一種高復(fù)溶性及高穩(wěn)定性的綠原酸凍干粉針的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種綠原酸凍干粉針。
【背景技術(shù)】
[0002] 綠原酸為多酚類化合物，實(shí)驗(yàn)研究證明，在酸、堿、光照和高溫條件下不穩(wěn)定，周宏 灝、Olthof MR和Gonthir MP等文獻(xiàn)報(bào)道表明，綠原酸屬不穩(wěn)定的多酸類化合物，且易受到 消化道菌群等因素的影響，口服給藥的生物利用度較低，最好是采用血管給藥方式，故注射 劑型為該藥物的較好劑型。綠原酸在水溶液中不穩(wěn)定性，故不宜采用液體劑型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種綠原酸凍干粉針。
[0004] 本發(fā)明提供了一種綠原酸凍干粉針，它是由下述重量配比的原輔料制備而成：
[0005] 綠原酸30份，甘露醇60-90份，亞硫酸氫鈉1-3份；
[0006] 其中，綠原酸的晶型為正交晶系，空間群為PSJJ1，晶胞參數(shù)為 a=7.7:2:91:(^A:，b=l(3.:98(B(2):A，：e=36,.5334:(7)|，a=i3 = Y= 9(r，z = 8， 晶胞體積為3100, 65 (1丨）A%綠原酸是按專利【申請?zhí)枴?01410193699. 8所述的方法制備。
[0007] 進(jìn)一步優(yōu)選地，它是由下述重量配比的原輔料制備而成：
[0008] 綠原酸30份、甘露醇90份、亞硫酸氫鈉 3份。
[0009] 本發(fā)明還提供了一種制備綠原酸凍干粉針的制備方法，它包括如下步驟：
[0010] a、配液：依次按照亞硫酸氫鈉、綠原酸、甘露醇溶解于50-55Γ注射用水中，配制 成含15-90mg/ml綠原酸的溶液；
[0011] b、活性炭吸附：向綠原酸水溶液加入0. 03%活性炭，于45-50°C條件下避光攪拌 30分鐘；
[0012] c、脫碳及精濾：用0. 22 μ m濾膜過濾，檢測濾液不溶性微粒；
[0013] d、灌裝：濾液不溶性微粒檢測合格后，按每瓶含10_60mg綠原酸灌裝；
[0014] e、凍干：預(yù)凍溫度為_45°C以下，預(yù)凍時(shí)間3小時(shí)以上，干燥溫度由-45°C以下升至 30°C，升溫時(shí)間6h-9h，在30°C下再干燥時(shí)間2h-5h，凍干期間真空度為200mPa-400mPa ;
[0015] f、包裝。
[0016] 其中，包裝材料為棕色低硼硅玻璃管制注射劑瓶、藥用丁基橡膠瓶塞或注射用無 菌粉末用鹵化丁基橡膠塞。
[0017] 本發(fā)明凍干粉針劑的優(yōu)點(diǎn)：a、穩(wěn)定性良好，陰暗處存放36個(gè)月內(nèi)無明顯變化；b復(fù) 溶性良好，溶解迅速，溶解度較大可達(dá)40 % ;c、成型性良好，無塌陷，不皺縮，質(zhì)地均勻。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 實(shí)施例1本發(fā)明凍干粉針劑的制備方法
[0019] 1、配液：依次按照3份亞硫酸氫鈉、30份綠原酸、90份甘露醇溶解于55°C注射用 水中，配制成含15mg/ml綠原酸的溶液；
[0020] 2、活性炭吸附：向綠原酸水溶液加入0. 03%活性炭，于50°C條件下避光攪拌30分 鐘；
[0021] 3、脫碳及精濾：用0. 22 μ m濾膜過濾，檢測濾液不溶性微粒，不溶性微粒合格；
[0022] 4、灌裝：按每瓶含30mg綠原酸灌裝，半加注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞；
[0023] 5、凍干：預(yù)棟溫度為-45 °C，預(yù)凍時(shí)間3小時(shí)，干燥溫度由-45 °C升至30 °C，升溫時(shí) 間9h，在30°C下再干燥時(shí)間2h，凍干期間真空度為200mPa-400mPa ;
[0024] 6、乳蓋；
[0025] 實(shí)施例2本發(fā)明凍干粉針劑的制備方法
[0026] 1、配液：依次按照1份亞硫酸氫鈉、30份綠原酸、60份甘露醇溶解于50°C注射用 水中，配制成含90mg/ml綠原酸的溶液；
[0027] 2、活性炭吸附：向綠原酸水溶液加入0. 03%活性炭，于45°C條件下避光攪拌30分 鐘；
[0028] 3、脫碳及精濾：用0. 22 μ m濾膜過濾，檢測濾液不溶性微粒，不溶性微粒合格；
[0029] 4、灌裝：按每瓶含60mg綠原酸灌裝，半加藥用丁基橡膠瓶塞；
[0030] 5、凍干：預(yù)棟溫度為-50°C以下，預(yù)凍時(shí)間3小時(shí)以上，干燥溫度由-50°C
[0031] 升至30 °C，升溫時(shí)間6h，在30 °C下再干燥時(shí)間5h，凍干期間真空度為 200mPa_400mPa ;
[0032] 6、乳蓋；
[0033] 實(shí)施例3本發(fā)明凍干粉針劑的制備方法
[0034] 1、配液：依次按照2份亞硫酸氫鈉、30份綠原酸、80份甘露醇溶解于50°C注射用 水中，配制成含30mg/ml綠原酸的溶液；
[0035] 2、活性炭吸附：向綠原酸溶液加入0. 03%活性炭，于45°C條件下避光攪拌30分 鐘；
[0036] 3、脫碳及精濾：用0. 22 μ m濾膜過濾，檢測濾液不溶性微粒，不溶性微粒合格；
[0037] 4、灌裝：按每瓶含30mg綠原酸灌裝，半加藥用丁基橡膠瓶塞；
[0038] 5、凍干：預(yù)棟溫度為-48 °C，預(yù)凍時(shí)間4小時(shí)，干燥溫度由-48 °C升至30 °C，升溫時(shí) 間7h，在30°C下再干燥時(shí)間5h，凍干期間真空度為200mPa-400mPa ;
[0039] 6、乳蓋。
[0040] 實(shí)施例4本發(fā)明凍干粉針劑的制備方法
[0041] 1、配液：依次按照3份亞硫酸氫鈉、30份綠原酸、70份甘露醇溶解于53°C注射用 水中，配制成含20mg/ml綠原酸的溶液；
[0042] 2、活性炭吸附：向綠原酸水溶液加入0. 03%活性炭，于448°C條件下避光攪拌30 分鐘；
[0043] 3、脫碳及精濾：用0. 22 μ m濾膜過濾，檢測濾液不溶性微粒，不溶性微粒合格；
[0044] 4、灌裝：按每瓶含IOmg綠原酸灌裝，半加藥用丁基橡膠瓶塞；
[0045] 5、凍干：預(yù)棟溫度為-48 °C，預(yù)凍時(shí)間4小時(shí)，干燥溫度由-48 °C升至30 °C，升溫時(shí) 間8h，在30°C下再干燥時(shí)間2h，凍干期間真空度為200mPa-400mPa ;
[0046] 6、乳蓋。
[0047] 實(shí)施例5本發(fā)明凍干粉針劑的制備方法
[0048] 1、配液：依次按照2份亞硫酸氫鈉、30份綠原酸、60份甘露醇溶解于52°C注射用 水中，配制成含50mg/ml綠原酸的溶液；
[0049] 2、活性炭吸附：向綠原酸水溶液加入0. 03%活性炭，于46°C條件下避光攪拌30分 鐘；
[0050] 3、脫碳及精濾：用0. 22 μ m濾膜過濾，檢測濾液不溶性微粒，不溶性微粒合格；
[0051] 4、灌裝：按每瓶含50mg綠原酸灌裝，半加藥用丁基橡膠瓶塞；
[0052] 5、凍干：預(yù)棟溫度為-48 °C，預(yù)凍時(shí)間4小時(shí)，干燥溫度由-48 °C升至30 °C，升溫時(shí) 間9h，在30°C下再干燥時(shí)間5h，凍干期間真空度為200mPa-400mPa ;
[0053] 6、乳蓋。
[0054] 實(shí)施例1-5所述的綠原酸是按專利【申請?zhí)枴?01410193699. 8所述的方法制備。
[0055] 實(shí)施例6復(fù)溶性
[0056] 取實(shí)施例1、實(shí)施例2及實(shí)施例3、對比例1制備的凍干粉針劑樣品，分別用葡萄糖 注射液及0. 9%生理鹽水Iml溶解0. lg、0. 2g、0. 3g、0. 4g及0. 5g樣品，考察樣品的復(fù)溶性， 結(jié)果見表1 :
[0057] 其中，對比例1凍干粉針劑的制備方法為：
[0058] 1、配液：依次按照2份亞硫酸氫鈉、30份綠原酸、80份甘露醇溶解于50°C注射用 水中，控制溶液pH值為3,其中綠原酸原料為市售綠原酸，綠原酸含量為99. 3% ;
[0059] 2、活性炭吸附：向綠原酸溶液加入0. 03%活性炭，于45°C條件下攪拌30分鐘；
[0060] 3、脫碳及精濾：用0. 22 μ m濾膜過濾，檢測濾液不溶性微粒，不溶性微粒合格；
[0061] 4、灌裝：按每瓶含60mg綠原酸灌裝，半加藥用丁基橡膠瓶塞；
[0062] 5、凍干：預(yù)棟溫度為-38 °C，預(yù)凍時(shí)間3小時(shí)，干燥溫度由-38 °C升溫至28 °C，升溫 時(shí)間為6. 5h，初始真空度為450mbar，結(jié)束真空度為200mbar，再干燥30°C，3h。
[0063] 6、乳蓋。
[0064] 本發(fā)明采用的綠原酸晶型，通過與甘露醇、亞硫酸氫鈉按一定的重量比例配比， 制備成的凍干粉針劑具有良好的復(fù)溶性，在25°C條件下溶解度可達(dá)40mg/ml，比對比例的 20mg/ml溶解度高出100%。
[0065] 實(shí)施例7穩(wěn)定性
[0066] 取凍干粉針劑，搖散，倒置于18 ± 2°C，相對濕度60 ± 10 %的條件下，于3月、6月、 9月、12月、18月、24月、36月末取樣檢測。結(jié)果見下表2及表3 :
[0067] 本發(fā)明采用的綠原酸晶型，通過與甘露醇、亞硫酸氫鈉按一定的重量比例配比， 制備成的凍干粉針劑具有良好的穩(wěn)定性。實(shí)施例1-3在36個(gè)月內(nèi)單個(gè)有關(guān)物質(zhì)有所增 加，增加幅度不大，與0月相比增加了 7.87% -110. 81%，其中以實(shí)施例1最穩(wěn)定，增加了 7. 87% -63. 91% ;除咖啡酸外的其它有關(guān)物質(zhì)總和有所增加，但增加幅度較小，與0月相比 增加了 13. 29%-76. 48%，其中以實(shí)施例1最穩(wěn)定，增加了 13. 29%;標(biāo)示含量有所降低，但 不明顯，與0月相比降低了 0.08% -0.61%，其中以實(shí)施例1最穩(wěn)定，只降低了 0.08%。
[0068] 對比例中，在36個(gè)月內(nèi)單個(gè)有關(guān)物質(zhì)比0月增加了 166. 18% -2200%，除咖啡酸 外的其它有關(guān)物質(zhì)總和增加451. 20%，標(biāo)示含量降低3. 67%，說明對比例制劑的穩(wěn)定性欠


[0072] 表3長期穩(wěn)定性試驗(yàn)分析結(jié)果
[0073]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種綠原酸凍干粉針，其特征在于：它是由下述重量配比的原輔料制備而成： 綠原酸30份，甘露醇60-90份，亞硫酸氫鈉1-3份； 其中，綠原酸的晶型為正交晶系，空間群為P2JA，晶胞參數(shù)為 a=7. 7291(2)A，b=10.9808(2)A，c=36. 5334(7)Α，α = β = γ = 90。，Z = 8， 晶胞體積為3100. 65(11 )Λ:;。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠原酸凍干粉針，其特征在于：它是由下述重量配比的原輔 料制備而成： 綠原酸30份、甘露醇90份、亞硫酸氫鈉3份。3. -種制備權(quán)利要求1或2所述的綠原酸凍干粉針的制備方法，它包括如下步驟： a、 配液：依次按照亞硫酸氫鈉、綠原酸、甘露醇溶解于50-55Γ注射用水中，配制成含 15-90mg/ml綠原酸的溶液； b、 活性炭吸附：向綠原酸溶液加入0. 03%活性炭，于45-50°C條件下避光攪拌30分 鐘； c、 脫碳及精濾：用0. 22 μ m濾膜過濾，檢測濾液不溶性微粒； d、 灌裝：濾液不溶性微粒檢測合格后，按每瓶含10_60mg綠原酸灌裝； e、 凍干：預(yù)凍溫度為-45°C以下，預(yù)凍時(shí)間3小時(shí)以上，干燥溫度由-45°C以下升至 30°C，升溫時(shí)間6h-9h，在30°C下再干燥時(shí)間2h-5h，凍干期間真空度為200mPa-400mPa ; f、 包裝。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：包裝材料為棕色低硼硅玻璃管制注 射劑瓶、藥用丁基橡膠瓶塞或注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種綠原酸凍干粉針，它是由下述重量配比的原輔料制備而成：綠原酸30份，甘露醇60-90份，亞硫酸氫鈉1-3份；其中，綠原酸的晶型為正交晶系，空間群為P212121，晶胞參數(shù)為α＝β＝γ＝90°，Z＝8，晶胞體積為本發(fā)明還提供了該凍干粉針的制備方法。本發(fā)明凍干粉針劑的優(yōu)點(diǎn)：a、穩(wěn)定性良好，陰暗處存放36個(gè)月內(nèi)無明顯變化；b復(fù)溶性良好，溶解迅速，溶解度較大可達(dá)40％；c、成型性良好，無塌陷，不皺縮，質(zhì)地均勻。
【IPC分類】A61K9/19, A61K47/02, A61K31/216, A61K47/26
【公開號】CN105434369
【申請?zhí)枴緾N201510589448
【發(fā)明人】張潔, 黃望, 張亮
【申請人】四川九章生物科技有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年9月15日
【公告號】WO2016045530A1