含依美斯汀的貼劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種含依美斯汀的貼劑，其具備支持膜和層疊于該支持膜上的粘合劑層，該粘合劑層包含依美斯汀、有機(jī)胺的富馬酸鹽和粘合劑。
【專利說明】
含依美斯訂的貼劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種含依美斯汀的貼劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 富馬酸依美斯汀是具有強(qiáng)力且選擇性的抗組胺作用，在實(shí)驗(yàn)性過敏模型中也可以 發(fā)現(xiàn)明顯的抗過敏作用、鼻呼吸阻力上升抑制、向鼻粘膜的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤抑制作用。另 外，富馬酸依美斯汀也具有在體外因 P物質(zhì)刺激所致的組胺從肥大細(xì)胞的游離抑制作用、血 小板活性化因子和白三烯B4所致的嗜酸性粒細(xì)胞的迀移抑制作用。
[0003] 作為富馬酸依美斯汀的口服制劑，Daren (注冊商標(biāo)；Merck Sharp&Dohme B · V · Sharp)膠囊、Remi cut (注冊商標(biāo);Merck Sharp&Dohme B · V · Sharp)膠囊等目前正在銷 售(例如專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)1)。
[0004] 富馬酸依美斯汀的口服制劑由于血中濃度的變動幅度較大，因而存在所謂顯現(xiàn)嗜 睡等副作用，有時得不到充分的藥理效果的問題。因此，近年來，有人嘗試進(jìn)行含有依美斯 汀的各種制劑的開發(fā)(專利文獻(xiàn)2~5)。專利文獻(xiàn)2中公開了一種由依美斯汀、和脂族單羧酸 低級烷基酯或脂族二羧酸二低級烷基酯所構(gòu)成的經(jīng)皮給藥用組合物，具體而言，可舉出油 性軟膏、凝膠劑、乳劑、洗劑、噴霧劑。另外，專利文獻(xiàn)3中公開了一種將由丙烯酸系粘合性基 劑、有機(jī)硅系粘合性基劑或橡膠系粘合性基劑和依美斯汀所構(gòu)成的粘合層層疊于支持層的 單面而得到的粘合性貼劑。另外，專利文獻(xiàn)4中公開了一種具備含有基本上不含酸殘基的丙 烯酸系聚合物和依美斯汀而成的粘合劑層的依美斯汀貼附制劑。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0006] 專利文獻(xiàn)
[0007] 專利文獻(xiàn)1:日本特開昭58-79983號公報 [0008] 專利文獻(xiàn)2:日本特開平3-83924號公報 [0009] 專利文獻(xiàn)3:日本特開平7-33665號公報 [0010] 專利文獻(xiàn)4:日本特開平8-193030號公報 [0011] 專利文獻(xiàn)5:日本特開2007-186500號公報 [0012] 專利文獻(xiàn)6:日本特開2008-127351號公報 [0013]非專利文獻(xiàn)
[0014] 非專利文獻(xiàn)1:夕、、P ^力7°七少醫(yī)薬品夕匕、二一7才一厶（Daren膠囊藥品面 試評估表）

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 發(fā)明要解決的課題
[0016] 本發(fā)明人等對于含有依美斯汀的貼劑，獲得如以下所述的見解。即，在使用包含丙 烯酸酯粘合劑的粘合劑層的貼劑中，依美斯汀的皮膚滲透性雖優(yōu)良，但粘合劑層的粘合力 過強(qiáng)，在貼附或剝離時，有時會產(chǎn)生問題。另一方面，在使用包含橡膠系粘合劑的粘合劑層 的貼劑中，依美斯汀的皮膚滲透性差，有時粘合劑層對支持膜的投錨性不充分。
[0017] 另一方面，專利文獻(xiàn)5中公開了一種將含有碳數(shù)12~28的支鏈型一元醇、在室溫或 室溫附近為液體的藥物(其中排除比索洛爾的游離堿)和聚異丁烯系粘合劑的粘合劑層層 疊于支持體的單面的貼附制劑。特別是，專利文獻(xiàn)5中公開了通過使用無孔塑料膜與多孔質(zhì) 膜的層疊膜作為支持體，可改善投錨性。另外，專利文獻(xiàn)6中公開了一種貼附制劑，其是具備 支持體和層疊于該支持體的至少單面上且含有藥物的粘合劑層的貼附制劑，該支持體包含 厚度0.5~6. Ομπι的聚酯制膜和直接與該膜結(jié)合的聚酯制無紡布，這樣的貼附制劑可改善投 錨性。
[0018] 然而，在專利文獻(xiàn)5和6所記載的貼劑中，為了改善投錨性，需要使用層疊多層的膜 或無紡布而成的支持體。因此，本發(fā)明鑒于上述情況，其目的在于提供一種藥物的皮膚滲透 性和投錨性優(yōu)良的含依美斯汀的貼劑。
[0019] 解決課題的手段
[0020] 本發(fā)明人等致力研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，粘合劑層通過包含依美斯汀、有機(jī)胺的富馬酸 鹽和粘合劑，依美斯汀的皮膚滲透性和投錨性優(yōu)良，從而完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明提供 一種含依美斯汀的貼劑，其具備支持膜和層疊于該支持膜上的粘合劑層，該粘合劑層包含 依美斯汀、有機(jī)胺的富馬酸鹽和粘合劑。
[0021] 從可進(jìn)一步改善依美斯汀的皮膚滲透性和投錨性的觀點(diǎn)考慮，上述有機(jī)胺優(yōu)選包 含選自單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、單異丙醇胺、二異丙醇胺和聚乙烯亞胺中的有機(jī)胺， 更優(yōu)選包含單乙醇胺或二乙醇胺。
[0022] 另外，從可進(jìn)一步改善投錨性的觀點(diǎn)考慮，上述支持膜的材質(zhì)優(yōu)選包含聚對苯二 甲酸乙二醇酯(PET)或聚乙烯(ΡΕ)。支持膜若包含聚對苯二甲酸乙二醇酯或聚乙烯，則可進(jìn) 一步改善投錨性。
[0023] 另外，從可進(jìn)一步改善依美斯汀的皮膚滲透性的觀點(diǎn)考慮，上述粘合劑優(yōu)選包含 橡膠系粘合劑，特別是苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)。
[0024] 發(fā)明效果
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的含依美斯汀的貼劑，不僅依美斯汀的皮膚滲透性和投錨性優(yōu)良，而 且依美斯汀的溶出性和剝離強(qiáng)度也優(yōu)良。另外，本發(fā)明的含依美斯汀的貼劑，在其支持膜或 粘合劑層上無需追加以改善投錨性為目的的新的層，即可簡便地改善投錨性。
【附圖說明】
[0026] 圖1為表示溶出性試驗(yàn)的結(jié)果的圖。
[0027] 圖2為表示皮膚滲透性試驗(yàn)的結(jié)果的圖。
[0028] 圖3為表示皮膚滲透性試驗(yàn)的結(jié)果的圖。
[0029] 圖4為表示剝離試驗(yàn)的結(jié)果的圖。
[0030] 圖5為表示投錨性試驗(yàn)1的結(jié)果的圖。
[0031]圖6為表示投錨性試驗(yàn)2的結(jié)果的圖。
【具體實(shí)施方式】
[0032]本發(fā)明一實(shí)施方式的含依美斯汀的貼劑具備支持膜和層疊于該支持膜上的粘合 劑層，該粘合劑層包含依美斯汀、有機(jī)胺的富馬酸鹽和粘合劑。
[0033] 作為上述支持膜的材質(zhì)，只要為適于支持粘合劑層的材質(zhì)，則不特別限定，可使用 伸縮性或非伸縮性的材質(zhì)?？墒褂镁垡蚁?PE)、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、 聚氯乙烯、聚酯、尼龍、聚氨酯、聚丙烯腈(PAN)等膜、片材、它們的層疊體、多孔體、發(fā)泡體、 布和無紡布、以及它們的層疊體等。另外，作為上述支持膜的材質(zhì)，優(yōu)選包含聚對苯二甲酸 乙二醇酯(PET)或聚乙稀。作為優(yōu)選的支持膜的具體例，可舉出Sco t chpak (注冊商標(biāo);3M公 司）9723、9732 等 Scotchpak 系列。
[0034] 上述支持膜，也可以對其與粘合劑層相接的面實(shí)施砂磨霧面處理。通過對支持膜 實(shí)施砂磨霧面處理，可進(jìn)一步提高投錨性。作為砂磨霧面處理的方法，可采用本領(lǐng)域技術(shù)人 員熟知的方法來進(jìn)行。
[0035] 依美斯汀又稱1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1，4_二氧雜環(huán)庚烷-1-基)-1Η-苯并 咪唑，其分子量為302.41。本實(shí)施方式所使用的依美斯汀既可以為游離的依美斯汀，也可以 為藥學(xué)上可接受的鹽。作為依美斯汀的藥學(xué)上可接受的鹽，例如可舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 磷酸鹽等無機(jī)酸鹽;乙酸鹽、丙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、谷氨酸鹽等羧酸鹽；甲 磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等磺酸鹽;碳酸鹽等。依美斯汀的酸解離常數(shù)(pKa)為4.51和 8.48,相對于依美斯汀1分子，可形成加成1分子的酸或2分子的酸的鹽的形態(tài)。依美斯汀可 以為1分子的酸加成鹽，也可以為2分子的酸加成鹽。作為依美斯汀的藥學(xué)上可接受的鹽，為 例如下述化學(xué)式(1)表示的二富馬酸鹽。
[0036] [化1]
[0037]
[0038]依美斯汀的含量，以粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)優(yōu)選為0.1~40質(zhì)量％，更優(yōu)選為 0.1~20質(zhì)量％，特別優(yōu)選為1~10質(zhì)量％。
[0039] 作為有機(jī)胺的富馬酸鹽，只要為有機(jī)胺的富馬酸鹽，則沒有特殊限定。作為優(yōu)選的 有機(jī)胺，例如可舉出單乙醇胺(pKa9.5)、二乙醇胺(pKa8.9)、三乙醇胺(pKa7.5)、單異丙醇 胺(?1^11.3)、二異丙醇胺(？1^11.4)等烷醇胺、聚乙烯亞胺(？1^約8.7)、甲基丙烯酸氨基烷 基酯共聚物E等。尤其是當(dāng)粘合劑層包含單乙醇胺的富馬酸鹽或二乙醇胺的富馬酸鹽時，由 制劑不易著色，且可進(jìn)一步提高依美斯汀的皮膚滲透性的觀點(diǎn)考慮更優(yōu)選。另外，作為聚乙 烯亞胺的具體例，可舉出ΕΡ0ΜΙΝ 5?-003、5?-006、5?-012、5?-018、5?-200、？-1000(注冊商 標(biāo)；（株）日本觸媒）等。另外，作為甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的具體例，可舉出 EUDRAGIT E(注冊商標(biāo);Evonik Roehm Gesellschaft mitb.eS:C:hTSilkt_0rHaftung)等。這 些有機(jī)胺可以單獨(dú)使用1種，也可以組合使用2種以上。
[0040] 有機(jī)胺的富馬酸鹽，從改善投錨性觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選通過混合富馬酸依美斯汀與有 機(jī)胺來形成。即，在比較有機(jī)胺的堿性與依美斯汀的堿性時，可使用可發(fā)生鹽的交換那樣的 有機(jī)胺。
[0041] 就有機(jī)胺的含量而言，以摩爾數(shù)表示貼劑中所含有的依美斯汀的量時，相對于依 美斯汀的摩爾數(shù)優(yōu)選為相當(dāng)于2~6摩爾當(dāng)量的重量，更優(yōu)選為相當(dāng)于3~5摩爾當(dāng)量的重 量。使用有機(jī)胺的富馬酸鹽與依美斯汀時，只要取可基于分子量來算出上述有機(jī)胺的優(yōu)選 含量的范圍即可。
[0042] 作為粘合劑，可使用橡膠系粘合劑、丙烯酸酯系粘合劑或有機(jī)硅粘合劑。
[0043]作為橡膠系粘合劑，例如可舉出苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、異戊 二烯橡膠、聚異丁烯(PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-丁二烯橡膠 (SBR)、有機(jī)硅烷等。這些橡膠系粘合劑可以單獨(dú)使用1種，也可以組合使用2種以上。作為優(yōu) 選的橡膠系粘合劑，可舉出SIS和PIB。作為橡膠系粘合劑的具體例，可舉出Oppanol B12、 815、850、880、8100、8120、8150、8220(商品名；8厶5卩公司制）、邛1?81^71 065、268、365(商品 名；JSR 公司制）、Vistanex 1^-]\^、]\01、!1、]\?^-80、100、120、140(商品名$叉叉〇11〇1611^。&1公 司制）、HYCAR(商品名;Goodrich公司制）、SIBSTAR T102(商品名;Kaneka公司制）等。
[0044] 使用橡膠系粘合劑作為粘合劑時，橡膠系粘合劑的含量，相對于粘合劑層全體的 質(zhì)量，優(yōu)選為5~99.9%，更優(yōu)選為10~97%。尤其是當(dāng)橡膠系粘合劑包含SIS時，橡膠系粘 合劑的含量，相對于粘合劑層全體的質(zhì)量，優(yōu)選為5~50 %，更優(yōu)選為10~40%。另一方面， 當(dāng)橡膠系粘合劑不含SIS時，橡膠系粘合劑的含量，相對于粘合劑層全體的質(zhì)量，優(yōu)選為50 ~99.9 %，更優(yōu)選為70~97 %。
[0045] 丙烯酸酯系粘合劑只要為含有丙烯酸酯作為單體單元的聚合物即可。丙烯酸酯系 粘合劑可以為均聚物，也可以為使2種以上的丙烯酸酯共聚而得的共聚物。另外，丙烯酸酯 系粘合劑，除了丙烯酸酯以外，還可進(jìn)一步含有丙烯酸、丙烯酰胺、乙酸乙烯酯、乙烯醇、苯 乙烯等單體單元。作為丙烯酸酯，例如可舉出丙烯酸甲酯、丙烯酸2-乙基己酯等;作為丙烯 酰胺，可舉出丙烯酸二甲基酰胺、丙烯酸嗎啉酰胺等。
[0046] 作為丙烯酸酯系粘合劑，優(yōu)選為具有羥基的丙烯酸酯粘合劑或不具有極性官能團(tuán) 的丙烯酸酯粘合劑，更優(yōu)選為具有羥基的丙烯酸酯粘合劑。丙烯酸酯系粘合劑若為具有羥 基的丙烯酸酯粘合劑或不具有極性官能團(tuán)的丙烯酸酯粘合劑，即使支持膜的材質(zhì)為聚對苯 二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乙烯(PE)、乙烯乙酸乙烯酯(EVA)的任一種時，仍可進(jìn)一步改善粘 合劑層的投錨性。尤其是，當(dāng)丙烯酸酯系粘合劑為具有羥基的丙烯酸酯粘合劑時，可更顯著 地發(fā)揮該投錨性改善效果。
[0047] 具有羥基的丙烯酸酯粘合劑是指包含丙烯酸烷基酯的烷基上的碳原子具有羥基 的丙烯酸烷基酯作為單體單元的聚合物，作為具體例，可舉出DUR0-TAK(注冊商標(biāo)）387-2510、DUR0-TAK(注冊商標(biāo))87-2510、DUR0-TAK(注冊商標(biāo)）387-2287、DUR0-TAK(注冊商標(biāo)） 87-2287、DUR0-TAK(注冊商標(biāo)）87-4287、GELVA(注冊商標(biāo))GMS 788、DUR0-TAK(注冊商標(biāo)） 387-2516、DUR0-TAK(注冊商標(biāo))87-2516、DUR0-TAK(注冊商標(biāo))87-2074等。
[0048]另外，不具有極性官能團(tuán)的丙烯酸酯粘合劑是指包含丙烯酸酯的烷基上的碳原子 不具有極性官能團(tuán)的丙烯酸酯作為單體單元的聚合物。在此，極性官能團(tuán)是指例如羥基、羧 基、氨基、氨基甲?；劝l(fā)揮作為氫供體或氫受體的作用的基團(tuán)。作為不具有極性官能團(tuán)的 丙烯酸酯粘合劑的具體例，可舉出DUR0-TAK(注冊商標(biāo))87-900A、DUR0-TAK(注冊商標(biāo))87-901A、DUR0-TAK(注冊商標(biāo)）87-9301、DUR0-TAK(注冊商標(biāo)）87-4098、GELVA(注冊商標(biāo))GMS 3083、GELVA(注冊商標(biāo))GMS 3253等（均為Henkel公司制）、MAS811(CosMED制藥株式會社）、 MAS683 (CosMED制藥株式會社)等。
[0049] 使用丙烯酸酯系粘合劑作為粘合劑時，丙烯酸酯系粘合劑的含量，相對于粘合劑 層全體的質(zhì)量，優(yōu)選為50~99.9%，更優(yōu)選為70~97%。
[0050] 有機(jī)硅系粘合劑可以為通過光照射等而固化的粘合劑，也可以為通過濕氣而固化 的粘合劑。作為有機(jī)硅系粘合劑，例如可舉出MD7-4502 Silicone Adhesive、MD7-4602 Silicone Adhesive、BIO_PSA 7-4301 Silicone Adhesive、BIO_PSA 7-4302 Silicone Adhesive、BI〇-PSA 7-4201 Silicone Adhesive、BI〇-PSA 7-4202 Silicone Adhesive、 BIO-PSA 7-4101 Silicone Adhesive^BI〇-PSA 7-4102 Silicone Adhesive^BI〇-PSA 7-4601 Silicone Adhesive^BI〇-PSA 7-4602 Silicone Adhesive^BI〇-PSA 7-4501 Silicone Adhesive、BI〇-PSA 7-4502 Silicone Adhesive、BI〇-PSA 7-4401 Silicone Adhesive、BI〇-PSA 7-4402 Silicone Adhesive、7-9800A、7-9800B、7-9700A、7-9700B# (均為Dow Corning公司制）。在粘合劑為有機(jī)硅系粘合劑的貼劑中，尤其是支持膜的材質(zhì)為 乙烯乙酸乙烯酯(EVA)時，有時會發(fā)生投錨破壞，但通過使粘合劑層含有有機(jī)胺的富馬酸 鹽，可發(fā)揮顯著的投錨性改善效果。
[0051 ]使用有機(jī)硅系粘合劑作為粘合劑時，有機(jī)硅系粘合劑的含量，相對于粘合劑層全 體的質(zhì)量，優(yōu)選為50~99.9%，更優(yōu)選為70~97%。
[0052]粘合劑層還可進(jìn)一步含有增粘樹脂、增塑劑、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑、穩(wěn)定劑、填充劑、香 料等添加劑。
[0053]作為上述增粘樹脂，例如可舉出松香、松香的甘油酯、氫化松香、氫化松香的甘油 酯和松香的季戊四醇酯等松香衍生物、Alcon P100(商品名；荒川化學(xué)工業(yè))等脂環(huán)族飽和 經(jīng)樹脂、Quinton B170(商品名；日本Zeon)等脂族系經(jīng)樹脂、Clearon P-125(商品名； YASUHARA CHEMICAL)等萜烯樹脂、馬來酸樹脂等。其中，更優(yōu)選為氫化松香的甘油酯、脂環(huán) 族飽和烴樹脂、脂族系烴樹脂和萜烯樹脂。這些增粘樹脂可單獨(dú)使用1種或組合使用2種以 上。通過含有增粘樹脂，可提高粘合劑層的粘接性，可穩(wěn)定地維持其他的各種物性。
[0054]上述增粘樹脂的含量，以粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為20~70質(zhì)量％，更優(yōu)選 為30~60質(zhì)量％。
[0055] 作為上述增塑劑，可例示石蠟系加工油、環(huán)烷系加工油和芳族系加工油等石油系 油；角鯊?fù)?；角鯊?橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油和花生油等植物系油;硅油；鄰苯二甲 酸二丁酯和鄰苯二甲酸二辛酯等二元酸酯;聚丁烯和液態(tài)異戊二烯橡膠等液態(tài)橡膠；肉豆 蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯和癸二酸二異丙酯等液態(tài)脂肪酸酯類;二甘醇;聚 乙二醇;水楊酸乙二醇酯;丙二醇;二丙二醇;三乙酸甘油酯;檸檬酸三乙酯;克羅米通等。作 為增塑劑，其中，優(yōu)選為液體石蠟、液態(tài)聚丁烯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二乙酯和月桂酸己 酯，更優(yōu)選為液態(tài)聚丁烯、肉豆蔻酸異丙酯和液體石蠟。這些增塑劑可2種以上混合使用。
[0056] 上述增塑劑的含量，以粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為5~40質(zhì)量％，更優(yōu)選為 10~30質(zhì)量％。
[0057] 作為上述經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，可以為以往認(rèn)為具有經(jīng)皮膚的經(jīng)皮吸收促進(jìn)作用的化 合物的任一種。作為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，例如可舉出有機(jī)酸類、碳原子數(shù)6~20的脂肪酸、脂肪 醇、脂肪酸酯、脂肪酰胺和醚類、芳族系有機(jī)酸、芳族系醇、芳族系有機(jī)酸酯和醚(上述這些 既可以為飽和、不飽和的任一種化合物，也可以為環(huán)狀、直鏈狀、支鏈狀的任一種化合物）、 乳酸酯類、乙酸酯類、單萜烯系化合物、倍半萜烯系化合物、氮酮(Azone)、氮酮(Azone)衍生 物、吡咯并硫代癸烷(Pyrrothiodecane)、甘油脂肪酸酯類、丙二醇脂肪酸酯類、山梨糖醇酐 脂肪酸酯類(Span系）、聚山梨酯類(Tween系）、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯氫化蓖麻油 系(HC0系）、聚氧乙烯烷基醚類、蔗糖脂肪酸酯類和植物油等。作為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑的具體 例，可舉出月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、月桂醇、肉 豆蔻醇、油醇、異硬脂醇、鯨蠟醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸異 丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸十六酯、水楊酸甲酯、水楊酸乙 二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸十六酯、乳酸月桂酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香葉醇、 百里酚、丁香酚、砲品醇、1-薄荷醇、冰片、d-檸檬烯、異丁香酚、異冰片、橙花醇、dl-樟腦、甘 油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、山梨糖醇酐單月桂酸酯、蔗糖 單月桂酸酯、聚山梨醇酯20、丙二醇、丙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單 硬脂酸酯、聚氧乙稀月桂基醚、HC0-60、吡略并硫代癸燒(Pyrrothiodecane)和橄欖油。 [0058]上述經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑的含量，以粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為0~30質(zhì)量％， 更優(yōu)選為〇~15質(zhì)量％。
[0059] 上述穩(wěn)定劑可舉出抗氧化劑（生育酚衍生物、抗壞血酸衍生物、異抗壞血酸衍生 物、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、沒食子酸衍生物、二丁羥基甲苯(BHT )、丁基羥基苯甲醚、焦亞硫酸 鈉、亞硫酸鈉等）、紫外線吸收劑(咪唑衍生物、苯并三唑衍生物、對氨基苯甲酸衍生物、氨茴 酸衍生物、水楊酸衍生物、肉桂酸衍生物、二苯甲酮衍生物、香豆酸衍生物、樟腦衍生物等） 等。
[0060] 上述穩(wěn)定劑的含量，以粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為0~20質(zhì)量％，更優(yōu)選為0 ~10質(zhì)量％。
[0061] 上述填充劑可舉出金屬氧化物(氧化鋅、氧化鈦等）、金屬鹽(碳酸鈣、碳酸鎂、硬脂 酸鋅等）、硅酸化合物（高嶺土、滑石、膨潤土、氣相二氧化硅、含水二氧化硅、硅酸鋁、硅酸 鎂、硅酸鋁鎂等）、金屬氫氧化物(氫氧化鋁等)等。
[0062] 上述填充劑的含量，以粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為0~20質(zhì)量％，更優(yōu)選為0 ~10質(zhì)量％。
[0063] 粘合劑層也可以含有溶劑。作為上述溶劑，例如可舉出甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙 酯、甲苯、四氫呋喃、乙腈等。
[0064] 本實(shí)施方式的貼劑也可以進(jìn)一步具備用來覆蓋而保護(hù)粘合劑層的剝離膜。
[0065]上述剝離膜的材質(zhì)，可使用聚酯（聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、 聚對苯二甲酸丁二醇酯等）、聚烯烴(聚乙烯、聚丙烯等)等的膜、紙等，優(yōu)選為對與粘合劑層 接觸的面涂敷有機(jī)硅、特氟隆(注冊商標(biāo))等而實(shí)施了脫模處理的材質(zhì)，特別適宜使用經(jīng)過 有機(jī)硅處理的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜。
[0066]粘合劑層的厚度優(yōu)選為30~300μπι，更優(yōu)選為50~200μπι。另外，粘合劑層的被粘接 面的面積優(yōu)選為1~l〇〇cm2,更優(yōu)選為3~40cm2。
[0067] (貼劑的制造方法）
[0068] 本實(shí)施方式的貼劑可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法來制造。例如，將粘合劑、依 美斯汀、有機(jī)胺的富馬酸鹽和溶劑混合，根據(jù)需要進(jìn)一步添加增粘樹脂、增塑劑、經(jīng)皮吸收 促進(jìn)劑、穩(wěn)定劑、填充劑、香料等添加劑，使用混合機(jī)混合，調(diào)制均勻的涂敷液。將所得涂敷 液延展于經(jīng)脫模處理的膜(剝離膜)上，干燥除去溶劑，形成粘合劑層，然后在其上層疊支持 膜，再將支持膜與粘合劑層壓合而得到貼劑。如此所得的貼劑按照剝離膜、粘合劑層、支持 體的順序?qū)盈B。
[0069] 實(shí)施例
[0070] 以下舉出實(shí)施例和比較例，詳細(xì)說明本發(fā)明。
[0071] 實(shí)施例1~8和比較例1~3的貼劑的制造
[0072]根據(jù)表1或表2所記載的比例，向甲苯中添加苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (SIS)、脂環(huán)族飽和烴樹脂、液體石蠟、富馬酸依美斯汀或依美斯汀、以及有機(jī)胺的富馬酸鹽 或氫氧化鈉后，使用混合機(jī)混合，調(diào)制成均勻的涂敷液。予以說明，表1和表2中的數(shù)值對應(yīng) 粘合劑層中的各成分的質(zhì)量百分比（單位 :W/w%)。將所得涂敷液延展于經(jīng)脫模處理的膜 (剝離膜)上，干燥除去溶劑，形成粘合劑層，然后在其上層疊支持膜，再將支持膜與粘合劑 層壓合而得到貼劑。因此，所得的貼劑按照剝離膜、粘合劑層、支持體的順序?qū)盈B。
[0073] [表1]
[0074]
[0075] 作為聚乙烯亞胺，使用EPOMIN SP-006。
[0076] *2:作為聚乙烯亞胺，使用EPOMIN SP-018。
[0077] *3:作為聚乙烯亞胺，使用EPOMIN SP-200。
[0078] [表 2]
[0079]
[0080]二乙醇胺的富馬酸鹽如以下方式制造。
[0081 ]向甲苯（〇.50g)中添加富馬酸（0.22g)和二乙醇胺（0.39g)，再加入蒸餾水 (〇.15g)，攪拌過夜使其反應(yīng)。采取所得的2層溶液的水層，在50°C的恒溫槽中干燥，除去甲 苯，得到二乙醇胺的富馬酸鹽。對所得二乙醇胺的富馬酸鹽測定核磁共振光譜Gh-nmr)，確 認(rèn)其化學(xué)結(jié)構(gòu)。以下示出二乙醇胺的富馬酸鹽的化學(xué)位移。予以說明，h-NMR的測定使用日 本電子株式會社制J匪 -ECA500來進(jìn)行，記載采用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)(Oppm)時的化學(xué)位 移。
[0082] 4-匪1?(5001抱、0)3〇0)33.12(七，4!〇,3.81(扒4!〇,6.68(8,2!〇。
[0083] 4-匪1?(500MHz、D20)δ3 · 15(t，4H)，3 · 78(t，4H)，6 · 42(s，2H)。
[0084] 實(shí)施例9的貼劑的制造方法
[0085]向甲苯中添加富馬酸(0.109g)、二乙醇胺(0.197g)和蒸餾水(0.075g)，攪拌過夜 使其反應(yīng)。然后，添加依美斯汀(〇.141g)和BHT(0.025g)，再加入SIS-PIB基劑(6.810g)，使 用混合機(jī)混合，調(diào)制成均勻的涂敷液。予以說明，SIS-PIB基劑通過混合表4所記載的成分來 調(diào)制。表3中的數(shù)值是指質(zhì)量(單位:g)。將所得涂敷液延展于經(jīng)脫模處理的膜(剝離膜)上， 干燥除去溶劑，形成粘合劑層，然后在其上層疊支持膜，再將支持膜與粘合劑層壓合而得到 貼劑。因此，所得的貼劑按照剝離膜、粘合劑層、支持體的順序?qū)盈B。
[0086]比較例4的貼劑的制造方法
[0087] 向甲苯中添加依美斯?。? · 141g)、ΒΗΤ(0 · 025g)、蒸餾水(0 · 075g)和SIS-PIB基劑 (7.270g)，使用混合機(jī)混合，調(diào)制成均勻的涂敷液。將所得涂敷液延展于經(jīng)脫模處理的膜 (剝離膜)上，干燥除去溶劑，形成粘合劑層，然后在其上層疊支持膜，再將支持膜與粘合劑 層壓合而得到貼劑。因此，所得的貼劑按照剝離膜、粘合劑層、支持體的順序?qū)盈B。
[0088] [表3]
[0089]
[0092](溶出性試驗(yàn)）
[0093]將剝離了保護(hù)膜的貼劑，以粘合劑層為外側(cè)的方式安裝在旋轉(zhuǎn)缸筒式溶出試驗(yàn)機(jī) 的旋轉(zhuǎn)缸筒上。然后，將裝有純化水(900mL)的圓底燒瓶安裝在溶出試驗(yàn)機(jī)中，將水溫設(shè)定 為32°C。接著，將旋轉(zhuǎn)缸筒浸漬于圓底燒瓶的純化水中，以速度50rpm使其旋轉(zhuǎn)，使依美斯汀 溶出。然后，每隔規(guī)定時間采樣溶出液10mL，由利用高效液相色譜法所測定的依美斯汀溶出 量除以制劑中依美斯汀的含量，來計(jì)算溶出率（％ )。
[0094]將結(jié)果示于圖1。在不含有機(jī)胺的富馬酸鹽的比較例2的貼劑中，其依美斯汀的溶 出率在貼附后24小時后仍未達(dá)5%，與此相比，在含有富馬酸鈉的比較例1的貼劑中，依美斯 汀的溶出率在貼附后24小時后超過60%。另一方面，在含有單乙醇胺或二乙醇胺的富馬酸 鹽的實(shí)施例1或2的貼劑中，依美斯汀的溶出率在貼附后24小時后超過50 %。在含有三乙醇 胺的富馬酸鹽的實(shí)施例3的貼劑中，依美斯汀的溶出率在貼附后24小時后為約30%。
[0095](皮膚滲透性試驗(yàn)）
[0096] 實(shí)施例、比較例和參考例的貼劑中的依美斯汀的皮膚滲透性如以下方式評價。
[0097] 剝離無毛小鼠背部皮膚，以剝離的皮膚的真皮側(cè)為受體層側(cè)，安裝在外周部循環(huán) 有32°C溫水的流通槽中。接著，在皮膚的角質(zhì)層側(cè)貼附貼劑(貼附面積:3.Ocm 2)，使用添加 有磷酸緩沖液(PH7.4)的生理鹽水作為受體層，以1.25mL/hr每隔4小時直至24小時后對受 體溶液采樣，測定其流量，同時通過高效液相色譜法測定受體溶液中的依美斯汀濃度。由所 得測定值算出每小時的藥物(依美斯汀）的皮膚滲透速度，以恒定狀態(tài)下每單位面積的藥物 (依美斯汀）的皮膚滲透速度(yg/cm 2/hr)來記錄。
[0098] 將結(jié)果示于表5、圖2和圖3。予以說明，表5中，Jmax(最大皮膚滲透速度)是指進(jìn)行測 定的時間內(nèi)的藥物(依美斯?。┑钠つw滲透速度的最大值。如表5所示，在不含有機(jī)胺的富馬 酸鹽的比較例2的貼劑中，未顯示優(yōu)良的皮膚滲透性，在貼劑的粘合劑層中可觀察到鹽的析 出。另外，在含有二乙醇胺的富馬酸鹽的實(shí)施例2的貼劑、以及含有富馬酸鈉的比較例1的貼 劑中，均顯示優(yōu)良的皮膚滲透性。另外，在含有聚乙烯亞胺的富馬酸鹽的實(shí)施例4的貼劑中， 也獲得了優(yōu)良的皮膚滲透性，但在比較例2的貼劑中，未顯示優(yōu)良的皮膚滲透性。
[0099] [表 5]
[0100]
[0101] (剝離試驗(yàn)）
[0102] 將實(shí)施例1~8以及比較例1和3的貼劑沖切成lcmX5cm的矩形，除去剝離膜，貼附 于不銹鋼板上，在室溫下靜置30分鐘。然后，以300cm/分鐘的速度剝離貼劑，測定5點(diǎn)平均負(fù) 載(單位:gf)。在此，5點(diǎn)平均負(fù)載是指在剝離開始至結(jié)束的區(qū)間，在其15~85%每隔17.5% 的間隔所測得的負(fù)載值的平均值。重復(fù)該測定3次，算出所得的5點(diǎn)平均負(fù)載的平均值，作為 剝離試驗(yàn)值。
[0103] 將結(jié)果示于表6和圖4。實(shí)施例1~8的貼劑與比較例1和3的貼劑相比，顯示出同等 的剝離強(qiáng)度，具有具實(shí)用性的剝離強(qiáng)度。特別是，與含有富馬酸鈉的比較例1的貼劑相比，實(shí) 施例1~3和6~8的貼劑具有更優(yōu)良的剝離強(qiáng)度。
[0104] (投錨性試驗(yàn)1)
[0105] 將實(shí)施例1~8以及比較例1和3的貼劑貼附于不銹鋼板后30分鐘后，目測觀察評定 以300cm/分鐘剝離時因投錨破壞而殘留于不銹鋼板的粘合劑的面積(投錨破壞面積）的比 例，根據(jù)下述評價基準(zhǔn)進(jìn)行評價。另外，對支持膜的材質(zhì)為聚乙烯(PE)、經(jīng)砂磨霧面處理的 聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET)或未經(jīng)砂磨霧面處理的PET的貼劑，均同樣地進(jìn)行投錨性試 驗(yàn)。予以說明，投錨性試驗(yàn)重復(fù)3次，記錄其得分的平均值。
[0106](評價基準(zhǔn)）
[0107] 0:無投錨破壞
[0108] 1:僅貼劑的端部被投錨破壞(投錨破壞面積小于貼附面積的10% )
[0109] 2:投錨破壞面積為貼附面積的10%以上且小于30%
[0110] 3:投錨破壞面積為貼附面積的30%以上且小于50%
[0111] 4:投錨破壞面積為貼附面積的50%以上且小于80%
[0112] 5:投錨破壞面積為貼附面積的80%以上且為100%以下
[0113] 將結(jié)果示于表6和圖5。與比較例1和3的貼劑相比，實(shí)施例1~8的貼劑的投錨性優(yōu) 良。尤其是當(dāng)支持膜的材質(zhì)為PE或PET時，投錨性的改善效果大。
[0114] [表 6]
[0115]
[0116] 實(shí)施例1~8的貼劑具有與比較例1的貼劑同等的依美斯汀的溶出率、皮膚滲透性 和剝離強(qiáng)度，且投錨性比比較例1的貼劑更優(yōu)良。
[0117] (投錨性試驗(yàn)2)
[0118] 將實(shí)施例9和比較例4的貼劑貼附于不銹鋼板后30分鐘后，測定以300cm/分鐘剝離 時粘合劑層相對于支持膜的投錨破壞面積，并評價。另外，對支持膜的材質(zhì)為聚乙烯(PE)、 經(jīng)砂磨霧面處理的聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)或未經(jīng)砂磨霧面處理的PET者，均同樣地進(jìn) 行投錨性試驗(yàn)。予以說明，投錨性試驗(yàn)系重復(fù)3次，記錄投錨破壞面積相對于貼附面積的比 例(單位：％ )的平均值。
[0119] [表 7]
[0120]
[0121] 將結(jié)果示于表7和圖6。含有二乙醇胺的富馬酸鹽的實(shí)施例9與不含有機(jī)胺的富馬 酸鹽的比較例4相比，顯示同等的剝離試驗(yàn)值。另外，含有二乙醇胺的富馬酸鹽的實(shí)施例9與 比較例4相比，具有抑制投錨破壞的效果。
[0122] 實(shí)施例10~12和比較例5~7的貼劑的制造
[0123] 根據(jù)表8所記載的比例，將富馬酸依美斯汀、二乙醇胺、氫氧化鈉、BHT、具有羥基的 丙烯酸酯粘合劑（DUR0-TAK(注冊商標(biāo)）87-4287)、不具有極性官能團(tuán)的丙烯酸酯粘合劑 (DUR0-TAK(注冊商標(biāo))87-901A)和有機(jī)硅粘合劑(PSA7-4302)使用混合機(jī)混合，調(diào)制成均勻 的涂敷液。予以說明，表8中的數(shù)值對應(yīng)粘合劑層中的各成分的質(zhì)量百分比（單位:w/w%)。 將所得涂敷液延展于經(jīng)脫模處理的膜(剝離膜)上，干燥除去溶劑，形成粘合劑層，然后在其 上層疊支持膜，再將支持膜與粘合劑層壓合而得到貼劑。因此，所得的貼劑按照剝離膜、粘 合劑層、支持體的順序?qū)盈B。
[0124] [表 8]
[0125]
[0126] (投錨性試驗(yàn)3)
[0127] 使用實(shí)施例10~12和比較例5~7的貼劑，與投錨性試驗(yàn)2同樣地進(jìn)行評價。
[0128] 將結(jié)果示于表9。在使用丙烯酸酯系粘合劑作為粘合劑的實(shí)施例10和11的貼劑的 情況下，與比較例5和6的貼劑相比，均可改善投錨性。另外，在使用有機(jī)硅粘合劑作為粘合 劑的貼劑的情況下，當(dāng)支持膜的材質(zhì)為EVA時，發(fā)揮了更顯著的投錨性改善效果。予以說明， 當(dāng)支持膜的材質(zhì)為PET或PE時，通過含有有機(jī)胺的富馬酸鹽，均進(jìn)一步提高投錨性。
[0129] [表 9]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 含依美斯汀的貼劑，其具備支持膜和層疊于該支持膜上的粘合劑層， 該粘合劑層包含依美斯汀、有機(jī)胺的富馬酸鹽和粘合劑。2. 權(quán)利要求1所述的貼劑，其中所述有機(jī)胺包括選自單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、單 異丙醇胺、二異丙醇胺和聚乙烯亞胺中的有機(jī)胺。3. 權(quán)利要求1所述的貼劑，其中所述有機(jī)胺包括單乙醇胺或二乙醇胺。4. 權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的貼劑，其中所述支持膜的材質(zhì)包含聚對苯二甲酸乙二醇 酯或聚乙烯。5. 權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的貼劑，其中所述粘合劑為橡膠系粘合劑。6. 權(quán)利要求5所述的貼劑，其中所述橡膠系粘合劑包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段 共聚物。
【文檔編號】A61P37/08GK105939718SQ201580006143
【公開日】2016年9月14日
【申請日】2015年1月28日
【發(fā)明人】道中康也, 筱田知宏, 今村佳奈
【申請人】久光制藥株式會社