、石蠟、巴西棕櫚蠟、地蠟；9)羊毛脂及其衍生物(油、醇、蠟)；10)它們的混合物。
油相優(yōu)選構成組合物重量的約5-30％，最好是10-20％。
可用于本發(fā)明乳狀液中的乳化劑可以從先有技術中已知適合用于上述類型乳狀液的乳化劑選擇。合適的乳化劑包括1)蔗糖酯，例如蔗糖椰酸酯和蔗糖二硬脂酸酯；2)失水山梨醇的酯和乙氧基化失水山梨醇的酯，例如失水山梨醇硬脂酸酯或聚山梨酸酯；3)甘油酯，乙氧基化甘油和聚甘油的酯，例如甘油油酸酯或PEG-20甘油硬脂酸酯或聚甘油-10-硬脂酸酯；4)乙氧基化脂肪醇，例如十六烷基聚氧乙烯醚-12或十八烷基聚氧乙烯醚-6；5)倍半油酸酯，例如失水山梨醇倍半油酸酯；6)基于硅流體的乳化劑，例如含硅多元醇；7)乙氧基化的大豆甾醇；或上述一種或多種乳化劑的混合物。
在本發(fā)明的油/水或水/油組合物中任選存在的乳化劑的量優(yōu)選為組合物重量的0.5-15％。在水/油/水多重乳狀液中存在的乳化劑的量優(yōu)選為乳化劑重量的約7-20％。
本發(fā)明的假乳狀液的油相可以含有上面作為乳狀液油相列出的任何物質。
凝膠或假乳狀液可以通過使用選自化妝品或皮膚用產(chǎn)品中可接受的一種或幾種膠凝劑來制備。這些膠凝劑也可以根據(jù)需要摻加到本發(fā)明的乳狀液中。合適的膠凝劑的實例包括1)多糖膠，例如改性纖維素的衍生物，角叉膠的衍生物，藻酸鹽衍生物和瓜爾膠衍生物；2)由細菌發(fā)酵得到的多糖膠，例如黃原膠、菌核膠和潔冷膠；3)丙烯酸聚合物，例如Carbomers、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物；4)季銨化聚合物；5)聚乙烯吡咯烷酮和由聚乙烯吡咯烷酮衍生的聚合物；和6)它們的混合物。
在本發(fā)明的優(yōu)選的假乳狀液或膠凝的乳狀液中，膠凝劑或膠凝劑組合物構成組合物重量的約0.1-30％，優(yōu)選為約0.25-25％。
此外，本發(fā)明的組合物可以含有本領域技術人員都了解的一種或多種其它化合物，例如1)用于穩(wěn)定水/油乳狀液的電解質，例如氯化鈉或硫酸鎂，其數(shù)量優(yōu)選為組合物重量的0.2-4％；2)增濕劑，例如甘油、丙二醇、聚乙二醇或山梨醇，其量優(yōu)選為組合物重量的1-10％；3)螯合劑，例如EDTA四鈉鹽，其數(shù)量優(yōu)選為組合物重量的0.01-0.5％；4)軟化劑，例如脂肪酸的醚或脂肪酸的酯，其量優(yōu)選為組合物重量的0.5-10％；5)水化劑，例如透明質酸，NaPCA，其量優(yōu)選為組合物重量的約0.01-5％；6)促進在皮膚表面上展開的成膜劑，例如燕麥、小麥、膠原和杏仁的蛋白質的水解產(chǎn)物，其數(shù)量優(yōu)選為組合物重量的約0.1-5％；7)不溶性顏料，例如鈦白、金紅石型鈦白、八面石型鈦白、熱解鈦白、微粒化鈦白、表面經(jīng)硅或氨基酸或卵磷脂或金屬硬脂酸鹽處理過的鈦白、氧化鐵、表面經(jīng)硅或氨基酸或卵磷脂或金屬硬脂酸鹽處理過的氧化鐵、氧化鋅、微?；趸\、包覆鈦白的云母，其數(shù)量優(yōu)選為組合物重量的約0.5-5％；8)它們的混合物。
此前和以后列出的百分數(shù)，除非指出不同，均為重量百分數(shù)。
本發(fā)明的其它特點和優(yōu)點在下面的實施例中將變得顯而易見，這些實施例只是為了示例說明，絕不是對本發(fā)明的限制。在下面的實施例中，第一種微生物繁殖抑制劑是聚丙烯酸鈉(約0.65％)、甘油(約52％)、1，2-辛二醇(約6％)、和乙氧基二甘醇(約20％)的水溶液混合物，由Sederma公司以Osmocide名稱銷售。烷基肽/葡聚糖組分是由Seporga公司以商品名稱Modulene銷售的一種烷基肽。實施例1日用霜(油/水假乳狀液)表1油相成分
表2水相成分
將膠凝劑(菌核膠、黃原膠和十六烷基羥乙基纖維素)在30ml水中于緩慢的機械攪拌下加熱至40℃以形成半透明的凝膠。另外，將含甘油的另一半水相及油相加熱至80℃。
在激烈攪拌下將水相和油相于80℃混合。溫度在80℃保持15分鐘，將乳狀液冷至60℃。在此溫度下向乳狀液中加入第一種微生物繁殖抑制劑。在30℃下加入其它成分辛氧基甘油、烷基肽和尼龍-12。繼續(xù)乳化，直到乳膏完全均勻。對照實施例日用霜(油/水假乳狀液)表3油相成分
表4水相成分<
使用與實施例1制備中相同的制備方法。實施例3日用霜(油/水乳狀液，含液晶相)表5油相成分
表6水相成分
將氫化卵磷酯、2％甘油和30ml水在緩慢的機械攪拌下于70℃加熱30分鐘，直到卵磷脂水化完全。另外，將含3％甘油的另一半水相用來形成菌核膠凝膠。為此，將膠和甘油在70℃和慢機械攪拌下加熱。
乳化前先將水相在慢攪拌下于70℃混合，直到形成均勻相。在激烈攪拌下加入也熱至70℃的油相，進行乳化。將乳狀液在溫和的攪拌下冷卻。采用與實施例1中相同的制備方法加入第一種微生物繁殖抑制劑、辛氧基甘油、烷基肽和尼龍-12。實施例4體用乳液(油/水乳狀液)表7油相成分
表8水相成分
采用與實施例1的制備中相同的制備方法。實施例5體用乳膏霜(油/水乳狀液)表9油相成分
表10水相成分
采用與實施例1制備中相同的制備方法。實施例6眼周潤膚凝膠表11含水凝膠成分
將膠凝劑(Carbomer 980和黃原膠)在30ml水中于緩慢的機械攪拌下在60℃加熱，以得到透明的凝膠(相A)。
另外，將透明質酸鈉于40℃和磁力攪拌下溶在20ml水中(相B)。
剩余的水相用來溶解(在環(huán)境溫度下)PEG-8、EDTA四鈉鹽、乙酸生育酚酯、甲基硅烷醇天冬氨酸羥基脯氨酸酯、哈夫尼菌提取物、烷基肽和辛氧基甘油(相C)。
為得到最
<p>表13外水相成分
此多重乳狀液按照兩步制造法制備。
第一步包括制備油連續(xù)相的初級乳狀液。這是通過在激烈攪拌下向加熱至80℃的油相中加入也加熱至80℃的內水相來實現(xiàn)的。維持攪拌，直到達到環(huán)境溫度。
第二步包括將含有膠凝劑和活性成分的外水相于弱攪拌和環(huán)境溫度下加到初級乳狀液中。繼續(xù)攪拌直至形成多重乳狀液。對于外水相的制備，使用與實施例1相同的制備方法。在乳化結束后，用氫氧化鈉調節(jié)pH。實施例8防曬霜(水/油乳狀液)
表14油相成分
表15水相成分
使用實施例1制備中的相同制備方法。第一和第二種微生物繁殖抑制劑的組合物對微生物繁殖的抑制作用基礎物的微生物繁殖抑制活性(抑菌和/或抑真菌活性)可以通過測定其最低抑制濃度(MIC)來確定。這相當于為完全抑制所試驗的細菌和酵母的生長所需的基礎物的最小數(shù)量。確定最低抑制濃度(MIC)的方法取出表皮葡萄球菌(Cocci Gram+)IP 8155T純菌株的細菌并接種到trypcase-soya液體培養(yǎng)基中以便使其復活用于制備母液。以一定的方式產(chǎn)生接種物，以便在37℃下于需氧氣氛中培養(yǎng)24小時后得到106細菌/毫升。懸浮液中的細菌量用分光光度法測定。
為測定抑微生物活性，將Mueller Hinton瓊脂糖營養(yǎng)培養(yǎng)基熔化并倒入培養(yǎng)皿中。
試驗的基礎物樣品即時制備。根據(jù)基礎物的情況，由母液開始進行順序稀釋。由這些稀釋液中取出必需數(shù)量倒在瓊脂糖上。
接種物的計數(shù)也用十進位稀釋的方法進行，然后將必需量放在含有所試驗的基礎物的瓊脂糖上。將培養(yǎng)皿在37℃溫育24小時。
溫育24小時后，檢查培養(yǎng)皿以確定肉眼看不到培養(yǎng)物時的基礎物濃度。無培養(yǎng)物可見的最低濃度即是MIC。
表16第一和第二微生物繁殖抑制劑的MIC結果
MIC結果表明，第一種微生物繁殖抑制劑從26.26％開始、烷基甘油醚從1％開始，具有抑制微生物繁殖的能力。這兩種基礎物在其MIC之下組合使用時，顯示出增效作用。
本發(fā)明的皮膚用和化妝用產(chǎn)品在制造、包裝和使用期間有被微生物沾污的危險。為此，必須在面對外來污染的情況下確保產(chǎn)品的微生物防護效力，以獲得持久的細菌學質量。
攻擊試驗可用來估計化妝品對微生物發(fā)育的抗性。此種研究也稱為“超感染試驗”，它包括加入確定數(shù)目的已知微生物，隨后在指定時間檢查，以便了解它們的存活和死亡。設想模擬在制備、包裝或使用產(chǎn)物期間發(fā)生的污染。此種定量和定性研究也可以用來對適當數(shù)量被測各個化妝品選擇最有效和最合適的防腐劑。攻擊試驗步驟此研究中使用的細菌、酵母和霉菌的菌株是細菌表皮葡萄球菌(Cocci Gram+)IP 8155T大腸埃希桿菌(Bacille Gram-)IP 52167綠膿假單胞菌(Bacille Gram-)IP 5842洋蔥假單胞菌(Bacille Gram-)IP 8024T酵母啤酒酵母IP 118179(ATC 2601)霉菌黑曲霉IP 143183(ATC 16404)像MIC方法中一樣地制備微生物的母液。簡言之，取出細菌、酵母和霉菌的菌落并接種在合適的營養(yǎng)培養(yǎng)基(對細菌用trypcase-soya液體培養(yǎng)基，酵母和霉菌用Sabouraud液體培養(yǎng)基)中以便使其復活。接種的進行應使培養(yǎng)后得到106微生物/毫升。將各接種物管放置，其中細菌在37℃24小時，酵母和霉菌在30℃72小時。
將要試驗的化妝品加入滅菌的燒瓶中并用微生物母液污染(T0)對于每種微生物，使其污染不同的燒瓶，并將燒瓶在環(huán)境溫度下存放。在7天結束時(T′0)，重復上述操作，進行第二次污染。將這樣污染的產(chǎn)品在整個攻擊試驗期間都于環(huán)境溫度下存放。
在攻擊試驗結束時，將各個被污染的燒瓶勻漿化，并用Eugon LT 100肉湯進行1/10的稀釋。將試管在37℃下放置24小時，用生物發(fā)光法確定存活的微生物數(shù)量。
攻擊試驗的結果證實了MIC結果。對于試驗的所有微生物，當組合物中存在第一和第二種微生物繁殖抑制劑時，都觀察到同樣的增效作用。例如，用表皮葡萄球菌得到的結果列在表17和表18。另一方面，用實施例2的組合物進行的類似試驗表明，此組合物被上述菌株立即污染。表17對含有15％第一種微生物繁殖抑制劑的本發(fā)明組合物的攻擊試驗結果
表18對含有15％第一種微生物繁殖抑制劑和1％辛氧基甘油的本發(fā)明組合物的攻擊試驗結果
本發(fā)明組合物對過敏性和不耐性皮膚的保護作用檢測刺痛試驗現(xiàn)在，必須保證局部施用的產(chǎn)品在施用于人體的敏感部位時能被很好地忍受而不會誘發(fā)特別的反應，例如刺痛。為此，F(xiàn)rosch和Kigman在1977年完善了“刺痛試驗”以確定皮膚反應的強度。
該試驗包括將濃度為2-10％的乳酸水溶液和生理鹽水溶液施加在鼻翼褶(nasogenic)。事實上，此部位已知是特別敏感，因為它具有可透性更強的角質層。另外，它富集著毛囊和汗腺，有利于施加在皮膚上的產(chǎn)品透入，并且其感覺神經(jīng)網(wǎng)特別發(fā)達。對于男人，每個毛囊都與特定的神經(jīng)末梢相連，這使它對接觸和疼痛特別敏感。
刺痛是患者完全可以耐受的一種疼痛形式。它在適當?shù)母杏X神經(jīng)刺激后很快發(fā)展。在刺痛試驗中，刺痛感覺的評定在頭30秒期間、2分鐘時和5分鐘時進行，標記成0至3。計算用乳酸處理的一邊與用生理鹽水處理的一邊各鼻翼溝總分之和的差值，由此確定分數(shù)。根據(jù)情況，用改變的程序再進行此試驗幾次。
為了評價本發(fā)明對于具有敏感和不耐性皮膚的患者的保護作用，采用以下步驟進行刺痛試驗。此研究對年齡25-50歲的20名女性進行。試驗對象是由刺痛試驗呈陽性的對象中選出的，并且在試驗之前的一周內未作過局部治療。
為考核刺痛試驗陽性的對象，用棉球在每名試驗對象的左鼻翼溝上施加10％乳酸水溶液。每名對象的右鼻翼溝則用于施加無效劑生理鹽水。評定在10秒、2.5分鐘和5分鐘時的刺痛感覺。刺痛感覺的量化被確定為從0到3的數(shù)字等級。相應的分數(shù)0至3表示0＝不存在刺痛 1＝輕微感覺2＝中等感覺 3＝強烈感覺評定后，對于各時刻的測定計算出刺痛感覺的總分。
總分＝(∑乳酸總分)-(∑生理食鹽水總分)為了評價本發(fā)明的保護作用，將所研究的產(chǎn)品于早晨和夜里涂在每名試驗對象的左鼻翼溝上和左頰上共24天，右面則在相同條件下施用生理鹽水。在第23天時，重復考核試驗對象時使用的相同步驟。得到的結果列在圖1中。
使用本發(fā)明組合物24天可以檢測出具有過敏性或不耐性皮膚的試驗對象的皮膚活性降低43％。
權利要求
1.可以避免出現(xiàn)過敏反應和皮膚不耐性癥狀的皮膚用和/或化妝用組合物，該組合物的特征在于，它含有有效組合的以下微生物繁殖抑制劑，其中包括(a)第一種微生物繁殖抑制劑，該抑制劑含有聚丙烯酸鈉、至少一種多元醇和至少一種式1的二醇化合物的含水混合物R1-O-(R2-O)nR31其中R1和R3獨立地為H或是直鏈或支鏈的C1-C5烷基；R2是直鏈或支鏈的C1-C5亞烷基，n為1-400,000，和(b)第二種微生物繁殖抑制劑，該抑制劑含有至少一種式II的單烷基甘油醚或其酯R4OCH2CH(OH)CH2OR5II其中R4是含6-24個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R5是H或是含8-24個碳原子的直鏈或支鏈烷?；?。
2.權利要求1的組合物，其中多元醇是含3-8個碳原子的二醇或三醇。
3.權利要求2的組合物，其中多元醇是選自丙二醇、1，3-丁二醇、1，2-戊二醇、1，2-辛二醇、1，8-辛二醇、2-乙基-1，3-己二醇、甘油(1，2，3-丙三醇)、甘露糖醇、山梨糖醇或它們的混合物。
4.權利要求3的組合物，其中多元醇是甘油和1，2-辛二醇的混合物。
5.權利要求1的組合物，其中式1的二醇化合物是二甘醇或三甘醇的單醚，或是聚亞烷基二醇。
6.權利要求5的組合物，其中式1的二醇化合物是選自甲氧基二甘醇、乙氧基二甘醇、丙氧基二甘醇、丁氧基二甘醇、三甘醇單丙醚、乙氧基乙醇乙酸酯、乙氧基二甘醇乙酸酯、聚乙二醇和聚丙二醇。
7.前述任何權利要求的組合物，其中第一種微生物繁殖抑制劑是聚丙烯酸鈉、甘油、1，2-辛二醇、水和乙氧基二甘醇或PEG-8的混合物。
8.權利要求1的組合物，其中式II的烷基甘油選自辛氧基甘油、辛氧基甘油山萮酸酯、辛氧基甘油棕櫚酸酯、鯊肝醇、鯊肝醇異硬脂酸酯和鯊肝醇硬脂酸酯。
9.權利要求8的組合物，其中烷基甘油是辛氧基甘油。
10.前述任何權利要求的組合物，其中還含有至少一種多糖膠。
11.權利要求10的組合物，其中多糖膠是十六烷基羥乙基纖維素。
12.權利要求10的組合物，其中多糖膠由發(fā)酵得到，優(yōu)選是菌核膠或黃原膠。
13.前述任一項權利要求的組合物，該組合物另外還含有一種免疫調節(jié)分子。
14.權利要求13的組合物，其中的免疫調節(jié)分子是烷基肽，其中肽序列是人促黑素末端部分的生物模擬，烷基部分是含5-22個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈。
15.前述任一項權利要求的組合物，其中微生物繁殖抑制劑的組合物的含量約為組合物重量的0.25-30％。
16.權利要求7的組合物，其中聚丙烯酸鈉、甘油、1，2-辛二醇、水和乙氧基二甘醇或PEG-8的混合物的含量為組合物總重量的約10-20％，優(yōu)選約15％。
17.權利要求15的組合物，其中烷基甘油和/或其烷基酯的含量為組合物總重量的約0.25-1.25％，優(yōu)選約0.5％。
18.權利要求10-12中任一項的組合物，其中多糖膠的含量為組合物總重量的約0.05-5％。
19.權利要求13或14的組合物，其中免疫調節(jié)分子的含量為組合物總重量的約1-5％。
20.前述任何權利要求的組合物，其特征在于，該組合物的形式為假乳狀液、或油/水乳狀液、或水/油乳狀液、或水/硅流體乳狀液、或凝膠、或水/油/水多重乳狀液。
21.權利要求20的組合物，其特征在于，該組合物優(yōu)選為假乳狀液或油/水乳狀液形式。
22.權利要求1-14中任一項的組合物的局部或表面施用。
23.權利要求1-21中任一項的組合物作為藥物的應用。
24.權利要求1-21中任一項的組合物在用于制備藥物方面的應用，所述藥物預定用于治療過敏反應和皮膚不耐性癥狀，治療牛皮癬癥狀，治療特應性癥狀，治療痤瘡癥狀，治療皮膚老化癥狀，或預防良性夏令光照發(fā)疹癥狀。
全文摘要
公開了可以避免出現(xiàn)過敏反應和皮膚不耐性癥狀的皮膚用和/或化妝用組合物,該組合物含有有效組合的微生物繁殖抑制劑,其中含有(a)第一種微生物繁殖抑制劑,其中含有聚丙烯酸鈉、至少一種多元醇和至少一種式(1):R
文檔編號A61Q17/04GK1272783SQ98808690
公開日2000年11月8日 申請日期1998年8月28日 優(yōu)先權日1997年9月1日
發(fā)明者A·E·弗魯克圖斯, C·波比爾－里瓦爾 申請人:布茨公司