爆發(fā)分析的制作方法
【專利摘要】提供了可用于測定顯示爆發(fā)抑制的受試者的預(yù)后和/或診斷的方法和裝置，其中所述受試者具有腦損傷或處于發(fā)生腦損傷的風(fēng)險中。尤其，該方法和裝置通過檢測受試者大腦的電和/或電磁活動如腦電圖(EEG)的讀數(shù)的爆發(fā)和后續(xù)分析由此得到的一個或多個爆發(fā)度量來確定預(yù)后和/或診斷。
【專利說明】
爆發(fā)分析
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及神經(jīng)生理學(xué)領(lǐng)域。更具體地說，本發(fā)明涉及用于確定具有發(fā)生腦損傷 的風(fēng)險的受試者的預(yù)后的方法和設(shè)備。此外，本發(fā)明涉及用于診斷具有發(fā)生腦損傷的風(fēng)險 的受試者中這種損傷的方法和設(shè)備。
【背景技術(shù)】
[0002] 爆發(fā)抑制(BS)是通常特征在于被不規(guī)則高振幅爆發(fā)節(jié)段不時打斷的低振幅或抑 制的EEG活動的腦電圖（EEG)模式。在EEG記錄中BS的存在早已被確定為指示腦的正常機(jī)能 的急性損傷(Niedermeyer等，Clin EEG，1999)。此外，BS也在全身麻醉的深度階段期間且與 鎮(zhèn)靜劑過量結(jié)合觀察到，即所謂的良性神經(jīng)藥理學(xué)誘導(dǎo)的BS。
[0003] 室息可能導(dǎo)致嚴(yán)重的腦損傷和/或缺陷，且如果是這樣的活，則與較差預(yù)后有關(guān)。 頭皮腦電圖常規(guī)地用于監(jiān)測室息患者中的腦電活動，且臨床醫(yī)生常常評估腦電波以試圖可 靠地和迅速地區(qū)分將受益于治療干預(yù)的患者和/或不能恢復(fù)或伴隨嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷 和/或缺陷恢復(fù)的具有較差預(yù)后的那些患者。
[0004] 在初始的靜止期之后，來自室息患者的腦電圖通常表現(xiàn)出在腦的大部分皮層區(qū)域 上的BS(Niedermeyer等，Clin EEG，1999)。個別的爆發(fā)在振幅和形狀上有很大不同，其范圍 從僅僅超過放大器和生理噪聲的非常短暫的波動至可以持續(xù)數(shù)秒鐘的高振幅波形。完全的 神經(jīng)恢復(fù)通常只在BS迅速消退和正常的、連續(xù)的腦電波活動恢復(fù)的情況下發(fā)生。
[0005] 因此，成功的臨床結(jié)果關(guān)鍵取決于在室息患者中快速地停止爆發(fā)和恢復(fù)連續(xù)皮層 活動。盡管其在恢復(fù)過程中的重要性，BS的機(jī)制仍然知之甚少，并需要客觀的診斷來指導(dǎo)進(jìn) 行的臨床決策，包括治療。
[0006] 以舉例的方式，在室息的新生兒中BS的識別及其恢復(fù)時間通常用作臨床結(jié)果的預(yù) 后指標(biāo)，其可以用于指導(dǎo)臨床醫(yī)生找出誰可能受益于最大的護(hù)理。但是，在室息新生兒中BS 的解釋通常只認(rèn)識它的存在與否。盡管"爆發(fā)稀疏爆發(fā)的低整體頻率-的定性評估可被視 為嚴(yán)重性的額外征兆(Walsh，Clin Neurophysiol，2011)，爆發(fā)本身的特性沒有被證明是有 用的預(yù)后指標(biāo)。此外，雖然在出生室息后開始治療性降溫的臨床決策往往是基于早期腦電 圖中觀察到的BS，低溫治療本身可以顯著延緩BS的恢復(fù)，因此影響了早期腦電圖在結(jié)果預(yù) 測中的效用（Hallberg等，Acta Paediatrica，2010)。
[0007] 爆發(fā)的活動模式如BS代表新生兒中的病理性異常腦電圖模式。這些類型的異常模 式擴(kuò)展到早產(chǎn)兒，其中爆發(fā)模式也反映了不成熟的皮質(zhì)發(fā)育。從BS到不連續(xù)EEG模式的過渡 通常也被觀察到。與BS相比具有增加的爆發(fā)水平的不連續(xù)活動模式仍被分類為異常的背景 模式。本質(zhì)上，新生兒中的EEG爆發(fā)模式源于BS的三聯(lián)性（triumvirate )，不連續(xù)的（周期性 交替的爆發(fā)和爆發(fā)間期（interburst))和連續(xù)的活動模式。
[0008] 此外，早期腦發(fā)育取決于支持神經(jīng)元存活和維持大腦網(wǎng)絡(luò)的初級增長的自發(fā)地發(fā) 生的、間歇性的電活動。這些爆發(fā)期在整個皮質(zhì)范圍內(nèi)在時間演化和空間同步上發(fā)生變化， 且通常在24-30周的早產(chǎn)期中被觀察到。在懷孕的后半期中，這種電活動對各種內(nèi)源性和外 源性的干擾非常敏感，從而在早產(chǎn)新生嬰兒的急性護(hù)理中產(chǎn)生了臨床挑戰(zhàn)。盡管在世界范 圍內(nèi)新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)存在的進(jìn)步，早期早產(chǎn)仍然與神經(jīng)疾病的高風(fēng)險相關(guān)聯(lián) (Back和Miller，2014)。全球新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的主要努力是用密集的腦監(jiān)控補(bǔ)充早期心 肺支持，以便識別皮質(zhì)干擾的早期指標(biāo)和指導(dǎo)適當(dāng)?shù)呐R床干預(yù)措施。
[0009] 目前，早產(chǎn)兒腦監(jiān)測主要涉及腦電圖（EEG)振幅（也稱作振幅整合EEG，aEEG; Hellstrom-Westas和Rosen，2004 ;01ischar等，2004; Wikstram 等，2012)和EEG 波形的變化 的視覺評估。但是，對早產(chǎn)嬰兒的腦電圖評估的這些方法存在的問題是定性的，依賴于主觀 評價，并容易受到技術(shù)假象所產(chǎn)生的混雜因素的影響。因此，對于獲得穩(wěn)健的、客觀的和基 于穩(wěn)固的統(tǒng)計學(xué)證據(jù)的早產(chǎn)嬰兒早期腦功能的皮質(zhì)活動印記存在著未滿足的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 在第一方面，本發(fā)明在于一種檢測來自受試者的腦的電和/或電磁活動的讀數(shù)中 的多個爆發(fā)的方法，其包括以下步驟：
[0011] (i)隨時間計算電和/或電磁活動的讀數(shù)的即時振幅，和
[0012] (ii)應(yīng)用檢測在所述讀數(shù)中的多個爆發(fā)的即時振幅的閾值水平，其中多個檢測的 爆發(fā)的最大即時振幅大于或等于所述閾值水平。
[0013]優(yōu)選地，所述閾值水平檢測來自所述受試者的讀數(shù)中大約最大數(shù)量的爆發(fā)。
[0014]在一個實(shí)施方式中，即時振幅的閾值水平是其中檢測所述來自受試者的讀數(shù)中至 少95%的爆發(fā)的閾值水平。
[0015] 適當(dāng)?shù)兀糜谒鲎x數(shù)的即時振幅是通過Hilbert變換計算的。
[0016] 在一個特定的實(shí)施方式中，本方面的方法還包括在步驟（ii)中應(yīng)用閾值水平之 前，對(i)中計算出的即時振幅進(jìn)行平方(squaring)的步驟。
[0017] 在第二個方面，本發(fā)明在于一種確定具有腦損傷和/或處于發(fā)生腦損傷的風(fēng)險中 的受試者的診斷和/或預(yù)后的方法，其包括以下步驟：
[0018] (i)隨時間從受試者的腦獲取電和/或電磁活動的讀數(shù)；
[0019] (ii)在所述的讀數(shù)中檢測多個爆發(fā)；
[0020] (iii)從所述爆發(fā)計算一個或多個爆發(fā)度量，其中所述一個或多個爆發(fā)度量選自 于爆發(fā)面積度量、爆發(fā)持續(xù)時間和爆發(fā)面積度量之間的關(guān)系及爆發(fā)形狀度量；
[0021] (iv)向根據(jù)所述度量確定所述受試者的預(yù)后和/或診斷的分類器提交一個或多個 爆發(fā)度量。
[0022] 適當(dāng)?shù)?，所述受試者具有室息或處于發(fā)生室息的風(fēng)險中。
[0023] 受試者優(yōu)選地是人。在某些實(shí)施方式中，受試者是足月出生、晚產(chǎn)或早產(chǎn)的新生嬰 兒。在一個具體的實(shí)施方式中，新生嬰兒患有缺氧缺血性腦病。在一個實(shí)施方式中，受試者 正在接受或經(jīng)歷低溫治療。
[0024] 適當(dāng)?shù)?，檢測爆發(fā)的步驟使用閾值法。優(yōu)選地，該方法是對于每個單獨(dú)的患者計算 的自適應(yīng)閾值法。該閾值法還可以利用一個或多個初始預(yù)處理函數(shù)，如Hilbert變換和/或 電和/或電磁信號的振幅的平方。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，爆發(fā)根據(jù)第一方面的方法檢測。
[0025] 計算一個或多個爆發(fā)度量的步驟適當(dāng)?shù)乩帽l(fā)形狀、爆發(fā)持續(xù)時間、爆發(fā)面積 (或爆發(fā)大?。┑臏y量，及多個檢測的爆發(fā)的爆發(fā)持續(xù)時間和爆發(fā)面積之間的關(guān)系。爆發(fā)面 積度量適當(dāng)?shù)厥怯嬎愕乃斜l(fā)面積的累積分布函數(shù)的標(biāo)度指數(shù)(α)。爆發(fā)持續(xù)時間和爆 發(fā)面積度量之間的關(guān)系適當(dāng)?shù)厥且噪p對數(shù)方式(對數(shù)-對數(shù)標(biāo)度)繪制的單個爆發(fā)的爆發(fā)面 積與爆發(fā)持續(xù)時間之間的線性關(guān)系的斜率。爆發(fā)形狀度量適當(dāng)?shù)剡x自于爆發(fā)偏斜度和爆發(fā) 峰度。
[0026] 適當(dāng)?shù)兀鲜龅囊粋€或多個爆發(fā)度量被提交給分類器。在具體的實(shí)施方式中，該分 類器對一個或多個爆發(fā)度量和一個或多個閾度量水平進(jìn)行比較，以使得相對于該一個或多 個閾度量水平改變的或調(diào)節(jié)的爆發(fā)度量指示受試者具有腦損傷和/或具有不良預(yù)后的增加 的或降低的概率或與其相關(guān)聯(lián)。在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，該分類器包含被配置為比較一 個或多個爆發(fā)度量和一個或多個閾度量水平的數(shù)據(jù)庫。適當(dāng)?shù)兀撘粋€或多個閾度量水平 是或包括對照或參比群體水平。優(yōu)選地，在確定預(yù)后和/或診斷之前提交一個以上的爆發(fā)度 量。在一個實(shí)施方式中，一個或多個閾度量水平被配置為確定受試者具有腦室內(nèi)出血或處 于發(fā)生腦室內(nèi)出血的風(fēng)險中。
[0027] 在第三方面，本發(fā)明在于用于在受試者中確定發(fā)生腦損傷的風(fēng)險和/或檢測腦損 傷的設(shè)備，其包含：
[0028] (i)用于從來自受試者的腦的電和/或電磁活動的讀數(shù)檢測多個爆發(fā)的檢測器；
[0029] (i i)用于從多個爆發(fā)計算一個或多個爆發(fā)度量的處理器，其中所述爆發(fā)度量選自 于:爆發(fā)面積度量、爆發(fā)持續(xù)時間和爆發(fā)面積度量之間的關(guān)系及爆發(fā)形狀度量;和
[0030] (iii)通過分析一個或多個爆發(fā)度量，在受試者中確定發(fā)生腦損傷的風(fēng)險和/或檢 測腦損傷的分類器。
[0031] 在一個實(shí)施方式中，該設(shè)備還包含用于記錄來自受試者的腦的電和/或電磁活動 的讀數(shù)的裝置。
[0032] 適當(dāng)?shù)兀撛O(shè)備是用于在第一和/或第二方面的方法中。
[0033] 關(guān)于上述方面，來自受試者的腦的電活動的讀數(shù)合適地是腦電圖。
[0034]本發(fā)明的進(jìn)一步特征和優(yōu)點(diǎn)將通過下面的詳細(xì)描述而變得明顯。
【附圖說明】
[0035]為了幫助理解本發(fā)明和使得本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)⒈景l(fā)明投入實(shí)施，將通過參 考附圖僅以舉例的方式來描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式：
[0036]圖1是顯示在受試者中確定預(yù)后和/或診斷的方法的主要步驟的流程圖；
[0037]圖2提供了示例性的EEG，其表明如何使用Hilbert變換計算即時EEG振幅(紅色;在 每個時間點(diǎn)的振幅）；
[0038]圖3顯示了用于從EEG讀數(shù)檢測爆發(fā)和移除背景噪聲或偽象的適應(yīng)性閾值法；
[0039]圖4顯示了嬰兒EEG記錄的自動適應(yīng)性閾值法的另外四個實(shí)例；
[0040]圖5顯示了具有爆發(fā)抑制的EEG讀數(shù)及其轉(zhuǎn)化以獲得爆發(fā)度量；
[0041]圖6顯示了爆發(fā)度量作為室息嬰兒中的預(yù)后指標(biāo)的適宜性；
[0042]圖7顯示了用于早產(chǎn)EEG記錄的皮層爆發(fā)分析過程的示意圖；
[0043]圖8顯示了來自早產(chǎn)EEG分析的結(jié)果；
[0044]圖9顯示了出生后12小時爆發(fā)度量與胎齡的關(guān)系；
[0045]圖10顯示了在12小時時的相關(guān)性的路徑分析圖，其顯示胎齡如何緩和(A)智力發(fā) 育指數(shù)的坡度和(B)智力發(fā)育指數(shù)的峰度；
[0046]圖11顯示了在72小時時期內(nèi)EEG爆發(fā)度量至臨床結(jié)果的轉(zhuǎn)換；
[0047]圖12顯示了對于每個EEG記錄時期的分析圖；
[0048]圖13顯示了檢查E EG時期的爆發(fā)內(nèi)容的常規(guī)分析；
[0049]圖14顯示了對于無 IVH的嬰兒與預(yù)-IVH和證實(shí)的IVH相比，在增加的爆發(fā)持續(xù)時間 內(nèi)平均爆發(fā)形狀的差異;和
[0050] 圖15顯示了對于非-IVH和IVH群體的爆發(fā)特征的統(tǒng)計學(xué)差異的可視化（*P〈 0·05;**Ρ〈0·01)〇
【具體實(shí)施方式】
[0051] 在整個本說明書中，除非上下文另有要求，詞語如"包括"或"包含"將被理解為表 明包括所述的整數(shù)或整數(shù)組，但不排除任何其它整數(shù)或整數(shù)組。
[0052] 如在本說明書中使用的，不定冠詞"一"和"一個"可以指一個實(shí)體或多個實(shí)體(例 如，蛋白質(zhì)），而并不被當(dāng)作或理解為限于單個實(shí)體。
[0053]如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所容易地理解的，"爆發(fā)抑制"或BS描述EEG上典型特征是"爆 發(fā)"的交替延伸并相對地抑制或降低EEG活動的電活動模式。爆發(fā)抑制的實(shí)例可以在圖5Α中 觀察到。如本文所用，"爆發(fā)"指的是EEG上相對靜止的中間期之間具有提高的電活動的那些 時期。
[0054]通常有兩種寬類型的BS。首先，這明顯存在于患有，例如，在下文中描述的那些病 癥或障礙的室息受試者的腦中。第二種類型是良性的、神經(jīng)藥理學(xué)誘導(dǎo)的BS，如在全身麻醉 的深度階段中或與鎮(zhèn)靜劑過量結(jié)合觀察到的。大部分描述提及室息受試者中的BS，但本發(fā) 明不應(yīng)當(dāng)被理解為限于此特定的受試者組。實(shí)際上，類似于爆發(fā)抑制的交替的爆發(fā)模式在 本文中被描述為存在于大約22至28周胎齡的早產(chǎn)嬰兒中。
[0055] 參照圖1，其提供的流程圖概述了確定顯示爆發(fā)抑制的受試者的預(yù)后和/或診斷的 方法。概括地，本發(fā)明的方法通常從通過使用EEG記錄受試者的腦的電和/或電磁活動開始。 隨時間獲取此數(shù)據(jù)使得多個爆發(fā)可以被檢測和隨后被分析。為此目的，對于記錄中的每個 爆發(fā)，從爆發(fā)持續(xù)時間、爆發(fā)面積(或爆發(fā)大小）和爆發(fā)形狀的爆發(fā)測量計算一個或多個預(yù) 后/診斷的爆發(fā)度量。一旦計算，一個或多個爆發(fā)度量隨后分類以對于相應(yīng)的受試者提供關(guān) 于臨床結(jié)果的預(yù)后，和特別地隨后發(fā)生腦損傷的風(fēng)險，和/或提供腦損傷的診斷。
[0056] "確定預(yù)后"是指預(yù)測患者中病癥的病程或結(jié)果。這種預(yù)測不需要是100%準(zhǔn)確的， 也不是說給定的過程或結(jié)果更可能或更不可能發(fā)生。相反，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，術(shù)語 "預(yù)后"是指當(dāng)相比于沒有顯示出給定特征(例如預(yù)后的指標(biāo)或度量的存在或水平）的受試 者，某一過程或結(jié)果會發(fā)生在顯示出給定特征的那些受試者中的提高或降低的概率。
[0057] 以舉例的方式和如下文中所描述的，顯示出升高的或降低的預(yù)后爆發(fā)度量的受試 者可以比相應(yīng)地表現(xiàn)出降低的或升高的預(yù)后爆發(fā)度量的受試者更可能經(jīng)歷不良的神經(jīng)發(fā) 育和/或生理發(fā)育結(jié)果。此外，確定預(yù)后也可以幫助預(yù)測受試者存活的總體概率。例如，受試 者中升高的預(yù)后爆發(fā)度量可以比那些具有低的預(yù)后爆發(fā)度量的受試者提示降低的生存預(yù) 期。
[0058] "腦損傷"表示腦細(xì)胞和/或組織的破壞、變性、退化和/或受損的發(fā)育和/或生長。 這種損傷可以是局灶性的或局部的，如可能發(fā)生在中風(fēng)中?；蛘?，腦損傷可能是彌散性的或 總體的，從而涉及大腦的幾個或所有區(qū)域。熟練的技術(shù)人員將容易地理解，由室息導(dǎo)致的腦 損傷的嚴(yán)重程度可能變化很大。此外，腦損傷不必是永久性的，特別是如果損傷是輕度的。
[0059] "室息"或"室息的"表示其中體內(nèi)氧濃度有顯著下降的狀況，其也可以伴隨提高的 二氧化碳濃度，這可能導(dǎo)致昏迷和最終死亡。在該術(shù)語的范圍內(nèi)包括缺氧癥(其特征是缺少 或完全缺乏對身體或其部分的氧供應(yīng)）、低氧(其指對身體或其部分的低于生理正常的氧供 應(yīng))和缺血(其特征是對身體或其部分的血供應(yīng)不充分或完全缺乏）。
[0060] 因此，在室息中，大腦通常被剝奪了新充氧的血液。沒有新充氧血液的穩(wěn)定供應(yīng)， 大腦可能會停止發(fā)揮功能和在復(fù)蘇后(如果成功），部分患者可能會經(jīng)歷大腦和/或相關(guān)神 經(jīng)組織的一些損傷。不局限于此，這種情況有可能由于，例如，心跳驟停、呼吸停止、中風(fēng)和 其它腦血管創(chuàng)傷、室息、淹溺、絞窄、電擊、毒物中毒、代謝損害或其他類似創(chuàng)傷而出現(xiàn)。
[0061] 適當(dāng)?shù)?，本發(fā)明的方法在新生嬰兒中進(jìn)行。本文使用的術(shù)語"新生兒"或"新生嬰 兒"旨在描述通常小于一個月大的嬰兒（即，人類嬰兒），優(yōu)選小于一周齡，和甚至更優(yōu)選小 于一日齡。該術(shù)語意在包括早產(chǎn)（少于37周妊娠）、足月（37至42周妊娠)和晚產(chǎn)(超過42周妊 娠)的嬰兒。
[0062]在一個實(shí)施方式中，向患有缺氧缺血性腦病(HIE)的新生嬰兒實(shí)施該方法，應(yīng)當(dāng)理 解，HIE由于向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（即，腦和脊髓)的組織供氧不足導(dǎo)致對中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的損 傷。HIE可能造成新生兒期死亡或?qū)е律窠?jīng)發(fā)育遲緩、智力低下和/或腦癱。雖然HIE通常由 于出生室息而與新生兒中的氧剝奪相關(guān)，但它可以發(fā)生于所有的年齡群中，如心跳驟停的 并發(fā)癥。
[0063] 在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，對顯示出爆發(fā)抑制的早產(chǎn)新生嬰兒實(shí)施該診斷和/或預(yù) 后方法。合適地，該早產(chǎn)嬰兒是約2~28周的胎齡。
[0064] 可以理解，可以在一段時間內(nèi)僅向受試者實(shí)施一次該方法或可選地，可以在多個 時間點(diǎn)向受試者實(shí)施。在某些實(shí)施方式中，對在所述受試者中缺氧事件或室息開始在12、 24、48和/或72小時之內(nèi)從受試者獲取的電和/或電磁腦活動的讀數(shù)實(shí)施本發(fā)明的方法。在 進(jìn)一步的實(shí)施方式中，在所述嬰兒出生12、24、48和/或72小時內(nèi)，對從新生嬰兒獲取的電 和/或電磁腦活動的讀數(shù)實(shí)施本發(fā)明的方法，其中，所述嬰兒可能具有或不具有室息。
[0065]從廣義上講，診斷/預(yù)后方法使用，例如，EEG、腦皮層電圖（ECoG;也稱為顱內(nèi)EEG) 和/或腦磁圖（MEG)從記錄腦的電和/或電磁活動開始。該數(shù)據(jù)通常在一段時間內(nèi)連續(xù)地獲 取，以使得可分析足夠數(shù)量的爆發(fā)。為了描述的目的，提及30至600分鐘的范圍，但記錄可以 更短(如10分鐘)或更長(如1000分鐘）。
[0066] 此外，該數(shù)據(jù)從其中獲得的記錄可能不是連續(xù)的。事實(shí)上，本文描述的方法的特定 技術(shù)優(yōu)點(diǎn)是，它們是基于分析所提取的事件(爆發(fā)）。因此，它們不要求EEG信號的完全連續(xù) 的流。這允許排除具有明確的偽象等的信號時期而不喪失分析的可靠性，這通常對依賴于 連續(xù)的時間行為的范式如警醒狀態(tài)循環(huán)(vigilance state cyclicity)(Stevenson等人， 2014)或廣譜功率譜(Fransson等，2013)形成挑戰(zhàn)。因此，可以由于例如，存在過度的偽象或 噪聲從分析中排除待分析的EEG記錄等的節(jié)段。
[0067] 從非常大量的爆發(fā)的統(tǒng)計性質(zhì)中提取臨床上有用的信息使得該測量在很大程度 上對于可能存在于電噪聲重癥監(jiān)護(hù)病房（I⑶)或新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房環(huán)境中的和對EEG監(jiān) 測的傳統(tǒng)分析形成挑戰(zhàn)的常見噪聲相關(guān)混雜因素不敏感。此外，本發(fā)明的方法是數(shù)據(jù)驅(qū)動 的，這使得它對于由技術(shù)變化(例如，電極間距離、恒定偽象或皮下腫脹）引起的EEG振幅的 總體水平中的個體間變異性是穩(wěn)健的。
[0068]可以在爆發(fā)的鑒別之前預(yù)處理腦活動的電和/或電磁記錄。在這方面，EEG的即時 振幅可以計算每個時間點(diǎn)的EEG振幅，無論是正或負(fù)值。以舉例的方式，可以通過Hi lbert變 換計算即時振幅（圖2)?？梢酝ㄟ^EEG振幅的平方進(jìn)一步處理Hilbert或類似變換的EEG信號 的即時振幅（圖5B)(即，即時功率或能量）。
[0069] 如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將容易地確認(rèn)的，可以通過不同的方法預(yù)處理電和/或電 磁記錄，諸如NLE0或基于NLE0的算法、基于譜圖的過濾、偽象排除、平均均方根和其他經(jīng)驗(yàn) 衍生方法，或甚至與另外的方法如數(shù)學(xué)過濾和/或平滑相結(jié)合。在所提供的實(shí)例中，EEG數(shù)據(jù) 經(jīng)歷Savitey-Golay低通濾波的平滑，隨后通過MATLAB軟件的Hilbert變換計算。
[0070] 在從爆發(fā)提取一個或多個預(yù)后和/或診斷度量之前，首先采用一種方法將EEG記錄 中的爆發(fā)與任何背景偽象或噪聲分離。在這方面，從背景偽象或噪聲產(chǎn)生的振幅的變異是 許多現(xiàn)有方法中的常見和嚴(yán)重的混雜因素，如振幅整合的EEG(aEEG，又名GFM)(Hellstrom-Westas等，An Atlas of Amplitude-Integrated EEGs in the Newborn，2003)〇
[0071] 為了使分析的客觀性最大化，優(yōu)選采用其中使用自動地和單獨(dú)地定義的閾值的爆 發(fā)檢測方法。從本文的實(shí)例中，此過程可以涉及掃描寬范圍的閾值(在X軸中示出）并對于每 個閾值定量爆發(fā)檢測的次數(shù)，由圖3和4所示。非常低的閾值-諸如低于噪聲水平-產(chǎn)生很少 的爆發(fā)。隨著閾值上升至高于噪聲本底，出現(xiàn)超閾值的爆發(fā)，雖然對于小的閾值，其中的許 多被人為地合并。非常高的閾值不能檢測到小的爆發(fā)，且在極端情況下，根本檢測不到任何 的爆發(fā)。
[0072] 合適地，如果它的最大即時振幅大于或等于所施加的閾值水平，則爆發(fā)被檢測到。 因?yàn)榧磿r振幅不僅可以是正的，而且也可以為負(fù)的，這可能意味著，如果它的最大即時振幅 與所施加的閾值水平相比更負(fù)，則爆發(fā)被檢測到。
[0073] 優(yōu)選地，爆發(fā)振幅的閾值水平和特別地即時振幅(如對于每個受試者獨(dú)特的）是產(chǎn) 生最多爆發(fā)檢測的一個閾值水平（即檢測最大或近似最大量的爆發(fā)），如由圖3和4中的紅色 圓圈所示。這種適應(yīng)性閾值法克服了已知的與視覺爆發(fā)檢測相關(guān)的模糊性(Palmu等，Clin Neurophysiol，2010)。但本發(fā)明并不限于本文中所描述的具體閾值法或任何其它此類方 法。實(shí)際上，當(dāng)在寬范圍的閾值水平上計算時，本文所描述的爆發(fā)度量是可靠的預(yù)后指標(biāo)。
[0074] 熟練的技術(shù)人員將容易理解，用于檢測爆發(fā)的爆發(fā)振幅的閾值水平在個體之間很 可能是不同的（例如參見圖4)，這至少部分地由于在EEG記錄測量等中的技術(shù)差異，如EEG儀 變異性及電極間距離和布置。然而，如在圖4中可以看出的，閾值和爆發(fā)數(shù)之間的關(guān)系遵循 每個個體具有產(chǎn)生最高爆發(fā)檢測數(shù)的一個閾值（即，適應(yīng)性閾值）的相同單峰分布。然而在 這方面，從來自受試者的EEG記錄等檢測最大數(shù)量的爆發(fā)可以不必從其中檢測100%的單個 爆發(fā)。
[0075] 在本發(fā)明的特定實(shí)施方式中，爆發(fā)振幅的閾值水平，且特別是即時振幅，從受試者 的EEG讀數(shù)等檢測或鑒別少于100%的單個爆發(fā)。在一些實(shí)施方式中，爆發(fā)振幅的閾值水平 和特別地即時振幅從受試者的EEG讀數(shù)等檢測或鑒別至少20%、25%、30 %、35%、40%、 45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90% 或 95% 的單個爆發(fā)。優(yōu)選地，爆發(fā) 振幅的閾值水平和特別地即時振幅從受試者的EEG讀數(shù)等檢測或鑒別至少95%的單個爆 發(fā)。
[0076] 一旦從EEG讀數(shù)等檢測到多個爆發(fā)，則可對于每個爆發(fā)計算BD(相繼閾值跨度之間 的時間）和/或BA(即，爆發(fā)大小、超閾值的曲線下面積），如在圖?中所顯示的。然后從BD和/ 或Μ的這些測量，可以計算（i)爆發(fā)面積度量和/或（ii)爆發(fā)面積和爆發(fā)持續(xù)時間度量之間 關(guān)系的預(yù)后爆發(fā)度量。
[0077] 在一個實(shí)施方式中，爆發(fā)面積度量是計算的所有爆發(fā)面積的累積分布函數(shù)（gp，P (Χ>χ))的標(biāo)度指數(shù)(α)。該標(biāo)度指數(shù)(在雙對數(shù)坐標(biāo)中線性關(guān)系的斜率)可以使用線性的、最 小二乘擬合方法計算。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所能理解的，所述標(biāo)度指數(shù)也可以通過使用最大 似然估計將分布擬合到數(shù)據(jù)來計算。
[0078] 在一個實(shí)施方式中，爆發(fā)面積和爆發(fā)持續(xù)時間度量之間的關(guān)系是在以雙對數(shù)的方 式（即對數(shù)-對數(shù)標(biāo)度)繪制的單個爆發(fā)的爆發(fā)面積和爆發(fā)持續(xù)時間之間線性關(guān)系的斜率， 由圖5F所證明的。
[0079]另外地或可選地，多個檢測到的爆發(fā)的爆發(fā)形狀度量可以被定量。在一個實(shí)施方 式中，該爆發(fā)形狀度量選自于爆發(fā)偏斜度和爆發(fā)峰度。
[0080] 如本文所提到的"爆發(fā)偏斜度"描述了爆發(fā)偏離正常形狀或分布的不對稱性。"爆 發(fā)偏斜度"的提高可以以負(fù)偏斜或正偏斜的形式給出，這取決于數(shù)據(jù)點(diǎn)是否偏向該數(shù)據(jù)平 均的左側(cè)(正偏斜)或者右側(cè)(負(fù)偏斜）。例如，可以在圖14中在預(yù)-IVH和IVH新生兒中觀察到 左向或正偏斜。
[0081] 在一個實(shí)施方式中，爆發(fā)偏斜度的提高表示受試者的爆發(fā)的正偏斜或左向不對稱 性。在可替代的實(shí)施方式中，爆發(fā)偏斜度的提高表示受試者的爆發(fā)的負(fù)偏斜或右向不對稱 性。
[0082] 對于本發(fā)明所使用的術(shù)語"爆發(fā)峰度"是受試者的爆發(fā)相對于正常形狀或分布的 "峰態(tài)"或"銳度"的量度。因此，"爆發(fā)峰度"的提高是指受試者的爆發(fā)的"峰態(tài)"或"銳度"的 增加，如在圖14中在預(yù)-IVH和IVH新生兒中所觀察到的。
[0083]將被理解的是，在例如EEG記錄中不是所有的爆發(fā)顯示出改變的或調(diào)節(jié)的銳度 (ΒΡ，爆發(fā)峰度)和/或不對稱（即，爆發(fā)偏斜度）。實(shí)際上，爆發(fā)偏斜度和/或峰度的改變可以 僅在特定的持續(xù)時間或時間標(biāo)度的爆發(fā)中是明顯的，例如在圖15Α和Β中所觀察到的。適當(dāng) 地，該爆發(fā)狀度量在一個或多個范圍或時間標(biāo)度的爆發(fā)持續(xù)時間上定量，例如從0.1毫秒至 8秒的長度。以舉例的方式，爆發(fā)持續(xù)時間的這些范圍或時間標(biāo)度可包括0.1-200毫秒、200-600毫秒、800-1000毫秒、1-2秒、2-2.75秒、2.75-3.5秒、3.5-4.25秒和大于4.25秒。如本領(lǐng) 域技術(shù)人員所理解的，本發(fā)明考慮用于定量爆發(fā)形狀度量的另外的爆發(fā)持續(xù)時間的范圍。 在具體的實(shí)施方式中，對于檢測的具有1秒或更長持續(xù)時間的爆發(fā)計算爆發(fā)形狀度量。在進(jìn) 一步的實(shí)施方式中，對于檢測具有2秒或更長的持續(xù)時間的爆發(fā)計算爆發(fā)形狀度量。
[0084]計算之后，爆發(fā)度量/秒然后可被分類為多個類別和/或水平，如高或低的水平。在 一個實(shí)施方式中，該分類器包括被配置為將一個或多個預(yù)后/診斷爆發(fā)度量與一個或多個 閾度量水平相比較的數(shù)據(jù)庫。在這一方面，該數(shù)據(jù)庫可以包含可以是基于文本的數(shù)據(jù)或可 以包括音頻、視頻或其他類型的數(shù)據(jù)(其可以被分類、標(biāo)記、搜索或以其他方式由分類器操 縱或利用），以至少部分地確定受試者的預(yù)后和/或診斷。實(shí)際上，該數(shù)據(jù)庫可被更新以反映 例如特定的患者群體或特定類型的記錄裝置特有的數(shù)據(jù)，這可以相應(yīng)地提高確定的預(yù)后 和/或診斷的準(zhǔn)確性。這可以理解，分類器可以利用從外部來源接收的信息，例如遠(yuǎn)程數(shù)據(jù) 庫。類似地，可使用接收的數(shù)據(jù)或來自分類器的信息更新該數(shù)據(jù)庫以提高用于受試者的預(yù) 后和/或診斷的準(zhǔn)確性。在具體的實(shí)施方式中，數(shù)據(jù)庫的閾度量水平被配置為確定受試者具 有發(fā)生特定類型的腦損傷如腦室內(nèi)出血或處于其風(fēng)險中。
[0085] -旦被分類，爆發(fā)度量然后可以被用于診斷受試者的腦損傷和/或確定關(guān)于受試 者中未來發(fā)生神經(jīng)損傷和/或缺陷的該受試者的預(yù)后，和/或?qū)τ谛律鷥夯蚯嗄晔茉囌撸_ 定他們的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果或早亡的預(yù)后?；蛘撸l(fā)度量可與閾度量水平相比較，其在診斷/ 預(yù)后度量被改變或調(diào)節(jié)（即，超過或低于該閾值)時，該受試者可以被認(rèn)為（i)具有腦損傷； 和/或（ii)具有發(fā)生隨后的神經(jīng)損傷和/或缺陷的更高可能性，并且另外地，如果是新生兒/ 年輕受試者，較差的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果或早亡的更高可能性。然而，本發(fā)明并不限于這一或任何 特定的表征或分類受試者的爆發(fā)度量的方法。
[0086]在具體的實(shí)施方式中，受試者正在接受或經(jīng)歷低溫治療。在這一方面，研究表明， 使用低溫治療將體溫降低通常3°C至5°C不僅減少死亡的風(fēng)險，還降低例如從出生室息存活 的嬰兒中長期殘疾的可能性。據(jù)推測這是通過減慢自由基的形成和防止神經(jīng)元的凋亡和壞 死。低溫治療的方法通常包括用放置在新生兒的頭部具有循環(huán)冷水的特殊帽子只冷卻頭 部，和用置于受試者下方或周圍恒溫調(diào)節(jié)的冷卻毯或熱/冷凝膠包的系統(tǒng)性全身冷卻。
[0087] 如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的，分類器的閾度量水平可指對照或參考群體水平。在一 個實(shí)施方式中，如果爆發(fā)度量水平大于參考群體的平均和/或中位爆發(fā)度量水平，該爆發(fā)度 量水平可被歸類為高的或高于正常的，且如果爆發(fā)度量水平小于參考群體的平均和/或中 位爆發(fā)度量水平，該爆發(fā)度量水平可被歸類為低的或低于正常的。在這一點(diǎn)上，參考群體可 以是例如與對其確定爆發(fā)度量水平的所述受試者相同的年齡、性別、種族、疾病狀態(tài)和/或 早產(chǎn)的一組受試者。
[0088] 在具體的實(shí)施方式中，計算的所有爆發(fā)面積的累積分布函數(shù)的較高水平的標(biāo)度指 數(shù)(α)指示受試者的較不利的預(yù)后或與其相關(guān);和/或計算的所有爆發(fā)面積的累積分布函數(shù) 的較低水平的標(biāo)度指數(shù)(α)指示受試者的更有利的預(yù)后或與其相關(guān)。
[0089] 在具體的實(shí)施方式中，以雙對數(shù)方式繪制的單個爆發(fā)的爆發(fā)面積和爆發(fā)持續(xù)時間 之間線性關(guān)系的較低水平的斜率指示受試者如早產(chǎn)嬰兒的較不利的預(yù)后或與其相關(guān);和/ 或以雙對數(shù)方式繪制的單個爆發(fā)的爆發(fā)面積和爆發(fā)持續(xù)時間之間線性關(guān)系的較高水平的 斜率指示受試者的更有利的預(yù)后或與其相關(guān)。
[0090]在其他實(shí)施方式中，以雙對數(shù)方式繪制的單個爆發(fā)的爆發(fā)面積和爆發(fā)持續(xù)時間之 間線性關(guān)系的較高水平的斜率指示受試者如具有HIE的新生嬰兒的較不利的預(yù)后或與其相 關(guān);和/或以雙對數(shù)方式繪制的單個爆發(fā)的爆發(fā)面積和爆發(fā)持續(xù)時間之間線性關(guān)系的較低 水平的斜率指示受試者如具有HIE的新生嬰兒的更有利的預(yù)后或與其相關(guān)。
[0091]在某些實(shí)施方式中，較高水平的爆發(fā)峰度指示受試者的較不利的預(yù)后或與其相 關(guān);和/或較低水平的爆發(fā)峰度指示受試者更有利的預(yù)后或與其相關(guān)。
[0092]在具體的實(shí)施方式中，較高水平的爆發(fā)峰度指示或診斷受試者中的腦損傷。
[0093]在某些實(shí)施方式中，較高水平的爆發(fā)偏斜度指示受試者的較不利的預(yù)后或與其相 關(guān);和/或較低水平的爆發(fā)偏斜度指示受試者更有利的預(yù)后或與其相關(guān)。
[0094]在具體的實(shí)施方式中，較高水平的爆發(fā)偏斜度指示或診斷受試者中的腦損傷。 [0095]本領(lǐng)域的技術(shù)人員將進(jìn)一步理解，這些預(yù)測的和診斷的爆發(fā)度量不僅可以獨(dú)立地 用于確定受試者的預(yù)后和/或診斷，并且對于每個受試者可以計算一個以上的爆發(fā)度量并 組合地用于計算該受試者的診斷和/或預(yù)后。此外，一個或多個診斷/預(yù)后的爆發(fā)度量可以 與一個或多個可選的診斷/預(yù)后度量或標(biāo)志物組合使用，包括在本領(lǐng)域中已知的其它爆發(fā) 度量，以確定受試者的預(yù)后和/或診斷。
[0096]在這一方面，最近的研究表明，爆發(fā)發(fā)生率的更常規(guī)定量(Benders等，2014)和警 醒狀態(tài)循環(huán)(又稱睡眠喚醒循環(huán);SWC)的存在(Stevenson等，2014)可通告大腦健康。這些方 法最近變得可用于爆發(fā)檢測器的驗(yàn)證(Palmu等，2010)和早產(chǎn)EEG監(jiān)測的周期性測量的開發(fā) (Stevenson等，2014)。因此，這類方法可以與本文所述的那些組合使用以確定受試者的預(yù) 后和/或診斷。
[0097] 為了詳細(xì)說明優(yōu)選的實(shí)施方式并付諸實(shí)踐，參照下面的非限制性實(shí)施例。
[0098] 實(shí)施例1
[0099] 實(shí)施例1展示了使用EEG獲取受試者的腦的電活動，且測量的爆發(fā)度量包括平均爆 發(fā)持續(xù)時間及其變異系數(shù)、爆發(fā)持續(xù)時間和爆發(fā)大小/面積之間的關(guān)系及累積分布函數(shù)的 標(biāo)度指數(shù)(α)。在此實(shí)施例中，本發(fā)明被用來將前述爆發(fā)度量與經(jīng)歷低溫治療的患缺氧缺血 性腦病的新生兒的預(yù)后相關(guān)聯(lián)。
[0100] 受試者和方法
[0101] 對由于出生室息在赫爾辛基大學(xué)中心醫(yī)院的三級新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房被監(jiān)測的 二十個連續(xù)收治新生兒（胎齡39±2周；見表l)的EEG記錄進(jìn)行了分析。使用Ni C0ne或 Olympic EEG裝置(Cardinal Healthcare and Natus，USA)以250赫茲從雙頂電極獲取EEG〇 在1-20赫茲下過濾相對無偽象的BS的長的時期（10±90分鐘，范圍30-600分鐘），并進(jìn)一步 用定制軟件在Mat lab (Mathworks，Natick，MA，USA)進(jìn)行分析。從患者報告整理的臨床數(shù)據(jù) 包括:來自在生命的第一周期間獲得的MRI掃描的臨床報告；出生詳細(xì)信息;NICU藥物治療； 和最后一次就診至常規(guī)新生兒門診(年齡12-39個月）的患者報告中的結(jié)果描述?；谒鼈?的MRI發(fā)現(xiàn)(存在/不存在丘腦毀損灶），患者被分為兩類，并基于其臨床結(jié)果(正常對輕度、 中度和嚴(yán)重異常；見表1)被進(jìn)一步分為四類。患者組的受孕齡之間無統(tǒng)計學(xué)差異:MRI證明 的丘腦毀損灶（38±2.4周）、正常1?1(39.3±2.2周）、不良預(yù)后（38±2.6周）和正常結(jié)果 (39.6±2.2周）。赫爾辛基大學(xué)中心醫(yī)院兒童和青少年醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)了該研究的病 人數(shù)據(jù)的使用。
[0102] 爆發(fā)鑒別之前，使用良好建立的Hilbert變換方法測定每個時間點(diǎn)的振幅，這對于 圖2中的兩個單獨(dú)的爆發(fā)進(jìn)行證明。隨后通過在每個時間點(diǎn)獲得振幅的平方來計算EEG振幅 的即時功率或能量。如圖3和4所示，然后使用適應(yīng)性閾值法來檢測EEG中爆發(fā)的出現(xiàn)率。圖 f5D提供了來自圖5B的樣本爆發(fā)的放大圖象以說明自動閾值及由此獲得的爆發(fā)測量，爆發(fā)面 積/大小(BA)和爆發(fā)持續(xù)時間（BD)。圖5E-G顯示隨后從每個嬰兒的爆發(fā)發(fā)生率計算的三個 不同度量：i)平均爆發(fā)持續(xù)時間（BD)及其變異系數(shù)(CV)(圖5G)，i i)BD與大?。?，爆發(fā)面 積，BA)之間的關(guān)系（圖5F)，以及iii)在每個記錄中所有爆發(fā)的面積的累積分布函數(shù)(CDF) 的標(biāo)度指數(shù)(α)(圖5E)。此外，這些新的測量以在先前研究中建立的那些測量為基準(zhǔn)進(jìn)行比 較，即爆發(fā)間隔（ΙΒΙ)持續(xù)時間的平均值和CV(Grigg_Damberger等，Pediatric Neurol， 1989)。值得注意的是，新的度量著眼于爆發(fā)的特性，特別地BA的異相性，以及BA和BD之間的 關(guān)系。如本文所述獲得每個嬰兒的BA CDF圖和BA vs BD圖的斜率，如分別在圖4E和圖4F中 所提供的那些。
[0103] 二十個可用新生兒的數(shù)據(jù)集中，由于存在過度癲癇發(fā)作(η = 1)、早期施用可能影 響B(tài)S的鎮(zhèn)靜藥物(η=1)或缺少可靠的臨床或MRI信息(η = 2)從進(jìn)一步的分析中排除了四 個。用一元方差分析(AN0VA)進(jìn)行組比較，隨后用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行后驗(yàn)分 析。臨床結(jié)果與爆發(fā)度量的相關(guān)性用Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)計算。
[0104] 結(jié)果
[0105]圖6A-B提供了來自生命第一個小時內(nèi)的EEG讀數(shù)的兩個預(yù)后爆發(fā)度量(分別地BA 的CDF的標(biāo)度指數(shù)(α)及BA和BD之間線性關(guān)系的斜率)與數(shù)天后獲得的MRI結(jié)果的比較。這些 圖顯示了平均值土 SEM，以及單個數(shù)據(jù)點(diǎn)。
[0106] 圖6C-E顯示了來自生命第一個小時內(nèi)的EEG讀數(shù)的三種預(yù)后爆發(fā)度量(分別地BD CV、BA的CDF的標(biāo)度指數(shù)(α)及Μ和BD之間的線性關(guān)系的斜率)與之后嬰兒期的臨床結(jié)果類 另lj(l-正常；2-輕度異常；3-中度異常;4-嚴(yán)重異常）的關(guān)系。如在各圖中所示，使用單因素 AN0VA進(jìn)行比較的分析。
[0107] 如從圖4A-C明顯所示的，后室息BS期間爆發(fā)發(fā)生的目視檢查顯示出在振幅和功率 跡線中其形狀和形式的很大不同。特別是，圖5C的80分鐘EEG記錄的即時功率隨時間顯示出 形狀的自身相似性和大小的變異性。
[0108] 因此，通過繪制BA的累積分布函數(shù)(⑶F)及BA和BD之間關(guān)系的圖檢驗(yàn)BA的變異性。 如由圖5E證明的，BA的CDF在以雙對數(shù)圖檢查時在幾個數(shù)量級上顯示出強(qiáng)的線性標(biāo)度。這種 分布被稱為無標(biāo)度；即，它顯示出冪律標(biāo)度，其主要行為是通過估計標(biāo)度指數(shù)α捕獲(與CDF 斜率相關(guān)）（Clauset等，SLAM 1^￥，2009)。如圖5?中所示，還在四個數(shù)量級上觀察到從和80 之間的強(qiáng)冪率關(guān)系，這些爆發(fā)度量與隨后的MRI結(jié)果的比較（圖6A-B)顯示，在具有丘腦毀損 灶的嬰兒中，標(biāo)度指數(shù)顯著較高的, 16 = 5.39，？ = 0.035)，如圖6六所見，且從相對于80之間 的斜率(在log-log標(biāo)度上）顯著較陡$1, 16 = 7.89，？ = 0.013)，如在圖68中所示。此外，圖 6D-E表明，這兩個度量也與神經(jīng)發(fā)育結(jié)果顯示出顯著相關(guān)性(分別地r = 0.81，p〈0.000UP r = 0 · 58，p = 0 · 022)。
[0109] 然后，這些發(fā)現(xiàn)與爆發(fā)間期的更常規(guī)統(tǒng)計學(xué)測量(BD、BD CV和IBI)為基準(zhǔn)進(jìn)行比 較。統(tǒng)計分析表明，與具有正常的MRI結(jié)果的那些嬰兒相比，BD CV在具有丘腦毀損灶的嬰兒 中顯著較高沾,16 = 4.92，？ = 0.042)。然而，在爆發(fā)的平均持續(xù)時間的,16 = 0.17，？ = 0.68) 或者平均181$1,16 = 0.05，？ = 0.81)中沒有發(fā)現(xiàn)差異。此外，80(^顯示與發(fā)育結(jié)果的趨向 水平相關(guān)性(r = 0.37，p = 0.17)，如圖6C中示出的。在平均爆發(fā)持續(xù)時間和IBI的任何測量 之間沒有觀察到相關(guān)性。
[oho]
[0111]結(jié)果表明，客觀地從圍產(chǎn)期室息后不久的EEG獲得的新的爆發(fā)度量與后來的MRI結(jié) 果和神經(jīng)發(fā)育結(jié)果顯著相關(guān)。這些爆發(fā)度量-利用數(shù)據(jù)驅(qū)動的用戶獨(dú)立算法得自EEG的-與 經(jīng)歷低溫治療的室息新生兒的預(yù)期臨床過程相關(guān)，其中IBI的傳統(tǒng)測量或BS的分辨率具有 很少或沒有預(yù)后可靠性（Thoresen等，Pediatrics，2010;Hallberg等，Acta Paediatrica， 2010)〇
[0115] 實(shí)施例2
[0116] 這里描述了構(gòu)成大多數(shù)早期的早產(chǎn)EEG的內(nèi)源性腦事件（以下稱為"爆發(fā)"）的基本 統(tǒng)計學(xué)特性。此外，本實(shí)施例中證明了早產(chǎn)兒腦受無標(biāo)度過程的控制，其統(tǒng)計學(xué)信息先于臨 床結(jié)果。事實(shí)上，在整個孕齡上的特征性無標(biāo)度行為顯示為對預(yù)測長期結(jié)果的價值，強(qiáng)調(diào)了 緊接出生后的關(guān)鍵時期。
[0117] 材料和方法 [0118]數(shù)據(jù)采集
[0119]我們分析了在瑞典隆德大學(xué)醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)監(jiān)測的43個早產(chǎn)新 生兒（胎齡（GA) 22-28周）的EGG記錄。先前已經(jīng)公布了這一群組的其他詳細(xì)信息（ Wikstrdm等，2012, Stevenson等，2014)。嬰兒在家長知情同意后被列入研究中。該研究 經(jīng)隆德大學(xué)地區(qū)倫理委員會批準(zhǔn)。
[0120]使用NicOne放大器（Cardinal Healthcare，Madison，WI，USA)以256赫茲的米樣率 在雙頂P3-P4導(dǎo)聯(lián)獲得EEG。我們在四個出生后年齡：12、24、48和72小時時選擇相對無偽象 EEG時期（90-120分鐘）。將每個記錄輸出至MATLAB(Mathworks，Natick，MA，USA)，帶通濾波 (0.2-20赫茲)并進(jìn)一步用定制軟件進(jìn)行分析。
[0121]所有嬰兒使用嬰兒發(fā)育Bayley量表，第二版(BSID-II)在2歲矯正年齡時進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn) 化的神經(jīng)發(fā)育測試。該BSID-II對認(rèn)知（智力發(fā)育指數(shù)，MDI)和運(yùn)動技能（精神運(yùn)動發(fā)育指 數(shù)，PDF)提供了發(fā)育評分。此外，采用兩個二分式結(jié)果組群：第一，基于截止MDI評分85將嬰 兒分為最優(yōu)的vs次最優(yōu)的。此截止評分是從平均MDI值100減去1個標(biāo)準(zhǔn)差。第二，復(fù)合分類 (良好vs不良）從觀察到一個或多個不良后果(1?)1〈70、？01〈70、腦癱、失明、耳聾或死亡）而 產(chǎn)生。
[0122] 提取早產(chǎn)嬰兒的皮層爆發(fā)特征
[0123] 圖7示出了應(yīng)用于選自長期EEG監(jiān)測數(shù)據(jù)的90-120分鐘EEG時期的分析過程。提取 爆發(fā)并從每個可用的記錄表征他們的統(tǒng)計學(xué)特性。為了理解皮層爆發(fā)生成的機(jī)制，我們使 用了用于檢驗(yàn)物理系統(tǒng)中爆發(fā)形狀的方法（Sethna等，2001，Spaso jevic等，1996 ; Baldassarr j等，2003 ;Colaiori等，2004)、近日適應(yīng)于新生兒的神經(jīng)生理學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)一步闡 明早產(chǎn)兒EEG中的無標(biāo)度爆發(fā)模式(Roberts等，2014)。具體而言，這些方法量化爆發(fā)形態(tài)的 兩個方面:第一，爆發(fā)持續(xù)時間和爆發(fā)面積的分布在寬標(biāo)度譜上量化，從而提供對于其假定 的標(biāo)度特性的深入認(rèn)識(參見圖8C)。為了研究爆發(fā)持續(xù)時間和爆發(fā)面積之間存在的標(biāo)度關(guān) 系，我們也在log-log坐標(biāo)中估計他們的線性回歸(見圖8D)，從而產(chǎn)生回歸斜率(S)。第二， 估計在不同時間-標(biāo)度上爆發(fā)的平均形狀，其證明它們的基礎(chǔ)動力學(xué)機(jī)制（Papanikolaou 等，2011，Roberts等，2014a)。平均爆發(fā)形狀通過長度200ms到6s的爆發(fā)持續(xù)時間上對稱性 (Σ)和銳度(K)的變化定量。
[0124] 爆發(fā)持續(xù)時間、面積和形狀的這些特征允許快速、自動化地分析來自在整個胎齡 上每個產(chǎn)后日齡時獲得的EEG時期的爆發(fā)統(tǒng)計學(xué)，我們?nèi)缓髮⑵渑c臨床結(jié)果指標(biāo)相關(guān)聯(lián)。通 過廣義線性模型擬合(GLM)和單因素方差分析(AN0VA)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較。該GLM產(chǎn)生爆發(fā)統(tǒng) 計學(xué)與連續(xù)變量（即，按日計的GA; 50-120之間的MDI和Η)Ι評分）以及二分結(jié)果變量(0=良 好結(jié)果，1 =不良結(jié)果）的Pearson相關(guān)系數(shù)(R)〇
[0125] 莖里
[0126] 早產(chǎn)兒出生后的無標(biāo)度爆發(fā)小時
[0127] 這些極早早產(chǎn)兒的EEG中爆發(fā)出現(xiàn)的目視檢查特征性地顯示出在出生后12小時 (圖8A;有明確的爆發(fā)和爆發(fā)間期的不連續(xù)EEG活動）和7 2小時（圖8B;有較小爆發(fā)間期的背 景EEG活動增加）的不連續(xù)的爆發(fā)EEG活動。我們首先研究如在爆發(fā)面積的累積分布(CDF) (圖8C)和爆發(fā)面積與爆發(fā)持續(xù)時間之間的關(guān)系（圖8D)中獲得的爆發(fā)標(biāo)度。爆發(fā)面積和爆發(fā) 持續(xù)時間清楚地揭示近三個數(shù)量級上存在的無標(biāo)度關(guān)系。在12小時時，CDF通過指數(shù)截斷冪 律（以綠色顯示)密切地描述(圖8C)，而爆發(fā)面積與持續(xù)時間的相應(yīng)標(biāo)度關(guān)系（圖8D)表現(xiàn)出 雙對數(shù)坐標(biāo)中的線性狀態(tài)(顯示為紅色）。
[0128] 為了正式測試我們的數(shù)據(jù)中無標(biāo)度行為的有效性，我們針對四個理論分布檢驗(yàn)了 爆發(fā)面積⑶F的經(jīng)驗(yàn)形狀:冪律(pareto)、具有指數(shù)截止的冪律(pexp)、對數(shù)正態(tài)（Inorm)和 指數(shù)（exp) (Clauset等，2009)。我們使用對數(shù)模型證據(jù)和貝葉斯模型選擇（Stephan等， 2009)對數(shù)據(jù)的候選擬合進(jìn)行評估。這一測試表明，指數(shù)截斷冪率顯然是存在于我們的數(shù)據(jù) 中的標(biāo)度過程的最佳說明（圖8E;后驗(yàn)期望給出模型（r)解釋觀察到的數(shù)據(jù)事件（y)的概 率）。我們還檢驗(yàn)了在序列時間尺度的平均爆發(fā)形狀（圖8F;200ms(紅），600ms(黃色），ls(淺 綠色），2s (綠色），2.75s (青色），3.5s(藍(lán)）和4.25(紫色）），觀察到爆發(fā)對稱性(爆發(fā)偏斜度 的量度，圖8G)和銳度(爆發(fā)峰度的量度，圖8H)的變化。這兩種測度顯示作為爆發(fā)持續(xù)時間 的函數(shù)的下凹關(guān)系（圖8G-H;實(shí)線顯示最佳擬合二次方程）。
[0129] 總之，這些分析表明一到出生后12小時就在早產(chǎn)兒的爆發(fā)性皮層活動中存在冪率 標(biāo)度。在爆發(fā)朝向簡單的形狀收斂的同時，存在爆發(fā)的對稱性和銳度隨時間標(biāo)度變化的細(xì) 微但系統(tǒng)性的變化。對于后續(xù)的分析，我們提取三個穩(wěn)健的爆發(fā)度量：（1)在對數(shù)-對數(shù)坐標(biāo) 中爆發(fā)面積和爆發(fā)持續(xù)時間之間線性關(guān)系的斜率(S); (2)整個時間尺度上爆發(fā)的對稱性 (Σ )的變化和(3)整個時間尺度上爆發(fā)的銳度(K)的相應(yīng)變化。這些度量一起捕獲早產(chǎn)兒生 命的頭幾天內(nèi)爆發(fā)的異相性，其形狀、大小和總體時間演化。
[0130]爆發(fā)特征與胎齡的關(guān)系
[0131] 盡管已經(jīng)確定無標(biāo)度統(tǒng)計的存在，接下來我們研究在極早產(chǎn)嬰兒中早期皮層活動 的三個標(biāo)志物(標(biāo)度斜率S;爆發(fā)對稱性Σ ;爆發(fā)銳度K)如何隨胎齡(GA)變化。在12小時時，S 值顯著地與GA共變化(R=0.22，p〈0.02，圖9A)，較低斜率在大部分早產(chǎn)嬰兒(22-24周）中發(fā) 生而較高斜率在較高GA(25-28周）的嬰兒中發(fā)生。S值在出生后24、48和72小時沒有與GA共 變化。爆發(fā)（>2秒持續(xù)時間）的平均銳度（K)在12小時時也與GA顯著相關(guān)（R = 0.29，p = 0.0071，圖9B)，但在24、48和72小時時無相關(guān)性。爆發(fā)(>2秒的持續(xù)時間）的平均對稱性（Σ ) 在12至72小時之間的任何產(chǎn)后時期與GA不相關(guān)。爆發(fā)度量S和K在12小時也高度相關(guān)，使得 較低的S通常與較高的K相對應(yīng)(R = 0.41，p〈0.0007,圖9C)。這種關(guān)系存在于各個產(chǎn)后期(24 小時1? = 0.34，？〈0.0003;48小時1? = 0.18，？〈0.007;72小時1? = 0.32，？〈0.003)。
[0132] 在12小時的產(chǎn)后時齡，平均爆發(fā)形狀在大多數(shù)不成熟的嬰兒(GA 22-24周）中顯示 出對爆發(fā)持續(xù)時間的特定依賴性（圖9D)，這不存在于較晚的GA( 25-28周，圖9E)。具體地，較 長持續(xù)時間（>1秒的持續(xù)時間）的爆發(fā)銳度(K)在這些胎齡之間是不同的。而且，我們發(fā)現(xiàn)在 中間范圍的爆發(fā)持續(xù)時間的K與胎齡顯著相關(guān)（圖9F)，特別是從1秒-2秒(p〈0.017)，2秒_ 2.75秒(p〈0.0015)和2.75秒到3.5秒(p〈0.049)的持續(xù)時間。小于1秒和超過3.5秒的爆發(fā)沒 有顯示對GA的任何顯著的依賴性。因此爆發(fā)的測量特征特別地與嬰兒的GA相關(guān)。
[0133] 預(yù)測長期結(jié)果的爆發(fā)度量
[0134] 接下來，我們進(jìn)行這些爆發(fā)度量針對神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的回歸。在人類嬰兒中，這可以 通過檢驗(yàn)他們與長期神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的相關(guān)性進(jìn)行評估。因此，我們檢驗(yàn)S、K和Σ預(yù)測在2歲 齡時的三種后期結(jié)果的潛能：（1)智力發(fā)育指數(shù)(MDI)，（2)精神運(yùn)動指數(shù)(PDI)和(3)復(fù)合結(jié) 果測量。
[0135] 這些分析在表2中給出。值得注意的是，一至出生后12小時，斜率(S)值預(yù)測MDI (R =0.24，？〈0.035)，并且也在72小時預(yù)測復(fù)合結(jié)果測量(1? = 0.19，？〈0.035)。在12小時時爆 發(fā)(>2秒的持續(xù)時間）的平均銳度(K)值預(yù)測復(fù)合結(jié)果(1? = 0.29，？〈0.007)。在72小時，1((>2 秒持續(xù)時間的爆發(fā))預(yù)測所有三個結(jié)果測量:MDI(R = 0.18，p〈0.04)、PDI(R = 0.25，p〈0.01) 和復(fù)合結(jié)果(1?=0.18，？〈0.034)。相反，爆發(fā)(>2秒的持續(xù)時間）的平均對稱性（2)只在72小 時時預(yù)測 MDI(R = 0.28，p〈0.01 WPPDI(R = 0.19，p〈0.04)。
[0136] 重要的是，我們發(fā)現(xiàn)，S和GA都與MDI相關(guān)(表2)。而且我們的爆發(fā)度量S和K也與GA 相關(guān)（圖9)。此外，我們確定了在12小時K與MDI的較弱相關(guān)性(表2)。這提出了S和K與MDI的 相關(guān)性只通過與GA的兩個變量的共線性產(chǎn)生的可能性。因此，我們想看看我們的爆發(fā)測量 是否具有關(guān)于GA的獨(dú)立預(yù)測價值，這早已在每個給定的嬰兒中知道。這是通過評估GA如何 影響來自爆發(fā)度量的結(jié)果預(yù)測而完成的。我們采用統(tǒng)計調(diào)整(Baron和Kenny，1986)來經(jīng)過 廣義線性模型(GLM)研究GA是否加強(qiáng)了爆發(fā)變量S和K與MDI之間的因果關(guān)系。
[0137] MDI = bo+bi. S+b2. GA+b3. S. GA+ ε ι 1)
[0138] MDI=bio+bn.K+bi2.GA+bi3.K.GA+ei2 2)
[0139] 因此，對于GLM(l)(具有回歸系數(shù)匕）：131(2514)和b2(6.7)分別量化S和GA的貢獻(xiàn)， 和b 3(-13.33)量化S和GA二者之間的相互作用，其中εΚ9.86)是擬合中的誤差項(xiàng)。該GLM(l) 在S預(yù)測出生后12小時的MDI的情況下高度顯著（總體GLM(l):R'=0.75，p'=8.03X10- 5)。 此外b3的值是顯著的從而滿足用于調(diào)整的關(guān)系的條件（p〈7.32 Χ10-4)。類似地，對于GLM (2)，1511(-1133.2)和1312(5.99)分別量化1(和64的貢獻(xiàn)，和13 13(5.94)高度顯著(？〈0.02):因而 K也高度預(yù)測MDI (總體61^(2):1?'=0.69，？'=4.26\10-4,812 = 11)。因此，我們的度量預(yù)測 結(jié)果在即使考慮到GA的影響后也預(yù)測結(jié)果，且組合的模型比單獨(dú)的任一模型得到更好的預(yù) 測子。因此，形式上，S和MDI之間的這一關(guān)系通過GA調(diào)整。我們用簡單的路徑分析圖表明這 些關(guān)系（圖10)。
[0140] 在圖11中總結(jié)了在每個產(chǎn)后時期的爆發(fā)度量和臨床結(jié)果測量之間的關(guān)系(平均值 ±SEM條，對于(A)斜率(S)、（B)峰度(K)和(C)偏斜度（Σ)表示良好(黑色）與不良（紅色）結(jié) 果;對于(D)S值、(E)K值和(F)X值在12小時(透明點(diǎn))和72小時(實(shí)心黑點(diǎn)）的產(chǎn)后時齡的次 最優(yōu)(MDK85)與最優(yōu)(MDI>85)的箱形圖；單星號表示p〈0.05和雙星號表示？〈0.01)。在72小 時期間，在一些但不是所有的產(chǎn)后時齡，爆發(fā)度量與總體結(jié)果顯著共變化（圖11A-C)。此外， MDI分為次最優(yōu)(MDK85)和最優(yōu)結(jié)果(MDI>85)的二分在12小時時產(chǎn)生對于S(P〈9xlO-3)和K (?〈0.03)值的強(qiáng)相關(guān)性（圖1104)。
[0141]
[0142] 我們在此確認(rèn)，在早產(chǎn)兒大腦中的間歇性的自發(fā)皮層爆發(fā)表現(xiàn)出經(jīng)典的無標(biāo)度特 性，其通過對數(shù)-對數(shù)坐標(biāo)中爆發(fā)面積的寬標(biāo)度形態(tài)證明。此外，這些爆發(fā)動力學(xué)表現(xiàn)為反 映重要的早期神經(jīng)發(fā)育過程，因?yàn)樗鼈兊奶卣餍越y(tǒng)計學(xué)與長期神經(jīng)發(fā)育結(jié)果相關(guān)。這些爆 發(fā)度量和結(jié)果之間的關(guān)系通過胎齡調(diào)整。因此我們的分析確定早產(chǎn)兒中無標(biāo)度爆發(fā)的特定 預(yù)測性質(zhì)和其與長期神經(jīng)發(fā)育的關(guān)系。我們還強(qiáng)調(diào)在出生后12小時和72小時之間已經(jīng)發(fā)生 的這些標(biāo)度統(tǒng)計中的關(guān)鍵時間過渡。從早產(chǎn)兒的皮層活動所產(chǎn)生的無標(biāo)度過程可以提供在 基礎(chǔ)的丘腦-皮層和皮質(zhì)-皮層通路仍然在增長時的發(fā)育期對早期大腦活動的進(jìn)一步了解。
[0143] 最近的神經(jīng)解剖學(xué)工作表明，主要的丘腦-皮層和皮質(zhì)-皮層通路早期早產(chǎn)兒生命 的前幾周中正處于發(fā)育的早期階段（Kostovid和Juda§,2〇io)。因此，觀察到的皮層活動 的無標(biāo)度行為產(chǎn)生于未成熟布線的大腦網(wǎng)絡(luò)中（早期GA新生兒），或者其中布線仍正經(jīng)歷密 集組織化的情況中（晚期GA新生兒）。事實(shí)上，我們的發(fā)現(xiàn)表明，皮層爆發(fā)動力學(xué)在與其中第 一丘腦-皮層途徑的增長保持一致之前(GA〈24周）的嬰兒和之后(GA>24周）的那些嬰兒中是 不同的（參見Kostovk和Juda§，20i0)。使用動物模型的研究表明，在皮質(zhì)通路發(fā)育的早 期階段，這些稀疏的連接引起間歇的自發(fā)性活動瞬變(spontaneous activity transient) (3八1')-未成熟腦活動的特征性特征（1^11-41'；[，2001，1(11&2丨口0￥和1^1111]1&1111，2006，\%1111&七已1〇 和Kaila，2006,Blankenship和Feller，2009,Hanganu-Opatz，2010,Kilb等，2011， Colonnese和Khazipov，2012)。這些事件被認(rèn)為是神經(jīng)元發(fā)育的關(guān)鍵功能驅(qū)動子，其中失去 神經(jīng)元導(dǎo)致在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械蛲黾?xì)胞的死亡(Kilb等，2011，Nimmer V〇ll等，2013)，而爆發(fā)活 動的總體水平與人類早產(chǎn)嬰兒中的預(yù)期結(jié)構(gòu)生長相關(guān)(Benders等，2014)。此外，這些事件 的破壞導(dǎo)致紊亂的丘腦 -皮層連接性和神經(jīng)元死亡（Catalano和Shatz，1998，Tolner等， 2012)。在這項(xiàng)研究中，我們證明，在早期早產(chǎn)兒中皮層爆發(fā)的特征確實(shí)反映了不成熟的皮 層通路，其很容易與神經(jīng)發(fā)育后果相關(guān)聯(lián)，如由我們的發(fā)現(xiàn)所示的。
[0144] 無標(biāo)度活動的存在提供了對于系統(tǒng)擾動的深入認(rèn)識，其可能由于皮層通路中興奮 和抑制之間的互相作用和更廣泛地神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中的復(fù)雜動力學(xué)產(chǎn)生，尤其是在面對稀少的 代謝資源時（Roberts等，2014a)。已經(jīng)在細(xì)胞水平上詳細(xì)研究了早期發(fā)育神經(jīng)元環(huán)路 (Blankenship和Feller，2009，Hanganu_0patz，2010，Kilb等，2011 )，但關(guān)于在新生兒大腦 中系統(tǒng)水平的腦動力學(xué)很少的定量的認(rèn)識。在體內(nèi)組織切片中已經(jīng)確認(rèn)，內(nèi)源性平衡的偏 移導(dǎo)致表現(xiàn)出"神經(jīng)元雪崩"的自發(fā)皮層爆發(fā)，其在系統(tǒng)處于在穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性之間的尖 端上的邊界時出現(xiàn)(Beggs和Plenz，2003)。已在各種神經(jīng)元記錄中研究了這種雪崩型行為 (Friedman等，2012，Meisel等，2012)，其強(qiáng)調(diào)皮層活動可以通過人皮層內(nèi)的自組織網(wǎng)絡(luò)中 產(chǎn)生。在身體系統(tǒng)中，自組織進(jìn)一步闡明了臨界狀態(tài)的系統(tǒng)的不可預(yù)測特性，導(dǎo)致跨越寬的 大小范圍的波動(Sethna等，2001)。
[0145] 最近對具有爆發(fā)抑制的缺氧足月嬰兒中的無標(biāo)度過程的觀察(Roberts等，2014a) 公開了代謝耗竭制約下對皮層活動的臨界狀態(tài)的新見解。利用同樣的方法和更嚴(yán)格的統(tǒng)計 學(xué)檢驗(yàn)（即，貝葉斯模型選擇），本研究確定標(biāo)度不變分布存在于早產(chǎn)EEG數(shù)據(jù)中-最近鑒別 為關(guān)鍵的特征性特征，但具有挑戰(zhàn)性的目標(biāo)(Fransson等，2013)。因此我們的結(jié)果提供了對 早期早產(chǎn)兒中神經(jīng)發(fā)育窗口的深入認(rèn)識，其中經(jīng)典的無標(biāo)度過程表征出生后數(shù)小時皮層通 路中的潛在系統(tǒng)干擾。
[0146] 在早期胎齡下爆發(fā)動力學(xué)的過渡
[0147] 早產(chǎn)EEG的先前分析已建立了爆發(fā)特性的發(fā)育軌跡，其隨著GA具有持續(xù)時間的增 加和幅度的降低(Vanhatalo等，2005，Tolonen等，2007，Andr6等，2010)。爆發(fā)內(nèi)活動也已知 隨發(fā)育（Tolonen等，2007，Andr6等，2010)以及服藥(Malk等，2014)或腦損傷（Okumura等， 2002)后改變。這些之前的發(fā)現(xiàn)表明，在本報告中提出的爆發(fā)形狀分析可以在早產(chǎn)嬰兒中發(fā) 現(xiàn)診斷用途，類似于來自足月嬰兒的最新證據(jù)（Iyer等，2014，Roberts等，2014a)。在我們的 早產(chǎn)新生兒的研究中，爆發(fā)統(tǒng)計學(xué)在出生后72小時的時間內(nèi)實(shí)質(zhì)地改變，其響應(yīng)于新生兒 重癥監(jiān)護(hù)室中的治療、自發(fā)代謝恢復(fù)或者相反地由于基礎(chǔ)神經(jīng)擾動的發(fā)展。進(jìn)一步澄清這 些爆發(fā)度量如何揭示預(yù)測結(jié)果的關(guān)鍵時期是今后工作的重點(diǎn)。
[0148] 長期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的早期預(yù)測
[0149] 長期神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的早期預(yù)測仍然是重大的臨床挑戰(zhàn)，因?yàn)榇婊畹接變浩诘臉O早 產(chǎn)嬰兒在2歲時有很大可能性發(fā)生智力殘疾或不良精神運(yùn)動表現(xiàn)(Wood等，2000)。在生命的 最初幾天內(nèi)，結(jié)果預(yù)測的可用性將允許早期識別和提供用于改進(jìn)的重癥監(jiān)護(hù)干預(yù)指導(dǎo)的基 礎(chǔ)。
[0150]我們觀察到單通道EEG的統(tǒng)計學(xué)度量和晚期神經(jīng)發(fā)育結(jié)果之間的顯著關(guān)系。我們 的結(jié)果表明，通過孕齡的影響調(diào)整的低斜率值與智力發(fā)育指數(shù)(MDI，在Bayley標(biāo)度上〈85) 的差評分或過早死亡相關(guān)。我們還表明，通過孕齡調(diào)整的較高爆發(fā)銳度(峰度)表明較差的 MDI。重要的是，我們的研究量化了胎齡對結(jié)果的調(diào)整作用。因此，調(diào)整被正式用于確定GA對 我們的爆發(fā)度量S和K的影響。在早產(chǎn)出生后數(shù)小時預(yù)測可能神經(jīng)認(rèn)為知的結(jié)果的情況下， 早產(chǎn)兒EEG爆發(fā)的這種表征是非常顯著的。而且我們設(shè)想，這些測量提供了對系統(tǒng)水平擾動 (即，代謝失衡和不良突觸連接)是不成熟皮層中基礎(chǔ)神經(jīng)回路的急性反映的概念的深入了 解。這也與，出生前擾動如胎盤感染或腦出血使得孩子易產(chǎn)生不良結(jié)果（Brown等，2013， Shapir〇-Mend〇Za，2014)，和我們目前的EEG度量捕獲與嬰兒的胎齡偶聯(lián)的這些系統(tǒng)水平擾 動的直接結(jié)果的解釋相容。在沒有急性并發(fā)癥的情況下，早產(chǎn)兒至生命的第三天被認(rèn)為是 代謝穩(wěn)定的(Klein，2002年）。我們發(fā)現(xiàn)，在72小時時，偏斜和峰度值預(yù)測心理及精神活動結(jié) 果。這可能表明爆發(fā)行為的時間變化反映代謝紊亂對神經(jīng)元完整性和恢復(fù)的影響。
[0151]大多數(shù)之前的研究集中于測量在有限帶寬上的總體振幅(aEEG)。如上所述的，這 種方法需要訓(xùn)練有素的審閱者和易受偽象的影響。盡管有這些限制，已經(jīng)建立了與后期結(jié) 果的關(guān)系（Olischar 等，2004, HellstroiTl _Westas和Ros6n，2005, Si sman等，2005， Wikstr&n等，2012)。這些發(fā)現(xiàn)與大腦活動的總量對早期腦健康重要的觀點(diǎn)相容（也見 Benders等，2014)。
[0152]綜上所述，使用無標(biāo)度系統(tǒng)的技術(shù)對新生兒EEG中電活動的爆發(fā)的分析顯示出在 早產(chǎn)嬰兒中預(yù)測長期結(jié)果的潛力。此外，將來自爆發(fā)形狀的信息與胎齡相結(jié)合強(qiáng)有力地預(yù) 測晚期結(jié)果。最后，我們強(qiáng)調(diào)早產(chǎn)兒發(fā)育的早期的前幾周中以及在出生后的前一些天中皮 層爆發(fā)動力學(xué)的動態(tài)時間變化。
[0153]表2.爆發(fā)度量斜率(S)、偏斜（Σ)和峰度(K)以及胎齡與智力發(fā)育指數(shù)(MDI)、身體 發(fā)育指數(shù)(PDI)和兩分臨床結(jié)果的雙變量相關(guān)性(AN0VA)。
[0156] 實(shí)施例3
[0157] 極早產(chǎn)兒中的早期EEG活動的標(biāo)志是存在間歇發(fā)生的爆發(fā)或自發(fā)活動瞬變(SAT)， 如在EEG跡線中作為活動的不規(guī)則高振幅爆發(fā)證明的(Vanhatalo 2006，Andre等，2010)。上 文所述是快速分析EEG爆發(fā)的定量方法，以證明在足月嬰兒中室息后，爆發(fā)大小和形狀的時 間變化揭示了妨礙正常腦恢復(fù)的異常電皮層印記(Roberts等，2014)和對長期結(jié)果的預(yù)測 (Iyer等，2014)。這些方法是全自動的，且無主觀定性評估，從而使得能夠穩(wěn)健地表征爆發(fā)， 從而補(bǔ)充常規(guī)的視覺分析的EEG測量，如爆發(fā)間期（IBI)和爆發(fā)計數(shù)(Wikstrom 2008， Hellstrom-Westas 2001)。在此，我們證明，在早產(chǎn)兒EEG中早期皮層爆發(fā)的定量測量可以 敏銳地反映，或甚至先于，在生命的前幾天期間IVH的發(fā)作。
[0158] 材料和方法
[0159] 數(shù)據(jù)的收集和分析
[0160]我們分析了在瑞典隆德大學(xué)醫(yī)院的新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)出生后的頭三天期 間進(jìn)行監(jiān)測的25個早產(chǎn)嬰兒(胎齡23-28周;表3)的EEG記錄。嬰兒是來自其中先前已公布了 定性和定量（IBI和抑制的測量）的EEG分析的極早產(chǎn)兒的較大前瞻性招募群體的部分 (Wikstrom等，2012)。此分析的納入標(biāo)準(zhǔn)包括小于28周孕齡、在出生后12至72小時充分無偽 象EEG的可用性以及在生命的第1天或第3天通過超聲臨床證實(shí)IVH的存在或不存在。使用 NicOne放大器（Cardinal Healthcare，Nicolet Biomedical，Madison，WI，USA)以256赫茲 的采樣率在雙頂P3-P4導(dǎo)聯(lián)獲得EEG。在12、24、48和72小時的固定產(chǎn)后時間點(diǎn)，從相對無偽 象時期與警醒狀態(tài)無關(guān)地選擇EEG的時期(90-120分鐘）。我們的定量EEG分析集中于在出生 后的前三天內(nèi)通過超聲確認(rèn)出血前(預(yù)-IVH)或后（IVH)的EEG時期。本研究患者數(shù)據(jù)的利用 是經(jīng)隆德大學(xué)的研究倫理委員會批準(zhǔn)的。
[0161] 在第1天(產(chǎn)后0-24小時）和第3天(產(chǎn)后48-72小時）常規(guī)進(jìn)行顱超聲檢查(Acuson ΧΡ 512,7·5ΜΗζ換能器，或Acuson Sequoia 8.5MHz，Mountain ￥丨6￥，0厶，1^厶）。在根據(jù)1￥油勺 嚴(yán)重程度的三個類中對數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析:無 IVH(等級0);輕-中度IVH(等級1-2,即分別地生 發(fā)基質(zhì)出血或IVH而地腦室擴(kuò)張）；和重度IVH(3-4級，即分別地具有腦室擴(kuò)張或牽涉腦實(shí)質(zhì) 的IVH)(Papile，1978)。然后進(jìn)行EEG分析的對比，從而比較：i)沒有IVH的嬰兒，ii)具有IVH 等級1-2的嬰兒以及iii)IVH等級3-4。我們也通過超聲分析了來自發(fā)現(xiàn)IVH之前的EEG時期 的爆發(fā)，以調(diào)查爆發(fā)形狀是否能夠預(yù)示即將發(fā)生的IVH或IVH的早期發(fā)作階段。因此，我們對 比具有證實(shí)的IVH的產(chǎn)后時期與時間在大出血證實(shí)之前的時期，以下稱預(yù)-IVH。
[0162] 將EEG數(shù)據(jù)輸出到MATLAB(Mathworks，Natick，MA，USA)，帶通過濾（0.2-20赫茲）， 并使用常規(guī)和定制的算法進(jìn)行分析(Roberts等，2014)。我們首先對于如表3中分類的三個 早產(chǎn)人群應(yīng)用常規(guī)的分析，即爆發(fā)間期（IBI)和爆發(fā)數(shù)量。然后，我們使用定制軟件在寬爆 發(fā)持續(xù)時間范圍（200毫秒-6秒)上計算爆發(fā)對稱性(偏斜度，Σ )和銳度(峰度，K)的變化(參 見R〇bertS，2014)。用單因素方差分析(AN0VA)進(jìn)行爆發(fā)形狀度量的統(tǒng)計組比較。
[0163] 圖12示出了用于分析識別的每個記錄的示意圖。在這一方面，在提取爆發(fā)之前，雙 頂P3-P4信號使用適應(yīng)閾技術(shù)在信號包絡(luò)(EEG跡線中的藍(lán)色覆蓋)上過濾。通過持續(xù)時間 (T)分組于七組中的爆發(fā)面積和一組中的所有爆發(fā)進(jìn)行平均，然后縮放到單位時間來分析 持續(xù)時間T上形狀對稱性(偏斜度)和銳度(峰度）的變化。平均爆發(fā)形狀的持續(xù)時間被顏色 編碼為偏斜度和峰度圖中的對應(yīng)點(diǎn)：200毫秒(紅色）、600毫秒(黃色）、1秒(淺綠色）、2秒(青 色）、2.75秒(綠色）、3.5秒（紫色）和大于4.25秒(藍(lán)色）。對于每一個偏斜度和峰度曲線圖， 我們在整個爆發(fā)持續(xù)時間上擬合拋物線。
[0164] 為了評估爆發(fā)形狀鑒別IVH的診斷準(zhǔn)確性，我們在Σ和K值范圍上估計真陽性率和 假陽性率，得出相應(yīng)的接受者工作特征(R0C)曲線。R0C曲線通過計算曲線下面積(AUC)(診 斷準(zhǔn)確性的量度)進(jìn)一步定量。然后，我們總結(jié)了爆發(fā)對稱性和銳度值的臨床靈敏度和特異 性以在IVH和無 IVH人群之間進(jìn)行區(qū)分。
[0165] 莖里
[0166] 常規(guī)分析
[0167] 常規(guī)的EEG測量在組間并沒有顯著差異。在有與無 IVH的嬰兒中長度>1秒的IBI的 計數(shù)是相當(dāng)?shù)模‵ = 0.08，p = 0.92)。此外，比較短爆發(fā)(對于〈2秒的爆發(fā)F = 0.43，p = 0.65) 或長爆發(fā)(對于>2秒的爆發(fā)F = 0.12，p = 0.88)的爆發(fā)計數(shù)沒有表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)顯著的差異 (圖13A和B)。早產(chǎn)EEG的目視檢查顯示兩組中的特征性爆發(fā)（SAT)，且在組間的總體活動上 沒有視覺上明顯的差異(在圖13C和E中所示的實(shí)施例）。在與IVH的嚴(yán)重程度、胎齡、出生體 重或5分鐘Apgar評分相關(guān)的IBI或爆發(fā)計數(shù)中也沒有統(tǒng)計學(xué)顯著的差異。
[0168] 對具有IVH的嬰兒的EEG跡線的仔細(xì)目視檢查表明，他們可以比沒有IVH的嬰兒具 有更高的振幅和更大的爆發(fā)面積。當(dāng)我們計算信號的即時振幅(參照圖13C和E中的藍(lán)色疊 加跡線)和重疊的數(shù)百個爆發(fā)（圖13D和F)時，這些差異似乎更明顯。然而，對于爆發(fā)(>2秒的 持續(xù)時間）的常規(guī)平均振幅(F = 0.54，p = 0.59)和平均面積(F = 2.21，p = 0.14)的仔細(xì)檢 查，組之間沒有顯著不同。總之，我們的發(fā)現(xiàn)表明，常規(guī)測量(爆發(fā)計數(shù)，IBI和振幅的變化） 不能夠區(qū)分具有IVH的嬰兒中相比于沒有IVH的那些嬰兒中的EEG事件。
[0169] 爆發(fā)形狀分析
[0170] 我們接下來使用爆發(fā)對稱性（Σ )和銳度(K)的測量研究作為爆發(fā)持續(xù)時間的函數(shù) 的平均爆發(fā)形狀的變化。在爆發(fā)持續(xù)時間上大的平均爆發(fā)形狀的視覺對比顯示了三個IVH 組之間的明顯差異（圖14)。對于每個IVH分組，我們計算分別與IVH等級1-2和3-4相比的預(yù) IVH等級1-2和3-4的平均爆發(fā)形狀(圖14)。最值得注意的是，隨IVH嚴(yán)重程度的增加，在較長 爆發(fā)(>2秒的持續(xù)時間）的銳度中具有強(qiáng)的增加。具有嚴(yán)重的IVH(等級3-4)的嬰兒中的較長 爆發(fā)與沒有或具有輕度-中度IVH(等級1-2)的嬰兒中的爆發(fā)相比，也是向左側(cè)非對稱的，具 有更急劇的開始和更緩慢的衰減。
[0171] 三個組-無 IVH、IVHl-2和IVH3-4-之間爆發(fā)形狀的統(tǒng)計學(xué)比較表明，在IVH嬰兒中 的爆發(fā)在大多數(shù)的爆發(fā)持續(xù)時間下顯著更尖銳(較高K)(圖14: (A)所有沒有IVH的嬰兒的大 的平均爆發(fā)形狀，其中短和長的爆發(fā)似乎具有類似的偏斜度和峰度。（B)被分類為輕度-中 度的嬰兒在(C)呈現(xiàn)1或2級IVH的嬰兒之前的相同爆發(fā)持續(xù)時間的小時內(nèi)變化為平均突發(fā) 形狀預(yù)-IVH。更嚴(yán)重出血的開始在(D)預(yù)-IVH嬰兒中和(E)IVH期間的大的平均形狀特征中 是顯著可注意到的，指示具有特征性時間銳度的IVH嬰兒的爆發(fā)。例如，長于2秒的爆發(fā)的平 均K值在IVH等級之間差異顯著(F = 13.78，p = 8.3 X 1 0-5)。我們還觀察到中度-持續(xù)時間的 爆發(fā)（1秒-3.5秒）的不對稱性（Σ )在有與無 IVH的嬰兒之間差異顯著。較長的爆發(fā)(>2秒的 持續(xù)時間）中的差異統(tǒng)計學(xué)顯著(F = 6.91，p = 0.014)，表明具有IVH的嬰兒傾向于具有更非 對稱的爆發(fā)。IVH嚴(yán)重性等級(F = 0.41，p = 0.53)之間的Σ值中無可見的顯著差異。
[0172] 爆發(fā)形狀度量的診斷準(zhǔn)確性
[0173] 通過曲線下面積(AUC)估計的總體準(zhǔn)確度在兩組中是高的（0.83-0.94)。重要的 是，靈敏度在所有截止水平下相當(dāng)高(對于K和Σ分別為>0.8和>0.6)。靈敏度的輕微提高伴 隨特異性的實(shí)質(zhì)性損失的高代價。然后我們系統(tǒng)地測試長爆發(fā)(>2秒持續(xù)時間）的一系列K 和Σ值，且對于預(yù)-IVH和任何IVH組在選定的截止水平發(fā)現(xiàn)高靈敏度和特異性。下面的表4 總結(jié)了在該群組中對于一系列K和Σ截止值的靈敏度和特異性值。
[0174] 通過使用接受者工作特征(R0C)對于來自較長爆發(fā)(>2秒的持續(xù)時間）的平均銳度 (K)(圖15B)和對稱性（Σ )(圖15D)評價允許準(zhǔn)確鑒定PVH的爆發(fā)形狀度量的潛能。我們結(jié)合 IVH 1-2和IVH 3-4(損傷陽性），并對于每個爆發(fā)測量將這些嬰兒與那些沒有發(fā)生IVH的嬰 兒進(jìn)行比較。此外，我們通過將預(yù)-IVH嬰兒與無 IVH嬰兒進(jìn)行比較對其進(jìn)行了相同的分析。
[0175] _
[0176] 這項(xiàng)研究表明，極早產(chǎn)兒中早期皮層活動的兩個新的特征-爆發(fā)形狀和不對稱性-是腦室內(nèi)出血的敏感指標(biāo)?？梢詮倪B續(xù)記錄的EEG數(shù)據(jù)快速和自動地分析皮層爆發(fā)形狀，和 因此將前所使用的度量可容易地轉(zhuǎn)譯成臨床設(shè)置。我們的研究還表明，這些相同的度量為 鑒別早期IVH提供了高的診斷準(zhǔn)確性。總之，這些發(fā)現(xiàn)很有希望用于在極早產(chǎn)兒中實(shí)時檢測 即將發(fā)生的IVH的日常臨床挑戰(zhàn)。
[0177] 在血管病變存在的情況中EEG異常的先前研究集中于最近的EEG特征，特別是正向 rolandic尖波(PRS)的存在(Clancy等，1984;0kumura等，1999年）。這些PRS波被鑒別為短持 續(xù)時間（$400毫秒）的尖的、離散的瞬變，這提供了以前發(fā)生的IVH和白質(zhì)損傷的相對可靠 的征兆。早期aEEG/EEG活動的總體水平最近證明為與早期腦損傷相關(guān)(Okumura等，2002; 0118。11&1'等，2007;〇1&1&1<:等，2011;!161181：1'〇111-?6 8七&8等，2001;13〇?^11等，2010)。我們的完 全客觀的和逐病人的適應(yīng)性分析法發(fā)現(xiàn)，在急性IVH期間IBI和爆發(fā)計數(shù)(在aEEG標(biāo)志物的 研究中使用的常規(guī)測量）中研究組之間無顯著的定量差異。然而，相比于無 IVH的嬰兒，總整 爆發(fā)形狀在IVH的開始和發(fā)生期間顯著更尖銳和更不對稱。這表明，EEG中爆發(fā)形態(tài)的研究 可以反映急性腦損傷前和期間皮層活動的失調(diào)。
[0178]皮層爆發(fā)形狀中觀測到的變化為發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)打開了新的窗口。在實(shí)驗(yàn)性動物 模型中的最新進(jìn)展確認(rèn)，早期的早產(chǎn)EEG爆發(fā)是皮層事件，自發(fā)活動瞬變(SAT)，其在神經(jīng)元 的存活和新興網(wǎng)絡(luò)增長的指導(dǎo)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用(Hanganu-Opatz等，2010;Colonnese 等，2012)。在動物（Colonnese等，2012)和人(〇111丨(1￥3111丨3等，2013)兩者中的研究已經(jīng)表明， 這些事件將腦區(qū)域結(jié)合在一起，這是對于發(fā)育的腦連接組必要的活動依賴性發(fā)育機(jī)制。還 已經(jīng)證實(shí)，在發(fā)育的皮層中的底板層（subplate layer)負(fù)責(zé)編排早期皮層活動瞬變 (Dupont等，2005)。這些機(jī)制為我們的發(fā)現(xiàn)提供了潛在的開發(fā)環(huán)境-爆發(fā)形狀發(fā)現(xiàn)是在延伸 至底板或其附近的最嚴(yán)重的實(shí)質(zhì)腦病變（即，IVH等級3-4)中提供最多的信息。在頭皮EEG爆 發(fā)的形狀中更尖銳和左向不對稱形式的變化可能由受損的底板功能產(chǎn)生，或由白質(zhì)中皮 質(zhì)-皮層束的病變產(chǎn)生，這兩者可能使皮層爆發(fā)為更局部的。但是我們最近的理論工作表 明，爆發(fā)形狀的變化也可能產(chǎn)生自代謝資源的損害(Roberts等，2014)，這也有可能是IVH相 關(guān)的腦病變周圍的情況。
[0179]我們目前的方法在新生兒重癥監(jiān)護(hù)環(huán)境中對于這種臨床應(yīng)用的共同挑戰(zhàn)提供了 支持。特別的技術(shù)優(yōu)勢是我們的方法分析提取的EEG事件(爆發(fā))而不需要連續(xù)的、不間斷的 EEG信號流。這允許自動地選擇僅良好質(zhì)量的，無偽象的EEG時期，而不影響分析的可靠性。 因此，我們的爆發(fā)形狀度量允許從EEG監(jiān)測得出的可靠診斷，即使在NICU治療期間其中EEG 記錄通常容易被臨床護(hù)理偽象所破壞，這對EEG監(jiān)測中所有目前可用的分析范式是最常見 的損害。
[0180] 總之，這項(xiàng)研究表明，在早期EEG(-旦出生后12小時）中爆發(fā)形狀和爆發(fā)不對稱性 是極早產(chǎn)兒中IVH的指標(biāo)。早期和準(zhǔn)確的異常爆發(fā)形狀和不對稱性的鑒別可以使得能夠及 時鑒別具有發(fā)生IVH的高風(fēng)險的嬰兒，并且因此可以有助于增進(jìn)對于與IVH和未來靶向神經(jīng) 保護(hù)策略相關(guān)的病理生理學(xué)機(jī)制的了解。
[0181] 表3-用于該研究所分析的早產(chǎn)群體的臨床總結(jié)究。
[0183] 表注:GA =胎齡，Apgar5 = 5分鐘時的Apgar評分，Gr =等級。超聲標(biāo)簽:cUS =確認(rèn) 的超聲，〇 =無 IVH，1 =輕度IVH，2=中度IVH，3 =嚴(yán)重IVH，4 =非常嚴(yán)重的IVH，"-"=沒有檢 驗(yàn)，空白表項(xiàng)=沒有進(jìn)行超聲。
[0184] 表4-在預(yù)測和鑒定IVH發(fā)生中K和Σ的靈敏度和特異性的診斷。通過一系列閾值的 檢索產(chǎn)生最佳K(-0.99)和Σ (0.13)值。
[0186]現(xiàn)在已經(jīng)為了向本領(lǐng)域的有關(guān)技術(shù)人員說明的目的參照【具體實(shí)施方式】描述了本 發(fā)明。特別是，本文已經(jīng)描述了用于確定受試者的預(yù)后的多種新方法。然而，應(yīng)當(dāng)理解，前述 內(nèi)容不旨在為窮舉的或?qū)⒈景l(fā)明限制于所公開的單個實(shí)施方式。相反，基于以上教導(dǎo)的許 多替代、修改和變型對于上述教導(dǎo)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將是顯而易見的。因此，本發(fā)明旨在 涵蓋這樣的替代實(shí)施方式(無論本文是否討論或者由熟練的技術(shù)人員明白或相對容易地開 發(fā)）以及落入上述發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的其它實(shí)施方式。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種檢測來自受試者的腦的電和/或電磁活動的讀數(shù)中的多個爆發(fā)的方法，其包括 以下步驟： (i) 計算電和/或電磁活動的讀數(shù)的即時振幅，和 (ii) 應(yīng)用在所述讀數(shù)中檢測多個爆發(fā)的即時振幅的閾值水平，其中多個檢測的爆發(fā)的 最大即時振幅大于或等于所述閾值水平。2. 如權(quán)利要求1的方法，其中所述即時振幅的閾值水平是所述來自受試者的讀數(shù)中檢 測至少95%的爆發(fā)的閾值水平。3. 如權(quán)利要求1的方法，其中所述讀數(shù)的即時振幅通過Hi Ibert變換計算。4. 如權(quán)利要求1的方法，還包括在步驟（ii)中應(yīng)用所述閾值水平之前，對（i)中計算的 即時振幅進(jìn)行平方的步驟。5. -種確定具有腦損傷和/或處于發(fā)生腦損傷的風(fēng)險中的受試者的診斷和/或預(yù)后的 方法，其包括以下步驟： (i) 隨時間從受試者的腦獲取電和/或電磁活動的讀數(shù)； (ii) 在所述的讀數(shù)中檢測多個爆發(fā)； (iii) 從所述爆發(fā)中計算一個或多個爆發(fā)度量，其中所述一個或多個爆發(fā)度量選自于 爆發(fā)面積度量、爆發(fā)持續(xù)時間與爆發(fā)面積度量之間的關(guān)系及爆發(fā)形狀度量； (iv) 向根據(jù)所述度量確定所述受試者的預(yù)后和/或診斷的分類器提交所述一個或多個 爆發(fā)度量。6. 如權(quán)利要求5的方法，其中所述受試者具有室息或具有發(fā)生室息的風(fēng)險。7. 如權(quán)利要求5的方法，其中所述受試者是新生嬰兒。8. 如權(quán)利要求7的方法，其中該新生嬰兒患有缺氧缺血性腦病。9. 如權(quán)利要求5的方法，其中所述爆發(fā)面積度量是所檢測的爆發(fā)的爆發(fā)面積的累積分 布函數(shù)的標(biāo)度指數(shù)。10. 如權(quán)利要求5的方法，其中所述爆發(fā)持續(xù)時間和爆發(fā)面積度量之間的關(guān)系是以雙對 數(shù)方式繪制的單個檢測爆發(fā)的爆發(fā)面積和爆發(fā)持續(xù)時間之間的線性關(guān)系的斜率。11. 如權(quán)利要求5的方法，其中所述爆發(fā)形狀度量選自于爆發(fā)偏斜度和爆發(fā)峰度。12. 如權(quán)利要求5的方法，其中所述爆發(fā)根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法檢測。13. 如權(quán)利要求5的方法，其中該分類器將所述一個或多個爆發(fā)度量與一個或多個閾度 量水平進(jìn)行比較，以使得相對于該一個或多個閾度量水平改變的或調(diào)節(jié)的爆發(fā)度量指示受 試者具有腦損傷和/或具有不良預(yù)后的增加的或降低的概率或與其相關(guān)聯(lián)。14. 如權(quán)利要求13的方法，其中所述分類器包含被配置將所述一個或多個爆發(fā)度量與 所述一個或多個閾度量水平進(jìn)行比較的數(shù)據(jù)庫。15. 如權(quán)利要求13的方法，其中所述一個或多個閾度量水平被配置為確定受試者具有 腦室內(nèi)出血或處于發(fā)生腦室內(nèi)出血的風(fēng)險中。16. 如權(quán)利要求13的方法，其中所述一個或多個閾度量水平是或包含對照或參比群體 水平。17. 如權(quán)利要求5的方法，其中所述電和/或電磁活動的讀數(shù)是腦電圖(EEG)。18. -種用于在受試者中測定發(fā)生腦損傷的風(fēng)險和/或檢測腦損傷的設(shè)備，其包含： (i)用于從來自所述受試者的腦的電和/或電磁活動的讀數(shù)檢測多個爆發(fā)的檢測器； (i i)用于從所述多個爆發(fā)計算一個或多個爆發(fā)度量的處理器，其中所述爆發(fā)度量選自 于:爆發(fā)面積度量、爆發(fā)持續(xù)時間和爆發(fā)面積度量之間的關(guān)系及爆發(fā)形狀度量;和 (iii)通過分析所述一個或多個爆發(fā)度量確定在受試者中發(fā)生腦損傷的風(fēng)險和/或檢 測腦損傷的分類器。19. 如權(quán)利要求18的設(shè)備，還包含用于記錄來自所述受試者的腦的電和/或電磁活動的 讀數(shù)的裝置。20. 如權(quán)利要求18的設(shè)備，用于權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的方法中。
【文檔編號】A61B5/0476GK105916441SQ201480073111
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2014年11月20日
【發(fā)明人】M·布雷克斯皮爾, J·羅伯茨, S·范哈塔羅
【申請人】昆士蘭醫(yī)學(xué)研究所理事會