全麻素在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種全麻素在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用。所述的全麻素由0.3份～99.7重量份的工業(yè)大麻火麻仁提取物和99.7份～0.3重量份的工業(yè)大麻火麻素混勻制成。實驗證明全麻素可以延長陣攣發(fā)作的潛伏期、延長全身陣攣強直性發(fā)作的潛伏期、可以延長小鼠死亡終點。全麻素對戊四氮所致癲癇模型小鼠具有保護作用。全麻素的臨床治療效果為治愈率85％，有效率97％。具有良好的應(yīng)用前景。
【專利說明】
全麻素在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于工業(yè)大麻利用技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是涉及一種以工業(yè)大麻為主要原料 制備得到的藥物組合物在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 大麻的種植歷史悠久，古代大麻主要用于制作加工繩索、漁網(wǎng)、服裝和造紙原料， 以及油脂、食品等。隨著社會的發(fā)展和進步，人們發(fā)現(xiàn)大麻中含有一種毒性成分（四氫大麻 酚)可使人致幻成癮，歐美許多國家曾在相當(dāng)長時期內(nèi)禁種大麻。由于大麻的經(jīng)濟利用價值 高，到20世紀(jì)80年代，一些歐洲國家研究培育出了低毒大麻品種并獲得推廣種植。1990年歐 共體率先緊急修訂農(nóng)業(yè)政策，廢除了禁種大麻的禁令，開始恢復(fù)大麻的生產(chǎn)和研究。隨后美 國、加拿大、澳大利亞等國解除了大麻種植的禁令，全球大麻種植面積和纖維產(chǎn)量有了迅速 增長，歐美國家對工業(yè)大麻的開發(fā)利用再次掀起，國際市場對生態(tài)大麻的需求也在迅速增 長。根據(jù)大麻的經(jīng)濟屬性，為充分利用其為人類服務(wù)，1988年聯(lián)合國明確規(guī)定不具備提取毒 性成分（四氫大麻酚THC)價值或直接作為毒品吸食的，專供工業(yè)用途的原料大麻，工業(yè)大麻 (其生長期大麻花葉中的四氫大麻酚含量小于0.3%)，可以合法進行規(guī)?；N植與工業(yè)化 開發(fā)利用。
[0003] 工業(yè)大麻是獨具特色、比較優(yōu)勢突出的生物資源。工業(yè)大麻與傳統(tǒng)有毒大麻具有 本質(zhì)差別，工業(yè)大麻是一類無毒化的工業(yè)原料產(chǎn)品，具有極高的經(jīng)濟利用價值。到2003年末 世界各國先后一共選育出25個工業(yè)大麻品種，而且歐盟的法、德、英等七國也都成為工業(yè)大 麻主要種植生產(chǎn)國，以工業(yè)大麻纖維和麻籽及其花、葉、根、莖為原料進行系列產(chǎn)品研發(fā)與 產(chǎn)業(yè)化綜合開發(fā)，已在工業(yè)大麻初級加工主產(chǎn)品麻皮纖維、桿芯纖維、麻籽油脂和籽柏蛋 白、藥用標(biāo)準(zhǔn)化提取物實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的基礎(chǔ)上，進一步進行深加工利用，派生出來的產(chǎn)品 已達到二萬五千種以上，包含了人類的衣、食、住、行、用各大類產(chǎn)品。工業(yè)大麻產(chǎn)業(yè)的研究、 開發(fā)和生產(chǎn)主要集中在歐洲、加拿大、美國等技術(shù)發(fā)達國家。工業(yè)大麻產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，首先是 從選育無毒或低毒化的工業(yè)大麻新品種開始的，并以此為基礎(chǔ)實現(xiàn)了規(guī)模化的種植和高技 術(shù)產(chǎn)業(yè)化的綜合開發(fā)利用，形成了一個"新興綠色產(chǎn)業(yè)群"和新型工業(yè)經(jīng)濟的快速增長點。
[0004] 火麻仁為大麻干燥成熟果實，古代通常將火麻仁入藥，食療亦有記載。國家衛(wèi)生部 已將火麻仁納入"既是藥品又是食品"一一"藥食兩用"名單?；鹇槿实乃幮约八幚頌?甘， 平。歸脾、胃、大腸經(jīng)。功能主治：潤燥，滑腸，通淋，活血。治腸燥便秘，消渴，熱淋，風(fēng)痹，痢 疾。月經(jīng)不調(diào)，疥瘡，癬癩。在醫(yī)書中有詳細療效記載，如《本經(jīng)》："補中益氣。"；《唐本草》： "主五勞。"；《肘后方》："治大渴，日食數(shù)斗，小便赤澀者:麻子一升，水三升，煮三、四沸，取汁 飲之。"；《日華子本草》："補虛勞，長肌肉，下乳，止消渴，催生。治橫逆產(chǎn)。"；《本草拾遺》："下 氣，利小便，去風(fēng)痹皮頑，炒令香搗碎，小便浸取汁服；婦人倒產(chǎn)吞二七枚。"；《食療本草》： "取汁煮粥，去五臟風(fēng)、潤肺。治關(guān)節(jié)不通、發(fā)落，通血脈。"。
[0005] 大麻的花葉均供藥用。麻葉的藥性及藥理為:辛;有毒。歸肺;膀胱;大腸經(jīng)。功能主 治：止痛，定喘，驅(qū)蛔。主治氣喘，跌撲疼痛，蛔蟲病。麻花的藥性及藥理為:苦；辛；性溫;有 毒。功能主治:祛風(fēng);活血;生發(fā)。主風(fēng)病肢體麻木;遍身瘙癢;婦女經(jīng)閉。
[0006] 癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。 而癲癇發(fā)作是指腦神經(jīng)元異常和過度超同步化放電所造成的臨床現(xiàn)象。其特征是突然和一 過性癥狀，由于異常放電的神經(jīng)元在大腦中的部位不同，而有多種多樣的表現(xiàn)。臨床上按照 其發(fā)作類型可分為全身強直陣攣發(fā)作(大發(fā)作）、失神發(fā)作(小發(fā)作）、單純部分性發(fā)作、復(fù)雜 部分性發(fā)作(精神運動性發(fā)作)和植物神經(jīng)性發(fā)作(間性發(fā)作）。
[0007] 由于目前國、內(nèi)外癲癇患病率越來越高，因此，成為社會日益關(guān)注的健康問題。統(tǒng) 計顯示：癲癇患者約占世界人口的0.5 %~1 %，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，其患病率居于第三位。 盡管對癲癇進行了持續(xù)深入的研究，但是對癲癇病的發(fā)病原理依然所知甚少，目前上市的 抗癲癇藥物以控制驚厥為主：降低驚厥發(fā)作的頻率、縮短發(fā)作時間。但是，對癲癇的整個病 理過程并無明顯改善。而且，大約有30%患者對這些傳統(tǒng)的治療藥物有抵抗作用。因此，尋 找抗驚厥藥物和發(fā)現(xiàn)能延緩癲癇病理過程的治療方法和藥物是治療癲癇的一個熱點和關(guān) 鍵。
[0008] 大麻二酚(CBD)是從大麻花葉中萃取的一種無毒的可用于藥品、化妝品、保健食品 的一種高附加值的酚類物質(zhì)。目前，以色列、美國、英國等發(fā)達國家已用其做原料并開發(fā)出 多種特效藥品和化妝品。CBD是大麻中的非成癮性成分，能阻礙THC對人體神經(jīng)系統(tǒng)影響，并 具有抗痙攣、抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗焦慮等藥理活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種以工業(yè)大麻為主要原料制備的藥物組合物一全麻素 在制藥中的應(yīng)用。
[0010] 實際上，本發(fā)明涉及全麻素在制備治療癲癇的藥物中的應(yīng)用;所述的全麻素由0.3 份~99.7重量份的工業(yè)大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工業(yè)大麻火麻素混勻制 成。
[0011] 本發(fā)明還涉及全麻素在制備治療全身強直陣攣發(fā)作的藥物中的應(yīng)用。
[0012] 所述的全麻素的原料組成優(yōu)選為工業(yè)大麻火麻仁提取物40份和工業(yè)大麻火麻素 60份。
[0013] 其中，所述的工業(yè)大麻火麻仁提取物通過以下方法制備而成：
[0014] (1)取成熟的工業(yè)大麻火麻仁，經(jīng)烘干、除雜，粉碎后備用；
[0015] (2)在20~85°C條件下，用乙醇對粉碎火麻仁料進行提取，乙醇濃度為95%~ 100% (V/V)，料液比為 1:5~1:20;
[0016] (3)濾出浸提液，減壓濃縮后即為工業(yè)大麻火麻仁提取物。
[0017]在用乙醇對工業(yè)大麻火麻仁進行提取時，可采用以下多種方式進行：如室溫下浸 提，每批物料浸提2次，每次7~10天;在60~85 °C條件下，加熱提取2次，每次1~3小時;超聲 波輔助提取，超聲波頻率30~60kHz，功率100~1000W，提取時間30~60min，浸提溫度25~ 50°C ;亦可采用微波輔助提取等其它現(xiàn)有技術(shù)。
[0018] 所述的工業(yè)大麻火麻素通過以下方法制備而成：
[0019] (1)取工業(yè)大麻的花、葉、麻糠或三者的混合物，經(jīng)烘干、除雜、粉碎至10~60目； [0020] (2)超臨界二氧化碳萃取:將上述粉碎好的工業(yè)大麻原料投入超臨界二氧化碳萃 取裝置中，控制萃取溫度40~50°C，萃取時間30~90min，萃取壓力25~35Mpa，二氧化碳流 量40kg/h，分離釜出口收集萃取物；
[0021 ] (3)萃取物用0 · 2~10倍體積的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脫，洗脫次數(shù)為1~3 次；
[0022] (4)收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎后即得工業(yè)大麻火麻素。
[0023]所述的工業(yè)大麻的花、葉、麻糠三者混合物的優(yōu)選配比為1:3:2。
[0024] 普通的麻葉、麻花均具有毒性(含有四氫大麻酚THC-毒品大麻的至幻物質(zhì)）。為排 除原料藥的毒性，本發(fā)明優(yōu)選采用云南生長的工業(yè)大麻品種一一"云麻1號"的花、葉、麻糠 和火麻仁作為原料。按我國相關(guān)法律文件規(guī)定，"云麻1號"只能在云南境內(nèi)種植，并且其花、 葉、麻糠只能在云南境內(nèi)加工。
[0025] 本發(fā)明的藥物組合物一全麻素可進一步制成不同的藥物制劑，包括口服劑和針 劑，其中口服劑包括膠囊劑、口服液、片劑、滴丸、顆粒劑等，針劑包括注射液劑型及注射用 凍干粉針劑型等。在制備口服制劑時可選用的輔型劑可以是淀粉、糊精或環(huán)糊精、蔗糖、硬 脂酸鹽等常規(guī)充填劑。凍干粉針劑可以通過無菌噴霧干燥、低溫真空干燥、冷凍干燥等方法 制備。各制劑的后期制備工藝及設(shè)備均屬制藥領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，本發(fā)明對此不作限定，故在 此不予詳述。
[0026]本發(fā)明的藥物組合物一一全麻素具有明顯的治療癲癇的作用。實驗發(fā)現(xiàn)，全麻素 可以延長陣攣發(fā)作的潛伏期、延長全身陣攣強直性發(fā)作(GTCS)的潛伏期、可以延長小鼠死 亡終點。全麻素對戊四氮所致癲癇模型小鼠具有保護作用，效果優(yōu)于大麻二酚。全麻素的臨 床治療效果為治愈率85%，有效率97%，治愈率和有效率均高于大麻二酚組。
【具體實施方式】
[0027]下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但實施例并不是對本發(fā)明技術(shù)方 案的限定。
[0028] 實施例1
[0029]采用云南生長的工業(yè)大麻品種--"云麻1號"的花、葉、麻糠和火麻仁作為原料。 取成熟的工業(yè)大麻火麻仁，經(jīng)烘干、除雜，粉碎后備用；用乙醇對粉碎火麻仁料進行提取(在 60~85 °C條件下，加熱提取2次，每次1~3小時），乙醇濃度為95 %~100 % (V/V)，料液比為 1:5~1:20;濾出浸提液，減壓濃縮后即為工業(yè)大麻火麻仁提取物。
[0030] 取工業(yè)大麻的花、葉、麻糠1:3:2質(zhì)量比的混合物，經(jīng)烘干、除雜、粉碎至10~60目； 超臨界二氧化碳萃取:將上述粉碎好的工業(yè)大麻原料投入超臨界二氧化碳萃取裝置中，控 制萃取溫度40~50°C，萃取時間30~90min，萃取壓力25~35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分 離釜出口收集萃取物;萃取物用〇. 2~10倍體積的95 %~100% (V/V)的乙醇洗脫，洗脫次數(shù) 為1~3次;收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎后獲得工業(yè)大麻火麻素。
[0031] 取工業(yè)大麻火麻仁提取物40份，工業(yè)大麻火麻素60份，混勻，得所需的全麻素 B。 [0032] 實施例2
[0033] 重復(fù)實施例1，有以下不同點：在用乙醇對工業(yè)大麻火麻仁進行提取時，室溫下浸 提，每批物料浸提2次，每次7~10天。取工業(yè)大麻的花、葉、麻糠1: 1:1質(zhì)量比的混合物作為 工業(yè)大麻火麻素的提取原料。
[0034] 取工業(yè)大麻火麻仁提取物0.3份，工業(yè)大麻火麻素99.7份，混勻，得所需的全麻素 A0
[0035] 實施例3
[0036]重復(fù)實施例1，有以下不同點：在用乙醇對工業(yè)大麻火麻仁進行提取時，米用超聲 波輔助提取，超聲波頻率30~60kHz，功率100~1000W，提取時間30~60min，浸提溫度25~ 50°C。取工業(yè)大麻的花、葉、麻糠3:2:1質(zhì)量比的混合物作為工業(yè)大麻火麻素的提取原料。 [0037]取工業(yè)大麻火麻仁提取物99.7份，工業(yè)大麻火麻素0.3份，混勻，得所需的全麻素 Co
[0038] 實施例4
[0039]取實施例1所得藥物100克(過80目篩），加入60克微晶纖維素，過80目篩三遍，混合 均勻，噴入95%乙醇溶液，制軟材，過40目篩制粒，60°C干燥半小時，分裝于3#膠囊中，錯塑 復(fù)合包裝，制得全麻素膠囊劑。
[0040] 實施例5
[0041] 取實施例2所得藥物，加入物料量5~20 %的干淀粉及1~5 %的硬脂酸鎂等，經(jīng)混 合，制粒，干燥，壓片，制得全麻素片劑。
[0042] 實施例6
[0043] 取實施例3所得藥物，加入蔗糖水及常規(guī)量的防腐劑，穩(wěn)定劑等輔料。過濾、滅菌， 分裝入IOmL瓶中，制成全麻素口服液。
[0044] 實施例7
[0045] 取實施例1所得藥物，加入注射用水溶解，加入2.0%?；钚蕴浚瑪嚢?，過濾，繼以用 0.45μηι、0.22μηι微孔濾膜分級過濾，補充注射用水，分裝于西林瓶中，冷凍干燥，回充高純度 氮氣，加塞，壓蓋，包裝，制得全麻素注射液。
[0046] 應(yīng)用實施例1全麻素對小鼠化學(xué)誘發(fā)驚厥模型的作用 [0047]實驗方法：
[0048] ⑴動物
[0049] 選取體重18~22g昆明種小鼠50只，雌雄各半，隨機分為5組，每組10只，即模型組、 全麻素 A、B、C組（自制）、大麻二酚組。五只一籠，飼養(yǎng)于溫度21±2°C環(huán)境，正常晝夜(0600h-1800h給光），自由進食進水。
[0050] (2)藥物及給藥方式
[0051] 小鼠驚厥模型制作:戊四氮100mg/kg，皮下注射。
[0052] 全麻素 A、B、C號和大麻二酚分別溶于無菌生理鹽水，配成20mg/ml無色透明溶液； 按0. lml/lOg將藥物腹腔注射至小鼠體內(nèi)。
[0053]首先，全麻素 A、B、C組和大麻二酚組每只動物分別腹腔給藥，模型組注射相同劑量 生理鹽水。半小時之后，皮下注射PTZ(100mg/kg)。觀察半小時內(nèi)動物陣攣發(fā)作(Clonus)潛 伏期、全身陣攣強直發(fā)作(GTCS)潛伏期、死亡時間、發(fā)病率及死亡率。
[0054]結(jié)果：與模型組比較，全麻素 A組、B組、C組均可以延長陣攣發(fā)作的潛伏期、延長全 身陣攣強直性發(fā)作(GTCS)的潛伏期、可以延長小鼠死亡終點，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理差異有顯著性 (P<0.01~0.001);大麻二酚組可以延長陣攣發(fā)作的潛伏期、延長全身陣攣強直性發(fā)作 (GTCS)的潛伏期、可以延長小鼠死亡終點，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理差異有顯著性(P<0.05)。與大麻 二酚組比較，全麻素在延長陣攣發(fā)作的潛伏期、延長全身陣攣強直性發(fā)作(GTCS)的潛伏期、 延長小鼠死亡終點均優(yōu)于大麻二酚。結(jié)論:全麻素對戊四氮所致癲癇模型小鼠具有保護作 用，效果優(yōu)于大麻二酚。
[0055]表1全麻素對小鼠驚厥的作用（x±s)
[0057] 注：和模型組相比，*Ρ〈0· 05，**Ρ<0· 01，**，<0· 001;與大麻二酚組比較，ΛΡ< 0.05產(chǎn)卩<0.01〇
[0058] 應(yīng)用實施例2全麻素治療癲癇的臨床觀察
[0059] 1、實驗對象
[0060] 采用實施例4所得藥物治療200例各類癲癇病患者，其中男性104例，女性96例，年 齡在4-65歲之間，大多患者曾服用過西藥，如苯巴比妥、苯妥英鈉等，但病情發(fā)作反復(fù)，多數(shù) 有慢性不良反應(yīng)，治療效果不佳。將病人隨機分為全麻素組和大麻二酚組；
[0061 ] 大麻二酚組100人，男56人，女44人。
[0062] 全麻素組100人，男48人，女52人。
[0063] 2、治療方法
[0064]全麻素組服用采用B號全麻素制作的膠囊劑(Β號全麻素100克，制成1000粒），每日 三次，每次6粒，以一個月為1個療程，連服1-3個療程。
[0065]大麻二酚組口服大麻二酚制作的膠囊劑(大麻二酚100克，制成1000粒），每日3次， 每次6粒，以一個月為1個療程，連服1 -3個療程。
[0066] 3、治療標(biāo)準(zhǔn)
[0067] 治療后癲癇臨床癥狀消失，并且連續(xù)兩年以上不復(fù)發(fā)，無不良反應(yīng)的為治愈;治療 后癒瘤臨床癥狀消失，一年內(nèi)不復(fù)發(fā)，有微弱不良反應(yīng)的為有效;治療后癒瘤臨床癥狀未減 輕或有減輕但頻繁復(fù)發(fā)，有嚴(yán)重或慢性不良反應(yīng)的為無療效。
[0068] 4、結(jié)果總結(jié)：

[0070] 5、小結(jié):綜合上述治療效果，用本發(fā)明的全麻素治療的100例中，治愈率85%，有效 率97%，治愈率和有效率均高于大麻二酚組。
【主權(quán)項】
1. 全麻素在制備治療癲癇的藥物中的應(yīng)用；所述的全麻素由ο. 3份~99.7重量份的工 業(yè)大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工業(yè)大麻火麻素混勻制成。2. 全麻素在制備治療全身強直陣攣發(fā)作的藥物中的應(yīng)用；所述的全麻素由0.3份~ 99.7重量份的工業(yè)大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工業(yè)大麻火麻素混勻制成。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的全麻素的原料組成優(yōu)選為工業(yè) 大麻火麻仁提取物40份和工業(yè)大麻火麻素60份。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的工業(yè)大麻火麻仁提取物通過以 下方法制備而成： (1) 取成熟的工業(yè)大麻火麻仁，經(jīng)烘干、除雜，粉碎后備用； (2) 在20~85°C條件下，用乙醇對粉碎火麻仁料進行提取，乙醇濃度為95 %~100% (V/ V)，料液比為1:5~1:20; (3) 濾出浸提液，減壓濃縮后即為工業(yè)大麻火麻仁提取物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的工業(yè)大麻火麻素通過以下方法 制備而成： (1) 取工業(yè)大麻的花、葉、麻糠或三者的混合物，經(jīng)烘干、除雜、粉碎至10~60目； (2) 超臨界二氧化碳萃取:將上述粉碎好的工業(yè)大麻原料投入超臨界二氧化碳萃取裝 置中，控制萃取溫度40~50°C，萃取時間30~90min，萃取壓力25~35Mpa，二氧化碳流量 40kg/h，分離釜出口收集萃取物； (3) 萃取物用0.2~10倍體積的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脫，洗脫次數(shù)為1~3次； (4) 收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎后即得工業(yè)大麻火麻素。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的工業(yè)大麻的花、葉、麻糠三者混合物 的優(yōu)選配比為1:3:2。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的工業(yè)大麻的品種優(yōu)選為"云麻1 號"。
【文檔編號】A61P25/08GK106074708SQ201610414898
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月14日 公開號201610414898.6, CN 106074708 A, CN 106074708A, CN 201610414898, CN-A-106074708, CN106074708 A, CN106074708A, CN201610414898, CN201610414898.6
【發(fā)明人】陳天睿, 胡瀞月
【申請人】云南瑞酚生物科技有限公司