一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥及其顆粒劑的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥及其顆粒劑的制備方法，該中藥由以下重量份數(shù)的原料制成：黃芪45?75份、黨參45?75份、當歸20?40份、赤芍15?25份、生地20?40份、紅花10?14份、獨活10?14份、續(xù)斷10?14份、牛膝10?14份、威靈仙15?20份、柴胡15?25份和炙甘草10?14份。本發(fā)明提供的預(yù)防深靜脈血栓的中藥氣血互化、補活同施，具有顯著的補益氣血、活血祛瘀、通經(jīng)活絡(luò)、消腫止痛之效，用于氣血虧虛、瘀血阻滯證，癥見氣短乏力、面色萎黃或者淡白、四肢無力、痛有定處，脈絡(luò)淤血、皮下瘀斑、肢體麻木等，可以用于預(yù)防骨科手術(shù)后深靜脈血栓的形成。
【專利說明】
-種預(yù)防深靜脈血栓的中藥及其顆粒劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，具體設(shè)及一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥及其顆粒劑的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 深靜脈血栓是一種臨床常見疾病，年發(fā)病率在千分之一 W上，在所有住院患者中， 肺栓塞造成5%-10%的死亡，國外學者報道，如果不采取任何措施防治，深靜脈血栓的發(fā)生率 高達45%~70% W，國內(nèi)學者報道為47.1%，而其中有60%~70%的深靜脈血栓患者有可能會 發(fā)生肺栓塞危及患者生命。當發(fā)現(xiàn)或者治療不及時，下肢深靜脈血栓常會出現(xiàn)下肢水腫、繼 發(fā)性的靜脈曲張、皮炎、渺滯性潰瘍等一系列復雜的并發(fā)癥，嚴重影響肢體的正常活動，更 嚴重的是可繼發(fā)肺栓塞引起呼吸窘迫甚至危及患者的生命。由于深靜脈血栓具有肺栓塞死 亡的潛在風險，所W已越來越受到醫(yī)學界的廣泛重視。
[0003] 深靜脈血栓是遺傳、環(huán)境及行為活動共同作用的結(jié)果，其主要發(fā)病是由血管內(nèi)壁 受損、血流緩慢及血液高凝狀態(tài)原因引起的，研究表明，深靜脈血栓發(fā)展的始動環(huán)節(jié)是炎癥 細胞聚集且黏附于血管內(nèi)皮，血管內(nèi)若血流速度降低顯著，會導致單核細胞和中性粒細胞 黏附于血管內(nèi)皮上，激活血小板、組織因子及凝血因子XII(FXII)誘發(fā)血栓的形成。啟動和 促進深靜脈血栓形成的主要環(huán)節(jié)是血小板在內(nèi)皮細胞上的黏附。當血管內(nèi)膜損傷時，血小 板會快速聚集和黏附在損傷部位使受傷的血管內(nèi)膜得W修復。然而，此反應(yīng)也可導致血小 板的異常黏附和聚集，引起深靜脈血栓的形成。
[0004] 現(xiàn)階段，W抗凝溶栓、機械性治療及手術(shù)治療為主的用于預(yù)防和治療深靜脈血栓 的方法，存在著經(jīng)濟費用高、風險大等眾多不利因素，并且在發(fā)病4她W內(nèi)直接應(yīng)用溶栓、取 栓等方法治療下肢深靜脈血栓，尚可W取得較好療效，但是如若錯過運個時間點，就到了下 肢深靜脈血栓的遷延期，即現(xiàn)在臨床就診和住院患者最多的時期，則成為深靜脈血栓治療 中的消極階段，此時溶栓、取栓、抗凝治療效果均不好，在臨床中經(jīng)常使用的低分子肝素存 在著過敏、出血等多種不良反應(yīng)，對于那些需要進行神經(jīng)系統(tǒng)周圍操作的病患，例如:硬膜 外麻醉，還很有可能會誘發(fā)硬膜外血腫等不良反應(yīng)。因此，臨床經(jīng)常使用的低分子肝素具有 一定的限制和應(yīng)用風險。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥及其顆粒劑的制備 方法，該中藥氣血互化、補活同施，具有顯著的補益氣血、活血桂疲、通經(jīng)活絡(luò)、消腫止痛之 效，可W用于預(yù)防骨科手術(shù)后深靜脈血栓的形成。
[0006] 本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥，由W下重量份數(shù)的原 料制成:黃巧45-75份、黨參45-75份、當歸20-40份、赤巧15-25份、生地20-40份、紅花10-14 份、獨活10-14份、續(xù)斷10-14份、牛膝10-14份、威靈仙15-20份、柴胡15-25份和炙甘草10-14 份。
[0007] 作為本發(fā)明一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥的進一步優(yōu)化，由W下重量份數(shù)的原料制 成:黃巧60份、黨參60份、當歸30份、赤巧20份、生地30份、紅花12份、獨活12份、續(xù)斷12份、牛 膝12份、威靈仙18份、柴胡20份和炙甘草12份。
[0008] 所述的預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑的制備方法，其特征在于:包括W下步驟： 步驟一、按照上述重量份數(shù)分別取原料黃巧、黨參、當歸、赤巧、生地、紅花、獨活、續(xù)斷、 牛膝、威靈仙、柴胡和炙甘草，備用； 步驟二、將步驟一得到的黃巧、生地、威靈仙、牛膝、炙甘草、當歸和柴胡置于煎煮器內(nèi)， 加水煎煮，收集水提液，備用； 步驟Ξ、將步驟一得到的赤巧、黨參、獨活、續(xù)斷和紅花置于提取器內(nèi)，加入乙醇溶液進 行醇提，收集醇提液，備用； 步驟四、將步驟二得到的水提液濃縮后加入乙醇，攬拌后密閉，靜置24hW上，抽濾，取 醇溶液，然后將醇溶液與步驟Ξ得到的醇提液合并，得到混合提取液，備用； 步驟五、先將步驟四得到的混合提取液濃縮，然后置于真空減壓干燥箱中進行干燥，得 到浸膏粉，再將浸膏粉與輔料混合，采用干法制粒，得到預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑。
[0009] 作為本發(fā)明一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑的制備方法的進一步優(yōu)化，步驟二 所述的水煎煮過程，水的加入量為黃巧、生地、威靈仙、牛膝、炙甘草、當歸和柴胡藥物總重 量的12倍，且一共煎煮3次，每次煎煮1.化，煎煮完成后合并Ξ次濾液，得到水提液。
[0010] 作為本發(fā)明一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑的制備方法的進一步優(yōu)化，步驟Ξ 所述的加入乙醇的量為赤巧、黨參、獨活、續(xù)斷和紅花總重量的8倍，且乙醇的質(zhì)量濃度為 80%，醇提時采用回流提取兩次，每次1.化，合并提取液，即得到醇提液。
[0011] 作為本發(fā)明一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑的制備方法的進一步優(yōu)化，步驟四 所述的水提液濃縮至60°C條件下相對密度為1.10,邊加入乙醇邊攬拌，使水提液的含醇量 達 70〇/〇。
[0012] 作為本發(fā)明一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑的制備方法的進一步優(yōu)化，步驟五 所述的混合提取液濃縮至60°C相對密度為1.10~1.19,然后置于真空減壓干燥箱中，在溫 度為80°C、壓力為O.OSMPa的條件下進行干燥，得到浸膏粉。
[0013] 作為本發(fā)明一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑的制備方法的進一步優(yōu)化，步驟五 所述的輔料為重量比為1:1的可溶性淀粉和糊精，且浸膏粉與輔料的重量比為3:1。
[0014] 作為本發(fā)明一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑的制備方法的進一步優(yōu)化，步驟五 所述的浸膏粉與輔料混合后在臨界相對濕度低于75%的條件下進行干法制粒。
[0015] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明至少具有下述優(yōu)點及有益效果： 本發(fā)明提供的預(yù)防深靜脈血栓的中藥氣血互化、補活同施，具有顯著的補益氣血、活血 桂疲、通經(jīng)活絡(luò)、消腫止痛之效，用于氣血虧虛、疲血阻滯證，癥見氣短乏力、面色萎黃或者 淡白、四肢無力、痛有定處，脈絡(luò)渺血、皮下疲斑、肢體麻木等，可W用于預(yù)防骨科手術(shù)后深 靜脈血栓的形成。
[0016] 深靜脈血栓在中醫(yī)學中屬于"脈搏""股腫""疲血""疲血流注"等范疇。中醫(yī)學認 為，深靜脈血栓大多是由于手術(shù)后、生產(chǎn)后、外傷等原因，導致患者久邸不起，久邸則傷氣， 氣傷則血液流行不楊，血液流行緩慢，致使疲血阻塞在脈中。正虛是發(fā)生深靜脈血栓的根 源，其虛是本、邪是標、疲是變。"氣為血之帥，血為氣之母"，氣血的運種依存關(guān)系，會導致氣 虛血疲，血疲則氣更滯，所w氣虛血疲、絡(luò)損疲阻是本病發(fā)生的關(guān)鍵所在。因此益氣活血，通 絡(luò)消腫在深靜脈血栓的臨床治療中有著重要的地位。
[0017]本發(fā)明配方中，黃巧，味甘微溫，補氣升陽、利水消腫，氣為血帥，氣行血行，氣虛則 血虛，氣足則血旺，氣虛不能攝血。本品補氣力強，配伍補血藥則氣血雙補；當歸補血、活血、 行滯止痛，使血盈楊流，筋脈得養(yǎng)，是補血、活血之要藥;二者配伍血旺能載氣，氣足能生血， 共為君藥。
[001引黨參補中益氣養(yǎng)血，善治氣血、血虛、氣血雙虛，黨參偏于陰而補中，黃巧偏于陽而 實表，二藥相合，一里一表，一陰一陽，相互為用，其功益彰，其奏扶正補氣之功;赤巧桂疲止 痛、行滯消腫;赤巧配當歸，補血與活血共使，補血而不滯血，活血而不動血，行中有補，補中 有活，補而不膩，活而不傷，共奏補血活血之功;二者共為臣藥。
[0019] 紅花活血桂疲通經(jīng)，專入血分，桂疲力強；牛膝活血化疲、補肝腎，本品既補又善 行，通血脈；續(xù)斷補肝腎、活血、續(xù)筋骨、消除疲血腫痛；獨活性燥，辛散溫通，桂風濕、通經(jīng) 絡(luò);威靈仙通經(jīng)活絡(luò)，《本草正義》:威靈仙，W走竄消克為能事，積濕停疲，血凝、氣滯，諸實 宜之;柴胡苦、辛、微寒，入肝、膽經(jīng)，具有行氣開郁，疏肝解郁，調(diào)楊氣機的功效;生地甘、苦、 寒，歸屯、、肝、腎經(jīng)，具清熱涼血、逐疲生新、生津潤燥功效;此屯藥為佐藥。
[0020] 炙甘草W調(diào)和諸藥，緩解諸藥峻猛之性，為使藥，W上諸藥合用，共奏此方"補益 氣血，活血桂疲，通經(jīng)活絡(luò)，消腫止痛"之效。
[0021 ]本方配伍特點：(-)氣血互化。氣為血之帥，血為氣之母，益氣藥與補血藥兼用，氣能 生血，血能補氣，氣血相互化生，意欲血足則脈道W充，氣實則脈道W利，脈道充盈、通利則 血疲不存;仁)補活同施?；钛幣c補血藥共用，使行血而不耗血、補血而不滯血，行中有補， 補中有活，補而不膩，活而不傷，從而達到桂疲生新的目的。
【具體實施方式】
[0022] 為使本發(fā)明的內(nèi)容更明顯易懂，W下結(jié)合具體實施例，對本發(fā)明進行詳細描述。
[0023] 一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥，由W下重量份數(shù)的原料制成:黃巧45-75份、黨參45- 75份、當歸20-40份、赤巧15-25份、生地20-40份、紅花10-14份、獨活10-14份、續(xù)斷10-14份、 牛膝10-14份、威靈仙15-20份、柴胡15-25份和炙甘草10-14份。
[0024] 所述的預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑的制備方法，其特征在于:包括W下步驟： 步驟一、按照上述重量份數(shù)分別取原料黃巧、黨參、當歸、赤巧、生地、紅花、獨活、續(xù)斷、 牛膝、威靈仙、柴胡和炙甘草，備用； 步驟二、將步驟一得到的黃巧、生地、威靈仙、牛膝、炙甘草、當歸和柴胡置于煎煮器內(nèi)， 加水煎煮，水的加入量為黃巧、生地、威靈仙、牛膝、炙甘草、當歸和柴胡藥物總重量的12倍， 且一共煎煮3次，每次煎煮1.化，煎煮完成后合并Ξ次濾液，得到水提液，備用； 步驟Ξ、將步驟一得到的赤巧、黨參、獨活、續(xù)斷和紅花置于提取器內(nèi)，加入乙醇溶液進 行醇提，加入乙醇的量為赤巧、黨參、獨活、續(xù)斷和紅花總重量的8倍，且乙醇的質(zhì)量濃度為 80%，醇提時采用回流提取兩次，每次1.化，合并提取液，即得到醇提液，備用； 步驟四、將步驟二得到的水提液濃縮至60°C條件下相對密度為1.10，然后邊加入乙醇 邊攬拌，使水提液的含醇量達70%，密閉，靜置24hW上，抽濾，取醇溶液，然后將醇溶液與步 驟Ξ得到的醇提液合并，得到混合提取液，備用； 步驟五、先將步驟四得到的混合提取液濃縮至60°C相對密度為1.10~1.19,然后置于 真空減壓干燥箱中在溫度為80°C、壓力為0.08M化的條件下進行干燥，得到浸膏粉，再將浸 膏粉與輔料混合，輔料為重量比為1:1的可溶性淀粉和糊精，且浸膏粉與輔料的重量比為3: 1，浸膏粉與輔料混合后在臨界相對濕度低于75%的條件下進行干法制粒，得到預(yù)防深靜脈 血栓的中藥顆粒劑。
[0025] 實施例1: 一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥，由W下重量份數(shù)的原料制成:黃巧45份、黨參45份、當歸 20份、赤巧15份、生地20份、紅花10份、獨活10份、續(xù)斷10份、牛膝10份、威靈仙15份、柴胡15 份和炙甘草10份。
[0026] 所述的預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑的制備方法，其特征在于:包括W下步驟： 步驟一、按照上述重量份數(shù)分別取原料黃巧、黨參、當歸、赤巧、生地、紅花、獨活、續(xù)斷、 牛膝、威靈仙、柴胡和炙甘草，備用； 步驟二、將步驟一得到的黃巧、生地、威靈仙、牛膝、炙甘草、當歸和柴胡置于煎煮器內(nèi)， 加水煎煮，水的加入量為黃巧、生地、威靈仙、牛膝、炙甘草、當歸和柴胡藥物總重量的12倍， 且一共煎煮3次，每次煎煮1.化，煎煮完成后合并Ξ次濾液，得到水提液，備用； 步驟Ξ、將步驟一得到的赤巧、黨參、獨活、續(xù)斷和紅花置于提取器內(nèi)，加入乙醇溶液進 行醇提，加入乙醇的量為赤巧、黨參、獨活、續(xù)斷和紅花總重量的8倍，且乙醇的質(zhì)量濃度為 80%，醇提時采用回流提取兩次，每次1.化，合并提取液，即得到醇提液，備用； 步驟四、將步驟二得到的水提液濃縮至60°C條件下相對密度為1.10，然后邊加入乙醇 邊攬拌，使水提液的含醇量達70%，密閉，靜置24hW上，抽濾，取醇溶液，然后將醇溶液與步 驟Ξ得到的醇提液合并，得到混合提取液，備用； 步驟五、先將步驟四得到的混合提取液濃縮至60°C相對密度為1.10~1.19,然后置于 真空減壓干燥箱中在溫度為80°C、壓力為0.08M化的條件下進行干燥，得到浸膏粉，再將浸 膏粉與輔料混合，輔料為重量比為1:1的可溶性淀粉和糊精，且浸膏粉與輔料的重量比為3: 1，浸膏粉與輔料混合后在臨界相對濕度低于75%的條件下進行干法制粒，得到預(yù)防深靜脈 血栓的中藥顆粒劑。
[0027] 實施例2: 一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥，由W下重量份數(shù)的原料制成:黃巧75份、黨參75份、當歸 40份、赤巧25份、生地40份、紅花14份、獨活14份、續(xù)斷14份、牛膝14份、威靈仙20份、柴胡25 份和炙甘草14份。
[0028] 所述的預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑的制備方法同實施例1。
[0029] 實施例3: 一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥，由W下重量份數(shù)的原料制成:黃巧60份、黨參60份、當歸 30份、赤巧20份、生地30份、紅花12份、獨活12份、續(xù)斷12份、牛膝12份、威靈仙18份、柴胡20 份和炙甘草12份。
[0030] 所述的預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑的制備方法同實施例1。
[0031] 臨床研究資料 研究本發(fā)明中藥顆粒劑減少全髓關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓的臨床療效、評價用藥 安全。
[0032] 一、研究對象 1、病例來源 河南省洛陽正骨醫(yī)院髓部疾病研究治療中屯、行單側(cè)人工全髓關(guān)節(jié)置換術(shù)的住院患者。 [00削、病例分組 根據(jù)納入標準、排除標準納入140例，采用化n's臨床病例隨機表將患者分為試驗組和 對照組，即取住院日期和住院號碼最后2位數(shù)相加，再取其和的最后2位查Doll's臨床病例 隨機表，隨機分為試驗組（中藥組)76例，對照組(低分子肝素巧組)64例。
[0034] 、診斷標準 參照中國中西醫(yī)結(jié)合學會周圍血管疾病專業(yè)委員會全國第四屆中西醫(yī)結(jié)合周圍血管 疾病學術(shù)研討會討論修訂的下肢深靜脈血栓的診斷標準和2009年中華醫(yī)學會骨科分會頒 發(fā)的"預(yù)防骨科大手術(shù)DVT形成指南(草案)"。
[0035] (1)發(fā)病急驟，患肢脹痛或劇痛，股Ξ角區(qū)或小腿有壓痛； (2) 患肢皮膚呈暗紅色，溫度升高； (3) 患肢廣泛性腫脹； (4) 患肢淺靜脈廣泛怒張； (5化omans征陽性； (6)Neuhofs征陽性； 結(jié)合W上臨床表現(xiàn)，患者術(shù)后出現(xiàn)上述六項臨床癥狀、體征中的①、③或一項W上者即 可診斷為DVT，應(yīng)立即行下肢靜脈彩色超聲（CDUS)檢查，發(fā)現(xiàn)血栓即為確診依據(jù)。對仍有可 疑病例，需進一步行下肢X線靜脈造影檢查W確診或排除。
[0036] 、病例納入標準 (1) 年齡在45~85歲者； (2) 需行全髓關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者； (3) 行單側(cè)置換者； (4) 術(shù)前一個月內(nèi)未曾服用對研究結(jié)果有影響的相關(guān)藥物者； (5) 術(shù)前經(jīng)彩色超聲多普勒檢查無 DVT者； (6) 術(shù)前半年內(nèi)無血栓性病史者； (7) 體重指數(shù)在20~25之間者； 5、病例排除標準 (1) 不符合納入標準者； (2) 伴有凝血功能障礙，或有出血傾向者； (3) 對試驗所用藥物過敏者； (4) 髓部開放性骨折或合并有神經(jīng)、血管損傷者； (5) 妊娠或長期服用避孕藥的婦女； (6) 彩色超聲多普勒檢查顯示嚴重動靜脈功能障礙者； (7) 有屯、、腦、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病及精神疾病患者。
[0037] 、病例剔除和脫落標準 (1) 不符合納入標準而誤納入者或符合排除標準者，均予W剔除； (2) 因各種原因，未完成規(guī)定治療時間者； (3) 未按醫(yī)囑執(zhí)行或未按規(guī)定用藥，無法判斷其臨床療效者； (4) 治療期間服用其他相關(guān)藥物或使用其他方法治療者，需予W剔除； (5) 依從性差、特殊生理變化不適宜繼續(xù)接受試驗、自行退出者均視為脫落病例。
[0038] 、中止和退出臨床試驗標準 (1) 對本組中藥制劑過敏者； (2) 治療期間發(fā)生嚴重不良反應(yīng)者(發(fā)生DVT者除外）； (3) 出現(xiàn)病情惡化，必須采取緊急措施者(發(fā)生DVT者除外）； (4) 受試者要求退出治療者； (5) 中途拒絕隨訪或失訪者。
[0039] 二、研究方法 1、用藥方法 試驗組:本發(fā)明實施例3所制得的預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑，口服，術(shù)后當天服用1 次，第二天起早晚各一次，每次5-10克，服用至術(shù)后第10天。
[0040] 對照組：低分子肝素巧（河北常山生化藥業(yè)有股份限公司生產(chǎn)，國藥準字 H20063910)，皮下注射，術(shù)后6小時開始，40IU/kg，l次/天;術(shù)后第4天起劑量改為60IU/kg，l 次/天，至術(shù)后第10天。
[0041 ]、手術(shù)方式 全部病例由同一組麻醉醫(yī)師施行全身麻醉，手術(shù)采用外側(cè)入路行全髓關(guān)節(jié)置換術(shù)，由 具有同等手術(shù)操作水平的手術(shù)醫(yī)師完成。
[0042] 、物理預(yù)防方法 所有患者住院期間均同時采用物理預(yù)防措施。①手術(shù)結(jié)束即用彈力細帶從足背開始螺 旋纏繞至髓部加壓包扎，患肢抬高15°置于外展架上，維持3d;②待病人麻醉作用消失后，便 開始指導患者于床上主動行雙踩關(guān)節(jié)巧曲背伸功能鍛煉及股四頭肌、脾腸肌等長收縮功能 鍛煉，W便于靜脈回流減輕下肢腫脹程度，每天鍛煉300次，具體根據(jù)病人體力分6~10次進 行鍛煉后未感疲乏為度）；③術(shù)后4她拔除引流管，然后患肢開始行CPM機鍛煉，W減輕患 肢疼痛和腫脹程度、促進患者恢復，每天2次，每次30min。④根據(jù)自身情況術(shù)后患者每天可 W在床上坐起2~3次，每次坐起時間小于30min，另應(yīng)保持髓關(guān)節(jié)屈曲小于90°及患肢外展中 立位。⑤術(shù)后一周患者可扶雙拐在家屬監(jiān)護下于床旁、病房內(nèi)站立(謹防摔倒），并開始患肢 不負重行走，與此同時患肢可W開始作外展功能鍛煉，W利于恢復外展肌力。
[0043] 、觀察項目與指標 4.1實驗室觀察指標 (1)主要療效指標:術(shù)后第14天常規(guī)行雙下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查。
[0044] (2)次要療效指標:術(shù)中出血量、術(shù)后引流量和總輸血量;術(shù)后第1、7、14天血小板 (化T)計數(shù)、凝血酶原時間（PT)、纖維蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶 時間測定(TT)、D-二聚體檢查結(jié)果。
[0045] 4.2臨床觀察指標 測量術(shù)前、術(shù)后14天患肢骸骨上緣上15cm、腔骨粗隆下10cm肢體周徑，并計算患肢最大 腫脹率(術(shù)后最大周徑減去用藥前周徑與用藥前周徑之比）。
[0046] 4.3不良事件 如實記錄用藥后出現(xiàn)的任何不良事件，包括出血，皮下疲斑、全身反應(yīng)及消化道、屯、血 管等不良反應(yīng)出現(xiàn)的時間及程度，是否需要停藥及處理措施。
[0047] 4.4觀察方法 記錄兩組觀察對象術(shù)中出血量、術(shù)后引流量和總輸血量;術(shù)后第1、7、14天血小板(PLT) 計數(shù)、凝血酶時間（PT)、纖維蛋白原(FIB)、活化部分凝血酶時間（APTTXD-二聚體檢查結(jié) 果;記錄兩組患肢用藥前后肢體周徑，并計算最大腫脹率;記錄兩組經(jīng)治療后，術(shù)后雙下肢 靜脈彩色超聲多普勒的檢查結(jié)果，并判定總體臨床療效。
[0048] 、臨床療效判定標準 有效:臨床未出現(xiàn)下肢深靜脈血栓形成的臨床表現(xiàn)、體征，實驗室檢查未檢出。
[0049] 無效:臨床出現(xiàn)下肢深靜脈血栓形成的臨床表現(xiàn)、體征，且實驗室檢查確診為下肢 深靜脈血栓形成。
[0050] 下肢靜脈彩色多普勒超聲顯像儀(CDUS)W其無損傷性、對血栓檢測有較高的特異 性和敏感性等優(yōu)勢，已逐漸取代靜脈造影成為臨床診斷DVT的首選方法。
[00引]S、研究結(jié)果 1、一般資料 試驗組入組76例，病例脫落8例，完成68例，脫落率10.5%;對照組(入組64例，病例脫落4 例，完成60例，脫落率6.3%，兩組共完成128例。
[0化2] 1.1、兩組患者均衡性比較 試驗組男36例，女40例，年齡最大者83歲，最小者50歲，平均年齡70.13±8.87歲；對照 組男30例，女34例，年齡最大者85歲，最小者54歲，平均年齡70.27 ±8.67歲，見表1、2。 [0化3] 表1兩組患者年齡構(gòu)成比較(例，歲）
表2兩組患者性別構(gòu)成比較(例）
1.2兩組患者患側(cè)分布情況 試驗組左髓30例、右髓44例，對照組左髓29例、右髓35例，經(jīng)卡方檢驗，x2=0.319,戶= 0.572，P >0.05，表明兩組患者患髓部位比較，差異無統(tǒng)計學意義見表3. 表3兩組患者患髓部位比較(例）
1.3兩組患者病因比較情況 兩組患者病因比較，試驗組股骨頸骨折22例、股骨頸骨折術(shù)后不愈合10例、股骨頭缺血 性壞死30例、髓關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎14例;對照組股骨頸骨折18例、股骨頸骨折術(shù)后不愈合8例、 股骨頭缺血性壞死26例、髓關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎12例，經(jīng)卡方檢驗，x2=0.033，P =0.998，戶> 0.05,表明兩組患者病因類型構(gòu)成比較，差異無統(tǒng)計學意義見表4. 表4兩組患者病因構(gòu)成比較(例）
1.4兩組患者術(shù)前各項化驗指標比較情況 兩組患者術(shù)前凝血酶原時間（PT)、纖維蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、 凝血酶時間（TT)、D-二聚體(D-Dimer)五項指標比較，經(jīng)統(tǒng)計學分析，表明兩組患者術(shù)前化 驗結(jié)果構(gòu)成差異無統(tǒng)計學意義(P >0.05)見表5: 表5術(shù)前各項化驗結(jié)果比較(i.±s)
2、臨床觀察指標與分析 2.1兩組治療前后凝血五項化驗結(jié)果比較情況 兩組治療前后凝血五項化驗結(jié)果比較采用多元方差分析。凝血酶原時間(PT)經(jīng)統(tǒng)計學 分析結(jié)果：時間因素=6.301，P =0.001;時間與組別（處理因素）的交互作用=1.340,戶= 0.271;組別即處理因素=0.725，P =0.398。結(jié)論:時間因素 P =0.001 (P <0.05)，說明各 時間段兩組患者PT均隨時間變化，差異有統(tǒng)計學意義;時間與組別(處理因素）的交互作用戶 =0.271(P >0.05)，說明二者無交互作用，即試驗組與對照組的時間變化沒有差異;處理因 素戶=0.398(P >0.05)，說明兩組患者PT結(jié)果經(jīng)治療后在統(tǒng)計學上無差異。
[0化4]纖維蛋白原(FIB)經(jīng)統(tǒng)計學分析結(jié)果：時間因素=6.265，P =0.001;時間與組別 (處理因素）的交互作用戶=0.318,戶=0.812;組別即處理因素戶=0.363,戶=0.549。結(jié)論:時 間因素 P =0.001(P <0.05)，說明各時間段兩組患者FIB均隨時間變化，差異有統(tǒng)計學意 義;時間與組別(處理因素）的交互作用P =〇.812(P >0.05)，說明二者無交互作用，即試驗 組與對照組的時間變化沒有差異;處理因素 P =〇.549(P >0.05)，說明兩組患者FIB結(jié)果經(jīng) 治療后在統(tǒng)計學上無差異。
[0055]活化部分凝血活酶時間(APTT)經(jīng)統(tǒng)計學分析結(jié)果:時間因素=4.991，戶=0.004; 時間與組別（處理因素）的交互作用戶=0.232,戶=0.874;組別即處理因素戶=0.011，戶= 0.915。結(jié)論:時間因素戶=0.004(P <0.05)，說明各時間段兩組患者APTT均隨時間變化，差 異有統(tǒng)計學意義;時間與組別(處理因素）的交互作用P =〇.874(P >0.05)，說明二者無交 互作用，即試驗組與對照組的時間變化沒有差異;處理因素 P =〇.915(P >0.05)，說明兩組 患者APTT結(jié)果經(jīng)治療后在統(tǒng)計學上無差異。
[0化6] 凝血酶時間（TT)經(jīng)統(tǒng)計學分析結(jié)果：時間因素=4.091，P =0.011;時間與組別 (處理因素）的交互作用/^=0.190, P =0.903;組別即處理因素/^=0.029, P =0.866。結(jié)論： 時間因素 P =0.011(^ <0.05)，說明各時間段兩組患者TT均隨時間變化，差異有統(tǒng)計學意 義;時間與組別(處理因素）的交互作用P =0.903(P >0.05)，說明二者無交互作用，即試驗 組與對照組的時間變化沒有差異;處理因素 P =〇.866(P >0.05)，說明兩組患者TT結(jié)果經(jīng) 治療后在統(tǒng)計學上無差異。
[0057] D-二聚體(D-Dimer)經(jīng)統(tǒng)計學分析結(jié)果：時間因素=5.119, P =0.003;時間與組 另IJ(處理因素）的交互作用/^=0.008, P =0.999;組別即處理因素/^=0.008, P =0.929。結(jié) 論:時間因素 P =〇.〇〇3(P <0.05)，說明各時間段兩組患者D-二聚體檢查結(jié)果均隨時間變 化，差異有統(tǒng)計學意義;時間與組別（處理因素）的交互作用戶=〇.999(P >0.05)，說明二者 無交互作用，即試驗組與對照組的時間變化沒有差異;處理因素 P =〇.929(P >0.05)，說明 兩組患者D-二聚體檢查結(jié)果經(jīng)治療后在統(tǒng)計學上無差異。見表6。
[0化引表6兩組患者治療前后凝血五項結(jié)果的比較（哀±s)
2.2兩組治療前后血小板計數(shù)比較情況 兩組治療前后血小板計數(shù)比較采用多元方差分析。血小板(PLT)計數(shù)經(jīng)統(tǒng)計學分析結(jié) 果：時間因素戶=6.046,戶=0.001;時間與組別（處理因素）的交互作用戶=0.435，戶= 0.729;組別即處理因素=0.039, P =0.845。結(jié)論:時間因素 P =0.001(P <0.05)，說明各 時間段兩組患者化T均隨時間變化，差異有統(tǒng)計學意義;時間與組別（處理因素）的交互作用 戶=0.729 (P >0.05)，說明二者無交互作用，即試驗組與對照組的時間變化沒有差異;處 理因素^=0.845 (P >0.05)，說明兩組患者化T結(jié)果經(jīng)治療后在統(tǒng)計學上無差異。見表7: 表7兩組患者血小板計數(shù)（IOVl，（最±s))
2.3兩組患者術(shù)中出血量、術(shù)后引流量和總輸血量比車父 兩組患者術(shù)中出血量、術(shù)后引流量、治療過程中總輸血量可見。兩組患者引流量兩組比 較，? =-2.348, P =0.022，P <0.05,說明兩組差異有統(tǒng)計學意義。兩組患者出血量比較，? 二-0.630, Ρ=0.531，Ρ >0.05,兩組差異無統(tǒng)計學意義。兩組患者輸血量比較，? =-0.926， 戶=0.358，Ρ >0.05,兩組差異無統(tǒng)計學意義。但從其平均值及標準差看，試驗組出血量及 輸血量明顯少于對照組見表8: 表8兩組術(shù)中出血量、術(shù)后引流量及總輸血量比較(ml, i+s)
2.4兩組患者患肢最大腫脹率比較情況 兩組患者術(shù)前患肢腫脹率進行比較，骸骨上緣15cm大腿周徑比較，? =-0.255,戶= 0.800,戶>0.05;腔骨粗隆下10cm小腿周徑比較，? =-0.534,戶=0.596,戶>0.05;說明兩 組患者治療前大、小腿周徑比較差異均無統(tǒng)計學意義。兩組患者術(shù)后患肢腫脹率進行比較， 術(shù)后大腿周徑比較，t =-2.976,戶=0.004,戶<0.05;腔骨粗隆下10cm小腿周徑比較，? =- 2.471，P =0.016，P <0.05;說明兩組患者術(shù)后大、小腿周徑比較差異均有統(tǒng)計學意義。兩 組患者術(shù)后大腿腫脹率比較，t =-1.849，P =0.070，P >0.05;小腿腫脹率比較，（=- 2.552，P =0.014，P <0.05。說明經(jīng)治療后兩組患者大腿腫脹率差異無明顯統(tǒng)計學意義，小 腿腫脹率差異有統(tǒng)計學意義見表9、10: 表9兩組患者大腿腫脹率比較km，i±s)
3、臨床療效 兩組患者臨床療效的比較，由表11可見，隨訪至術(shù)后Ξ月，128例患者中，用藥后共有19 例發(fā)生DVT(系由下肢靜脈彩色超聲多普勒檢查確診），發(fā)生率為14.84%。其中，試驗組68例 患者中于術(shù)后10~20天發(fā)生脾腸肌肌間靜脈叢血栓者7例，腔后靜脈血栓者1例，發(fā)生率為 11.76%;對照組60例患者于術(shù)后12~35天中發(fā)生脾腸肌肌間靜脈叢血栓者9例，腔后靜脈血 栓者1例，股靜脈及腔后靜脈血栓1例，發(fā)生率為18.33%。說明中藥益氣活血通絡(luò)湯對減少全 髓關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的發(fā)生率有一定療效，作用與低分子肝素巧預(yù)防下肢深靜脈血栓作用 相當，經(jīng)統(tǒng)計學處理，x2=1.088，P=0.297，P>0.05，兩組DVT發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。 [0化9] 表11兩組患者DVT發(fā)生率比較(例）
4、藥物安全性與不良事件 整個觀察期間，試驗組1例發(fā)生腹瀉現(xiàn)象，經(jīng)停藥觀察2天癥狀好轉(zhuǎn)，繼續(xù)用藥后未出現(xiàn) 腹瀉現(xiàn)象;對照組出現(xiàn)3例藥物過敏現(xiàn)象，表現(xiàn)為注射低分子肝素巧0.5~1個小時后胸壁及 上臂內(nèi)側(cè)出現(xiàn)紅色丘疹，經(jīng)抗過敏治療后緩解。
[0060] 四、研究結(jié)論 本發(fā)明中藥可W改善全髓關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的凝血五項:延長?1'、4口口'、口'，降低。18含 量，具有一定抗凝作用，降低術(shù)后DVT發(fā)生率;可W減少術(shù)后化Τ計數(shù)，具有抑制血小板集聚 作用;減少術(shù)后引流量；明顯改善小腿腫脹，具有消腫作用；降低全髓關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的發(fā) 生率。
【主權(quán)項】
1. 一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥，其特征在于：由以下重量份數(shù)的原料制成:黃芪45-75 份、黨參45-75份、當歸20-40份、赤芍15-25份、生地20-40份、紅花10-14份、獨活10-14份、續(xù) 斷10-14份、牛膝10-14份、威靈仙15-20份、柴胡15-25份和炙甘草10-14份。2. 如權(quán)利要求1所述的一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥，其特征在于：由以下重量份數(shù)的原 料制成：黃芪60份、黨參60份、當歸30份、赤芍20份、生地30份、紅花12份、獨活12份、續(xù)斷12 份、牛膝12份、威靈仙18份、柴胡20份和炙甘草12份。3. 如權(quán)利要求1或2所述的一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑的制備方法，其特征在 于:包括以下步驟： 步驟一、按照上述重量份數(shù)分別取原料黃芪、黨參、當歸、赤芍、生地、紅花、獨活、續(xù)斷、 牛膝、威靈仙、柴胡和炙甘草，備用； 步驟二、將步驟一得到的黃芪、生地、威靈仙、牛膝、炙甘草、當歸和柴胡置于煎煮器內(nèi)， 加水煎煮，收集水提液，備用； 步驟三、將步驟一得到的赤芍、黨參、獨活、續(xù)斷和紅花置于提取器內(nèi)，加入乙醇溶液進 行醇提，收集醇提液，備用； 步驟四、將步驟二得到的水提液濃縮后加入乙醇，攪拌后密閉，靜置24h以上，抽濾，取 醇溶液，然后將醇溶液與步驟三得到的醇提液合并，得到混合提取液，備用； 步驟五、先將步驟四得到的混合提取液濃縮，然后置于真空減壓干燥箱中進行干燥，得 到浸膏粉，再將浸膏粉與輔料混合，采用干法制粒，得到預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑。4. 如權(quán)利要求1所述的一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑的制備方法，其特征在于:步 驟二所述的水煎煮過程，水的加入量為黃芪、生地、威靈仙、牛膝、炙甘草、當歸和柴胡藥物 總重量的12倍，且一共煎煮3次，每次煎煮1.5h，煎煮完成后合并三次濾液，得到水提液。5. 如權(quán)利要求1所述的一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑的制備方法，其特征在于:步 驟三所述的加入乙醇的量為赤芍、黨參、獨活、續(xù)斷和紅花總重量的8倍，且乙醇的質(zhì)量濃度 為80%，醇提時采用回流提取兩次，每次1.5h，合并提取液，即得到醇提液。6. 如權(quán)利要求1所述的一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑的制備方法，其特征在于:步 驟四所述的水提液濃縮至60°C條件下相對密度為1.10,邊加入乙醇邊攪拌，使水提液的含 醇量達70%。7. 如權(quán)利要求1所述的一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑的制備方法，其特征在于:步 驟五所述的混合提取液濃縮至60°C相對密度為1.10~1.19,然后置于真空減壓干燥箱中， 在溫度為80°C、壓力為O.OSMPa的條件下進行干燥，得到浸膏粉。8. 如權(quán)利要求1所述的一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑的制備方法，其特征在于:步 驟五所述的輔料為重量比為1:1的可溶性淀粉和糊精，且浸膏粉與輔料的重量比為3:1。9. 如權(quán)利要求1所述的一種預(yù)防深靜脈血栓的中藥顆粒劑的制備方法，其特征在于:步 驟五所述的浸膏粉與輔料混合后在臨界相對濕度低于75%的條件下進行干法制粒。
【文檔編號】A61K9/16GK105998351SQ201610659646
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年8月12日
【發(fā)明人】陳曉霞, 夏華玲, 劉又文, 賈玉東, 陳獻韜, 杜志謙, 馬守芳
【申請人】河南省洛陽正骨醫(yī)院（河南省骨科醫(yī)院）