-(Lys)6-NH2;
1〇
[0092]或前述任一種毒蜥外泌肽-4衍生物的藥學可接受鹽或溶劑合物。
[0093]激素例如在Rote Li ste，ed.2008，第50章中列出的垂體激素(hypophys ishormones)或下丘腦激素(hypothalamus hormones)或調(diào)節(jié)性活性肽(regulatory activepeptides)和它們的拮抗劑，諸如促性腺激素(促濾泡素(Foil itropin)、促黃體激素(Lutropin)、絨毛膜促性腺激素(Chor1ngonadotropin)、絕經(jīng)促性素(Menotropin))、Somatr ο pine (生長激素(Soma tropin))、去氨加壓素(Desmopress in)、特利加壓素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。
[0094]多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明質(zhì)酸(hyaluronicacid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的硫酸化，例如多硫酸化的形式，和/或其藥學可接受的鹽。多硫酸化低分子量肝素的藥學可接受鹽的一個實例是依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)。
[0095]抗體是球狀血漿蛋白質(zhì)(?150kDa)，也稱為免疫球蛋白，其共有一種基礎結構。因為它們具有添加至氨基酸殘基的糖鏈，所以它們是糖蛋白。每個抗體的基礎功能單元是免疫球蛋白(Ig)單體(僅含有一個Ig單元)；分泌的抗體也可以是具有兩個Ig單元的二聚體如IgA、具有四個Ig單元的四聚體如硬骨魚(teleost fish)的IgM、或具有五個Ig單元的五聚體如哺乳動物的IgM。
[0096]Ig單體是“Y”形分子，其由四條多肽鏈組成;兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈，它們通過半胱氨酸殘基之間的二硫鍵連接。每條重鏈長約440個氨基酸;每條輕鏈長約220個氨基酸。每條重鏈和輕鏈均含有鏈內(nèi)二硫鍵，鏈內(nèi)二硫鍵穩(wěn)定它們的折疊。每條鏈都由稱為Ig域的結構域構成。這些域含有約70-110個氨基酸，并根據(jù)它們的大小和功能分類被歸入不同的范疇(例如，可變或V、恒定或C)。它們具有特征性的免疫球蛋白折疊，其中兩個β片層創(chuàng)建一種“三明治”形狀，該形狀由保守的半胱氨酸和其它帶電荷的氨基酸之間的相互作用而保持在一起。
[0097]哺乳動物Ig重鏈有五種類型，表示為α、δ、ε、γ、和μ。存在的重鏈的類型決定抗體的同種型;這些鏈分別可以在I gA、I gD、I gE、I gG、和I gM抗體中找到。
[0098]不同的重鏈的大小和組成是不同的；α和γ含有大約450個氨基酸，δ含有大約500個氨基酸，而μ和ε具有大約550個氨基酸。每條重鏈具有兩個區(qū)，即恒定區(qū)(CH)和可變區(qū)(VH)0在一個物種中，恒定區(qū)在同一同種型的所有抗體中是基本上相同的，但是在不同同種型的抗體中是不同的。重鏈γ、α和δ具有包含三個串聯(lián)Ig域的恒定區(qū)，和用于增加柔性的絞鏈區(qū)；重鏈μ和ε具有包含四個免疫球蛋白域的恒定區(qū)。重鏈的可變區(qū)在由不同B細胞生成的抗體中是不同的，但其對于由單個B細胞或單個B細胞克隆生成的所有抗體而言是相同的。每條重鏈的可變區(qū)為大約110氨基酸長并包含單個Ig域。
[0099]在哺乳動物中，有兩種類型的免疫球蛋白輕鏈，表示為λ和K。輕鏈具有兩個連續(xù)的域:一個恒定域(CL)和一個可變域(VL)。輕鏈長大約211到217個氨基酸。每個抗體含有兩條輕鏈，它們總是相同的;在哺乳動物中每個抗體僅存在一種類型的輕鏈，或是K或是λ。
[0100]如上文詳述的，雖然所有抗體的大體結構非常相似，但是給定抗體的獨特性質(zhì)是由可變(V)區(qū)決定的。更具體地說，可變環(huán)一其在輕鏈(VL)上和重鏈(VH)上各有三個一負責結合抗原，即抗原特異性。這些環(huán)被稱為互補決定區(qū)(Complementarity DeterminingReg1ns，CDRs)。因為來自VH和VL域的CDR都對抗原結合位點有貢獻，所以是重鏈和輕鏈的組合，而不是其中單獨一個，決定最終的抗原特異性。
[0101]“抗體片段”含有如上定義的至少一個抗原結合片段，并呈現(xiàn)與衍生抗體片段的完整抗體基本上相同的功能和特異性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化將Ig原型裂解為三個片段。兩個相同的氨基末端片段是抗原結合片段(Fab)，每個片段含有一個完整L鏈和大約一半H鏈。第三個片段是可結晶片段(Fe)，其大小相似但包含的是兩條重鏈的羧基末端的那一半，并具備鏈間二硫鍵。Fe含有糖、補體結合位點、和FcR結合位點。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化產(chǎn)生含有兩條Fab和鉸鏈區(qū)的單一FUl/ )2片段，其包括H-H鏈間二硫鍵。FUl/ )2對于抗原結合而言是二價的。FUl/ )2的二硫鍵可以裂解以獲得Fal/。此夕卜，可將重鏈和輕鏈的可變區(qū)融合到一起以形成單鏈可變片段(scFv)。
[0102]藥學可接受鹽例如酸加成鹽和堿性鹽。酸加成鹽例如HCl或HBr鹽。堿性鹽例如具有選自堿或堿土的陽離子，例如似+、或1(+、或032+，或銨離子奸(1?1)(1?2)(1?)(1?4)的鹽，其中Rl至R4彼此獨立地為:氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C6-〇10芳基、或任選取代的06-(:10雜芳基。藥學可接受鹽的更多實例在"1^1]1；[1^1:011/ sPharmaceutical Sciences〃17.ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.),Mark Publishing Company,Easton，Pa.，U.S.A.，1985中及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中描述。
[0103]藥學可接受溶劑合物例如水合物。
【附圖說明】
[0104]現(xiàn)在將參照所附示意圖對本發(fā)明進行進一步詳細地描述，其中，
[0105]圖1示出注射裝置的分解圖，包括根據(jù)本發(fā)明第一實施例的驅動機構，
[0106]圖2示出在劑量設定期間圖1的驅動機構的截面圖，
[0107]圖3示出在劑量分配期間圖1的驅動機構的放大截面圖，
[0108]圖4示出在劑量設定期間圖1的驅動機構的細節(jié)，
[0109]圖5示出在劑量分配期間圖1的驅動機構的細節(jié)，
[0110]圖6示出在劑量分配期間在零劑量位置之前圖1的驅動機構的細節(jié)，
[0111]圖7示出在劑量分配期間在零劑量位置處圖1的驅動機構的細節(jié)，
[0112]圖8示出注射裝置的截面圖，包括根據(jù)本發(fā)明第二實施例的、在劑量設定期間的驅動機構，
[0113]圖9示出在劑量分配期間圖8的注射裝置的截面圖，
[0114]圖1O示出在劑量分配期間在零劑量位置之前圖8的驅動機構的細節(jié)，
[0115]圖11示出在劑量分配期間在零劑量位置處圖8的驅動機構的細節(jié)，
[0116]圖12示出注射裝置的截面圖，包括根據(jù)本發(fā)明第三實施例的、在劑量設定期間的驅動機構，
[0117]圖13示出在劑量分配期間圖12的注射裝置的截面圖，
[0118]圖14示出在劑量分配期間在零劑量位置之前圖12的驅動機構的細節(jié)，
[0119]圖15示出在在劑量分配期間零劑量位置處圖12的驅動機構的細節(jié)，
[0120]圖16示出注射裝置的截面圖，包括根據(jù)本發(fā)明第四實施例的、在劑量設定期間的驅動機構，
[0121]圖17示出圖16的驅動機構的細節(jié)，
[0122]圖18示出在劑量分配期間在零劑量位置之前以及在零劑量位置處圖16的驅動機構的一系列細節(jié)，
[0123]圖19示出在劑量設定期間本發(fā)明第五實施例的驅動機構的細節(jié)，
[0124]圖20示出在劑量分配期間在零劑量位置之前以及在零劑量位置處圖19的驅動機構的一系列細節(jié)，
[0125]圖21示出注射裝置的截面圖，包括根據(jù)本發(fā)明第六實施例的、在劑量設定期間的驅動機構，
[0126]圖22示出在劑量分配期間圖21的注射裝置的截面圖，
[0127]圖23a?圖23c示出圖21的驅動機構在劑量撥選模式(圖23a)和在劑量分配期間在零劑量位置之前(圖23b)和在零劑量位置處(圖23c)的一系列細節(jié)。
【具體實施方式】
[0128]根據(jù)本發(fā)明的注射裝置I在圖1中以分解圖示出。注射裝置I包括儲罐保持器2、儲罐3和驅動機構。驅動機構包括外殼體4、內(nèi)殼體5、作為撥選構件6的劑量撥選套筒、作為顯示構件7的數(shù)字套筒、作為驅動構件組件8的驅動套筒、導螺桿9、軸承10、螺母11、驅動彈簧
12、復位彈簧13、撥選手柄14、劑量按鈕15和離合器片16。所有部件都繞著機構的公共主軸線同中心地定位。更詳細地說，驅動構件組件8圍繞導螺桿9，扭轉彈簧12圍繞驅動構件8，撥選構件6和內(nèi)殼體4圍繞扭轉彈簧12，顯示構件7圍繞撥選構件6，外殼體4圍繞顯示構件7。此夕卜，螺母11和離合器片16位于驅動構件組件8與撥選構件6之間。驅動構件組件8被描繪為包括剛性地固定在一起的兩個部件。作為替代方案，可以提供一體地成型的驅動構件8。因此，在下文中，所談及的驅動構件8意指一體地成型的驅動構件或兩件式驅動構件。
[0129]劑量按鈕15在軸向上約束至離合器片16。如在圖2中能夠看到的，這可通過與離合器片16的卡扣連接來實現(xiàn)，離合器片16具有用于接納劑量按鈕15的銷的開口。因此，劑量按鈕15相對于離合器片16可以是可旋轉的。
[0130]撥選手柄14在軸向上約束至外殼體4，外殼體4形成驅動機構的主體。再一次，如圖3中所示，這可以通過撥選手柄14和外殼體4之間的卡扣連接來實現(xiàn)。撥選手柄14在轉向上約束至離合器片16。在圖1至圖6的實施例中，花鍵結合設置在撥選手柄14和離合器片16之間。當劑量按鈕15被按下時，即當時劑量按鈕15和離合器片16相對于撥選手柄14和外殼體4在軸向上運動時，該花鍵結合斷開。
[0131]離合器片16進一步在轉向上約束至撥選構件6。再一次，花鍵結合可以設置在離合器片16和撥選構件6之間。離合器片16經(jīng)棘輪結合進一步聯(lián)接到驅動構件8，該連接是在軸向抵靠時發(fā)生的。棘輪結合在撥選構件6和驅動構件8之間提供對應于每個劑量單位的止動位置，并且在撥選構件6和驅動構件8之間順時針和逆時針相對旋轉期間接合不同傾斜齒角度。該棘輪結合利用分別設置在離合器片16和驅動構件8上的相應的齒形成第二離合器19。
[0132]顯示構件7在轉向上約束至撥選構件6。再一次，花鍵結合可以設置在顯示構件7和撥選構件6之間。顯示構件7進一步被約束以相對于內(nèi)殼體5沿著螺旋形路徑運動。這可以通過顯示構件7和內(nèi)殼體5之間的螺紋結合實現(xiàn)。作為替代方案，螺紋結合可以設置在顯示構件7和外殼體4之間。顯示構件7被限制成在零劑量位置(遠側位置)和最大劑量位置(近端位置)之間運動，所述兩個位置由例如外殼體4中的端止擋限定。如在圖4至圖7中更詳細地所示，顯示構件7在其遠端處具有柔性臂21，柔性臂21在其自由端處設置有抵靠特征22。
[0133]顯示構件7標記有一系列數(shù)字，這一系列數(shù)字通過外殼體4中的窗口17是可見的。作為透明窗口的替代方案，可在外殼體4中設置孔口。窗口 17允許用戶指示所撥選的藥劑劑量。窗口 17可以是或可以包括放大透鏡。窗口 17可以是外殼體4的不可分割的部分或附接到殼體的獨立部件。
[0134]螺母11充當最后劑量螺母并且置于撥選構件6和驅動構件8之間。螺母11例如經(jīng)花鍵結合在轉向上約束至撥選構件6。因此，螺母11相對于撥選構件6可以在軸向上移位。當在撥選構件6和驅動構件8之間產(chǎn)生相對旋轉時，S卩，在劑量設定和劑量重新設定期間，螺母11相對于驅動構件8例如經(jīng)螺紋結合沿著螺旋形路徑運動。在一個替代實施例中，螺母11通過花鍵聯(lián)接到驅動構件并且螺紋連接到撥選構件。端止擋(未示出)可以被設置成限制螺母11在由螺紋結合限定的軌道中的運動。
[0135]驅動構件8從該結合部從撥選構件6—直延伸至與內(nèi)殼體5的花鍵齒結合。這提供了驅動構件8到內(nèi)殼體5的轉向約束。驅動