專利名稱：γ－氨基丁酸衍生物的穩(wěn)定藥物制劑和其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的包含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的固體或液體藥物制劑，和其制備方法。
具體而言，本發(fā)明涉及穩(wěn)定的4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的固體或液體藥物制劑，其包含加巴噴丁、普加巴林(pregabalin)、巴氯芬、3-氨基甲基-4-環(huán)己基丁酸、3-氨基甲基-5-環(huán)己基戊酸、3-氨基甲基-4-苯基-丁酸或3-氨基甲基-5-苯基-戊酸和其制備方法。
更具體地說，本發(fā)明涉及含包括加巴噴丁、普加巴林或巴氯芬的4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的穩(wěn)定固體藥物制劑，劑型為片劑、粉劑、顆粒劑和膠囊劑，涉及相應(yīng)的穩(wěn)定的液體藥物制劑，劑型為糖漿劑和注射劑，還涉及上述制劑的制備方法。
如US專利4,024,175和4,087,544所述，1-(氨基甲基)環(huán)己烷乙酸是4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物中的一種，具有下述結(jié)構(gòu)式，也被稱之為“加巴噴丁”，為屬名，因其結(jié)構(gòu)與γ-氨基丁酸(GABA)相關(guān)。 加巴噴丁易于穿過大腦屏障。因此，該化合物可用作治療某些腦疾病如癲癇癥、暈厥和運(yùn)動機(jī)能減退以及顱損傷的藥物，也可用來改善老年患者的腦功能。
此外，US專利5,084,479公開了加巴噴丁可用于治療神經(jīng)變性性疾病，如早老性癡呆、享廷頓氏舞蹈病或帕金森氏病以及肌萎縮外側(cè)硬化癥。US專利5,025,035描述了加巴噴丁可用于治療抑郁癥。US專利5,510,381描述了該化合物可用于治療躁狂癥和兩極神經(jīng)細(xì)胞紊亂。進(jìn)而，該化合物還具有鎮(zhèn)痛活性，預(yù)期可用作鎮(zhèn)痛劑。由于上述原因，除了腦疾病如癲癇癥等治療之外，加巴噴丁作為如上所述疾病或病癥的治療劑的應(yīng)用大為增長。
如上所述，加巴噴丁對于腦疾病如癲癇癥等是一種非常有效的藥物，并且其毒性極低。但是，為了保護(hù)其預(yù)期效果，成人的每日單次劑量須為900-1800mg，或者，在一些情形下，每日劑量須高達(dá)2400mg(分三次劑量)。因此，單次劑范圍為300-600mg或者在一些情形下會高達(dá)800mg。
此外，加巴噴丁還存在的缺點(diǎn)是，藥物非?？嗲伊鲃有苑浅２?，在以粉末劑量給藥時，需要極高的劑量。由于加巴噴丁不穩(wěn)定，難于配制，目前在國際市場上可得到的加巴噴丁膠囊為那些通過簡單干燥混合加巴噴丁與必需助劑，隨后包封于硬膠囊中的那些藥物。
然而，如上所述單次劑量仍高到300-600mg或在一些情形下高達(dá)800mg。這就要求更大尺寸的膠囊例如，使用0號膠囊，在每個膠囊中包含400mg的藥物。結(jié)果，即使對成人來講，這種膠囊咽下也是非常困難，更不用說兒童。雖然加巴噴丁膠囊已在市場上有售，但人們?nèi)孕枰獙ζ溥M(jìn)行改善以便于給藥加巴噴丁，因此，在臨床上對于較小尺寸的加巴噴丁藥物制劑仍是人們所需要的。
此外，加巴噴丁的水溶液也因易于自動降解而顯示出非常差的穩(wěn)定性。這種自動降解的機(jī)理可能是，由于脫水而在加巴噴丁分子內(nèi)氨基與羧基間會發(fā)生分子內(nèi)縮合，形成了4-環(huán)己基乙烯基吡咯烷酮(相應(yīng)的內(nèi)酰胺形式)。在這點(diǎn)上，自動縮合反應(yīng)速度將取決于貯藏溫度，隨著溫度升高，反應(yīng)速度會大為加快。因此，這就是難于生產(chǎn)液體加巴噴丁制劑的最大原因。
另一方面，難于生產(chǎn)加巴噴丁藥物制劑的難點(diǎn)還在于，加巴噴丁自身是一種壓縮模塑性和流動性非常差的粉末材料。壓縮模壓加工或造粒通常用于具有粉末性質(zhì)的小粒徑和流動藥物，這些模壓性能應(yīng)借助于藥物助劑得到改善。然而，許多用于此目的的助劑將會加速加巴噴丁分子內(nèi)氨基與羧基間的脫水反應(yīng)，從而產(chǎn)生相應(yīng)的內(nèi)酰胺，這是因為加巴噴丁在水溶液其分子內(nèi)縮合會加速。隨著加巴噴丁粉末更緊密地壓縮，這種脫水反應(yīng)將更快地進(jìn)行。此外，在加巴噴丁與這種助劑間的反應(yīng)會隨時間變化將因在藥物制劑制備過程中使用水或有機(jī)溶劑更為加劇。
簡而言之，業(yè)已表明，由于形成內(nèi)酰胺，隨時間變化，加巴噴丁的脫水反應(yīng)是一種將歸因于加巴噴丁自身化學(xué)結(jié)構(gòu)且受水影響的現(xiàn)象，不論其處于溶液中或為固體狀態(tài)。
從安全的角度出發(fā)，市售加巴噴丁膠囊在使用期限內(nèi)內(nèi)酰胺的允許含量不得超過1.0％。相應(yīng)地，需要在生產(chǎn)加巴噴丁藥物制劑時，通過延緩加巴噴丁內(nèi)氨基與羧基間的脫水反應(yīng)，防止內(nèi)酰胺形成。另一方面，很大的一個問題是開發(fā)出如前所述易于咽下的適宜的劑型。
因此，為了制備液體加巴噴丁藥物制備，對于如何控制pH值及控制水的活性進(jìn)行了研究。同時，人們還試圖采用各種方法以形成較小粒徑的加巴噴丁固體藥物制劑。但是，所有這些現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)固體或液體加巴噴丁制劑的方法未能取得成功，原因還是穩(wěn)定性實驗中發(fā)現(xiàn)內(nèi)酰胺存在?；诖?，目前市售的加巴噴丁藥物制劑仍然限于大尺寸的硬膠囊，雖然從臨床的角度出度仍存有不斷的需求。
這種在生產(chǎn)加巴噴丁制劑中碰到的不穩(wěn)定性問題也在其它與加巴噴丁具有類似結(jié)構(gòu)的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物中存在，這些衍生物與加巴噴丁類似均在其3-位上具有大的取代基。
例如，4-氨基-3-對氯苯基丁酸，也被稱之為“巴氯芬”(屬名)，具有下述結(jié)構(gòu)式， 以及5-甲基-3-氨基甲基-己酸，也被稱之為“普加巴林”(屬名)，具有下述結(jié)構(gòu)式，
這兩種化合物也是一種與加巴噴丁具有類似的很差的壓縮-模壓性和流動性的藥物。通常用于小粒徑或流化藥物的壓縮模壓加工或造粒應(yīng)借助于藥物助劑得到改善。然而，許多用于此目的的助劑將會隨時間變化加速與加巴噴丁的反應(yīng)，由于在化合物分子內(nèi)氨基與羧基間的脫水反應(yīng)，形成4-環(huán)己基吡咯烷酮(相應(yīng)的內(nèi)酰胺形式)。隨著化合物粉末更緊密地壓縮，這種脫水反應(yīng)將更快地進(jìn)行。此外，與加巴噴丁的情形類似，在化合物與這種助劑間的反應(yīng)會隨時間變化將因在藥物制劑制備過程中使用水或有機(jī)溶劑更為加劇?？梢哉f，通過自縮合而降解的機(jī)理特別針對在其3-位上具有結(jié)構(gòu)較大的取代基的那些4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物。
與此相對照，在其3-位上無或僅具有較小取代基的γ-氨基丁酸衍生物如γ-氨基丁酸或4-氨基-3-羥基-丁酸，即使在干燥狀態(tài)下保持在例如105℃下2-3小時也不會發(fā)生脫水反應(yīng)，不會觀察到形成4-環(huán)己基吡咯烷酮(相應(yīng)的內(nèi)酰胺)。也就是說，只有在其3-位上的取代基結(jié)構(gòu)較大時，4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物可能易于在分子內(nèi)的氨基與羧基間發(fā)生脫水反應(yīng)。
基于上述背景，對于那些在其3-位上具有結(jié)構(gòu)較大的取代基的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物藥物，人們希望得到一種新的包含所述藥物的藥物制劑，這種制劑無論是液體制劑或小粒徑或流化的劑型如片劑或顆粒劑等易于攝取的劑型應(yīng)具有貯藏穩(wěn)定性，還希望得到其制備方法。
我們經(jīng)過深入研究，解決了如上所述的現(xiàn)有技術(shù)問題，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過阻斷4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的氨基與羧基可防止分子內(nèi)縮合而形成內(nèi)酰胺，即，通過向4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物中加入一種作為穩(wěn)定劑的在分子內(nèi)具有羧基和氨基的氨基酸，可有效地阻斷4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的氨基和羧基，從而使得4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物不僅是水溶液，而且在固態(tài)時也具有優(yōu)異的貯藏穩(wěn)定性，基于此完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及含有4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑，所述衍生物具有下述通式 其中，R1為氫原子、羥基、甲基或乙基；R2為選自下述的一價基團(tuán)直鏈或支鏈的3-8個碳原子的烷基；直鏈或支鏈的3-8個碳原子的烯基；直鏈或支鏈的3-8個碳原子的烷基，該基團(tuán)可被下述取代基單或二取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；3-8個碳原子的環(huán)烷基；3-8個碳原子的環(huán)烷基，該基團(tuán)可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；由苯環(huán)與4-8個碳原子的環(huán)烷基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)；由苯環(huán)與4-8個碳原子的環(huán)烷基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)，其中，所述的苯環(huán)可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；由苯環(huán)與5-8個碳原子的環(huán)烯基或5-8個碳原子的環(huán)二烯基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)；由苯環(huán)與5-8個碳原子的環(huán)烯基或5-8個碳原子的環(huán)二烯基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)，其中，所述的苯環(huán)可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；
烷基環(huán)烷基，其中，所述的環(huán)烷基具有3-8個碳原子，并與具有1-4個碳原子的選擇性地被-O-、-S-或-SS-中斷的亞烷基相連；烷基環(huán)烷基，其中，所述的環(huán)烷基具有3-8個碳原子，并與具有1-4個碳原子的選擇性地被-O-、-S-或-SS-中斷的亞烷基相連，并且，所述的環(huán)烷基可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；5-8個碳原子的環(huán)烷基，其中，亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；5-8個碳原子的環(huán)烷基，其中，亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，未取代的一個或二個亞甲基基團(tuán)被下述取代基單或二取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；5-8個碳原子的環(huán)烯基或環(huán)二烯基，其中，在所述環(huán)烯基環(huán)或環(huán)二烯基環(huán)中的亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-；5-8個碳原子的環(huán)烯基或環(huán)二烯基，其中，在所述環(huán)烯基環(huán)或環(huán)二烯基環(huán)中的亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，未取代的一個或二個亞甲基基團(tuán)(-CH2-)被下述取代基單或二取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；由苯環(huán)與5-8個碳原子的環(huán)烷基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)，其中，亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；由苯環(huán)與5-8個碳原子的環(huán)烷基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)，其中，亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，所述的苯基被下述取代基單或二取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；
由苯環(huán)與5-8個碳原子的環(huán)烯基或環(huán)二烯基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)，其中，在所述環(huán)烯基環(huán)或環(huán)二烯基環(huán)上的亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-；由苯環(huán)與5-8個碳原子的環(huán)烯基或環(huán)二烯基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)，其中，在所述環(huán)烯基環(huán)或環(huán)二烯基環(huán)上的亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，所述的苯基被下述取代基單或二取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；烷基環(huán)烷基，其中，所述的環(huán)烷基具有5-8個碳原子，并與具有選擇性地被-O-、-S-或-SS-中斷的1-4個碳原子亞烷基相連，其中，在所述環(huán)烷基環(huán)上的亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；烷基環(huán)烷基，其中，所述的環(huán)烷基具有5-8個碳原子，并與具有選擇性地被-O-、-S-或-SS-中斷的1-4個碳原子亞烷基相連，其中，在所述環(huán)烷基環(huán)上的亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，未取代的一個或兩上亞烷基(-CH2-)可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；苯基或萘基；被亞甲二氧基取代的苯基；苯基或萘基，其可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基、苯氧基、苯基甲氧基，其中苯基甲氧基的苯環(huán)被鹵原子、三氟甲基、烷氧基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基取代基單取代，在環(huán)烷基環(huán)上具有5-8個碳原子的環(huán)烷基甲氧基，在環(huán)烯基環(huán)上具有5-8個碳原子的環(huán)烯基甲氧基，在環(huán)二烯基環(huán)上具有5-8個碳原子的環(huán)二烯基甲氧基，環(huán)烷基甲氧基，其中，在具有5-8個碳原子的環(huán)烷基環(huán)中的亞甲基基團(tuán)(-CH2-)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，環(huán)二烯基甲氧基，其中，在具有5-8個碳原子的環(huán)二烯基環(huán)中的亞甲基基團(tuán)(-CH2-)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-N=-、-S-、-SO-或-S(O)2-，在環(huán)烷基環(huán)上具有5-8個碳原子的環(huán)烷基甲氧基，其中，所述的環(huán)烷基環(huán)被下述取代基單取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基，并且，在所述環(huán)烷基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，在環(huán)烯基環(huán)上具有5-8個碳原子的環(huán)烯基甲氧基，其中，所述的環(huán)烯基環(huán)被下述取代基單取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基，并且，在所述環(huán)烯基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-N=-、-S-、-SO-或-S(O)2-，或者在環(huán)二烯基環(huán)上具有5-8個碳原子的環(huán)二烯基甲氧基，其中，所述的環(huán)二烯基環(huán)被下述取代基單取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基，并且，在所述環(huán)烯基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-N=-、-S-、-SO-或-S(O)2-；烷基苯基，其中，所述的苯基與具有1-4個碳原子并選擇性地被-O-、-S-或-SS-中斷的亞烷基相連；烷基-O-、-S-或-SS-苯基，其中，經(jīng)-O-、-S-或-SS-，所述的苯基與具有1-4個碳原子的亞烷基相連；-O-、-S-或-SS-苯基；二苯基氨基；烷基苯基，其中，所述的苯基與具有1-4個碳原子并選擇性地被-O-、-S-或-SS-中斷的亞烷基相連，并且，其可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；烷基-O-、-S-或-SS-苯基，其中，經(jīng)-O-、-S-或-SS-，所述的苯基與具有1-4個碳原子的亞烷基相連，并且，其可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；
-O-、-S-或-SS-苯基，其中，所述的苯基可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；或者R1與R2及與之相連的碳原子一起可形成選自下述的二價基團(tuán)5-8個碳原子的環(huán)亞烷基；5-8個碳原子的環(huán)亞烷基，其可被下述取代基單、二、三或四取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、苯基、氨基、硝基或羧基；5-8個碳原子的環(huán)亞烷基，在所述環(huán)烷基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；5-8個碳原子的環(huán)亞烷基，在所述環(huán)烷基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且在所述環(huán)烷基環(huán)中的一個或多個未取代的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)可被下述取代基單、二、三或四取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；5-8個碳原子的環(huán)亞烯基或5-8個碳原子的環(huán)亞二烯基；5-8個碳原子的環(huán)亞烯基或5-8個碳原子的環(huán)亞二烯基，其可被下述取代基單、二、三或四取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、苯基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；5-8個碳原子的環(huán)亞烯基或5-8個碳原子的環(huán)亞二烯基，在所述環(huán)亞烯基環(huán)或環(huán)亞二烯基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-；5-8個碳原子的環(huán)亞烯基或5-8個碳原子的環(huán)亞二烯基，在所述環(huán)亞烯基環(huán)或環(huán)亞二烯基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且在所述環(huán)烯基環(huán)或環(huán)二烯基環(huán)中的一個或多個未取代的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)可被下述取代基單、二、三或四取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；苯基與4-8個碳原子的環(huán)亞烷基經(jīng)鄰位稠合而形成的稠合環(huán)；苯基與4-8個碳原子的環(huán)亞烷基經(jīng)鄰位稠合而形成的稠合環(huán)，所述的苯基環(huán)可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基；苯基與5-8個碳原子的環(huán)亞烯基或5-8個碳原子的環(huán)亞二烯基經(jīng)鄰位稠合而形成的稠合環(huán)；苯基與5-8個碳原子的環(huán)亞烯基或5-8個碳原子的環(huán)亞二烯基經(jīng)鄰位稠合而形成的稠合環(huán)，所述的苯基環(huán)可被下述取代基單或二取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基；α-氨基酸；以及如果需要的話，用于生產(chǎn)藥物制劑的助劑。
本發(fā)明也涉及含有4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的液體藥物制劑。
本發(fā)明也涉及劑型為液體制劑，糖漿或注射劑的穩(wěn)定的液體藥物制劑。
本發(fā)明也涉及含有4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的固體藥物制劑。
本發(fā)明也涉及劑型片劑、粉劑、顆粒劑或膠囊劑的穩(wěn)定的固體藥物制劑。
本發(fā)明還涉及含有4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的藥物制劑的制備方法，其包括將具有下式的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物 (其中，R1和R2如前定義)，與作為穩(wěn)定劑的氨基酸，以及如果需要的話，用于生產(chǎn)藥物制劑的助劑，相混合。
本發(fā)明還涉及為固體或液體形式的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑的制備方法。
本發(fā)明可穩(wěn)定化的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物包括下面表1和2列出的化合物
表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù)) 表1(續(xù))
表1(續(xù))
表2
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
本發(fā)明提供了一種在生產(chǎn)含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的藥物制劑中極有效的穩(wěn)定方法，所述的衍生物在其3-位上具有大取代基，并且，本發(fā)明的方法在制備例如下述化合物的藥物制劑中可極其有效地穩(wěn)定這些化合物例如，加巴噴丁、普加巴林、巴氯芬、3-氨基甲基-4-環(huán)己基-丁酸、3-氨基甲基-5-環(huán)己基-戊酸、3-氨基甲基-4-苯基-丁酸、3-氨基甲基-5-苯基-戊酸等。
本發(fā)明涉及含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑，其包括4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物，作為穩(wěn)定劑的氨基酸，以及如果需要的話，用于生產(chǎn)藥物制劑的助劑。
本發(fā)明也涉及液體或固體形式的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑。
本發(fā)明也涉及液體制劑，糖漿或注射劑劑型的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的液體藥物制劑。
本發(fā)明也涉及含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的固體藥物制劑。
本發(fā)明也涉及片劑、粉劑、顆粒劑或膠囊劑的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的固體藥物制劑。
同樣，本發(fā)明涉及含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑的制備方法，所述方法包括將4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物，與作為穩(wěn)定劑的氨基酸，以及如果需要的話，用于生產(chǎn)藥物制劑的助劑，相混合。
進(jìn)而，本發(fā)明涉及液體或固體形式的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑的制備方法。
按照本發(fā)明，通過氨基酸穩(wěn)定的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的藥物制劑可配制成各種劑型，包括液體藥物制劑如糖漿或液體制劑或固體制劑如粉劑、顆粒劑、膠囊劑或片劑。
雖然用氨基酸穩(wěn)定4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的作用機(jī)理并不完全清楚，但可以推論出，中性氨基酸的氨基與中性氨基酸的羧基將分別作為4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的羧基和4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的氨基上的阻斷基團(tuán)，從而防止了在4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物分子中羧基與氨基間的自動縮合，從而最終實現(xiàn)對4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定化作用。但是，如上所述的作用機(jī)理是基于一種推測，本發(fā)明的專利性不因這種推論的正確與否而受到影響。
如上所述，用氨基酸穩(wěn)定的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的假設(shè)作用機(jī)理是基于所謂的“離子對”理論，即通常包含于氨基酸中的羧基和氨基可分別與4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的羧基和氨基形成相應(yīng)的離子對。但是，本發(fā)明的穩(wěn)定化效果并不是必需由各種氨基酸可實現(xiàn)的。
更具體地說，那些在除其α-位置外的其它任何位置如其β-位置具有氨基的氨基羧酸，如β-丙氨酸，甚至α-氨基酸，具有吡咯烷環(huán)的氨基酸如脯氨酸、羥基脯氨酸等也顯示出弱的穩(wěn)定作用，而在其γ-位具有氨基的γ-氨基酸如γ-氨基丁酸則未表現(xiàn)出穩(wěn)定作用。
因而，可用作本發(fā)明的有效穩(wěn)定劑的氨基酸限制為在其α-位具有一個游離羧基和一個游離氨基的α-氨基酸。換句話說，具有所述化學(xué)結(jié)構(gòu)的α-氨基酸可用作本發(fā)明中的穩(wěn)定劑。本發(fā)明中的α-氨基酸(也被稱之為α-單氨基-單羧酸)可為任一種酸性α-氨基酸、堿性α-氨基酸、中性α-氨基酸和酸性α-氨基酸與堿性α-氨基酸的加合物。
可用于本發(fā)明的α-氨基酸的實例如下所示。但是，需要指出，本發(fā)明并不受其限制。
中性α-氨基酸可包括甘氨酸、苯基甘氨酸、羥基苯基甘氨酸、二羥基苯基甘氨酸、L-丙氨酸、羥基-L-丙氨酸、L-亮氨酸、羥基-L-亮氨酸、二羥基-L-亮氨酸、L-正亮氨酸、亞甲基-L-正亮氨酸、L-酮基正亮氨酸、L-異亮氨酸、羥基-L-異亮氨酸、二羥基-L-異亮氨酸、L-纈氨酸、羥基-L-纈氨酸、L-異纈氨酸、L-正纈氨酸、羥基-L-正纈氨酸、羥基-L-酮基正纈氨酸、L-蛋氨酸、L-高蛋氨酸、L-乙基硫氨酸、L-蘇氨酸、乙?；?L-蘇氨酸、L-色氨酸、羥基-L-色氨酸、甲基-L-色氨酸、L-酪氨酸、羥基-L-酪氨酸、甲基-L-酪氨酸、溴-L-酪氨酸、二溴-L-酪氨酸、3,5-二碘-L-酪氨酸、乙?；?L-酪氨酸、氯-L-酪氨酸、L-間一酪氨酸、L-左旋多巴、L-甲基多巴、L-甲狀腺素、L-絲氨酸、乙?；?L-絲氨酸、L-高絲氨酸、乙?；?L-高絲氨酸、乙基-L-高絲氨酸、丙基-L-高絲氨酸、丁基-L-高絲氨酸。L-胱氨酸、L-高胱氨酸、甲基-L-半胱氨酸、烯丙基-L-半胱氨酸、丙基-L-半胱氨酸、L-苯基丙氨酸、二氫-L-苯基丙氨酸、羥甲基-L-苯基丙氨酸、L-氨基丁酸、L-氨基異丁酸、L-酮基氨基丁酸、二氯-L-氨基丁酸、二羥基-L-氨基丁酸、苯基-L-氨基丁酸、L-氨基戊酸、L-氨基羥基戊酸、二羥基-L-氨基戊酸、L-氨基異戊酸、L-氨基己酸、甲基-L-氨基己酸、L-氨基庚酸、L-氨基辛酸和瓜氨酸，以及它們的D-和DL-形式。
酸性α-氨基酸可包括L-天門冬氨酸、L-谷氨酸、L-羧甲半胱氨酸、L-氨基戊二酸、L-氨基琥珀酸、L-氨基己二酸、L-氨基庚二酸、羥基-L-氨基庚二酸、甲基-L-天門冬氨酸、羥基-L-天門冬氨酸、甲基-L-谷氨酸、甲基羥基-L-谷氨酸、L-亞甲基谷氨酸、羥基-L-谷氨酸、二羥基-L-谷氨酸、羥基-L-氨基己二酸等，以及它們的D-和DL-形式。
堿性α-氨基酸可包括L-精氨酸、L-賴氨酸、L-鳥氨酸、L-刀豆氨酸、L-副刀豆氨酸、羥基-L-賴氨酸、L-高精氨酸、羥基-L-高精氨酸、羥基-L-鳥氨酸、L-二氨基丙酸、L-二氨基己酸、L-二氨基丁酸、L-二氨基戊酸。L-二氨基庚酸、L-二氨基辛酸等，以及它們的D-和DL-形式。
α,ω-二氨基二元羧酸可包括二氨基琥珀酸、二氨基戊二酸、二氨基己二酸、二氨基庚二酸等。
當(dāng)酸性α-氨基酸用作本發(fā)明中4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定劑時，這種氨基酸可以其堿式鹽形式使用，例如天門冬氨酸鈉鹽、天門冬氨酸鉀鹽、谷氨酸鈉鹽、谷氨酸鉀鹽、氨基庚二酸鈉鹽、氨基庚二酸鉀鹽等；其酰胺、如天冬酰胺、羥基天冬酰胺、谷酰胺、羥基谷酰胺、亞甲基谷酰胺等；所述酰胺的烷基取代衍生物如甲基天冬酰胺、甲基谷酰胺、乙基天冬酰胺、乙基谷酰胺、異丙基谷酰胺、羥基苯基天冬酰胺、羥基苯基谷酰胺、羥基乙基天冬酰胺、羥基乙基谷酰胺等；其烷基酯如天門冬氨酸的甲基、乙基或丙基酯，谷氨酸的甲基、乙基或丙基酯等。
當(dāng)堿性α-氨基酸用作本發(fā)明中的穩(wěn)定劑時，這種氨基酸可為其酸加成鹽形式，如精氨酸鹽酸鹽、精氨酸乙酸鹽、賴氨酸鹽酸鹽、賴氨酸乙酸鹽、鳥氨酸乙酸鹽等，或其一乙?；锶缫阴；嚢彼?、乙酰基鳥氨酸、乙?；被?氨基丁酸，乙?；被?氨基丙酸等。
進(jìn)而，酸性α-氨基酸和堿性α-氨基酸可以相應(yīng)的酸性氨基酸-堿性氨基酸加合物的形式使用，如天門冬氨酸-精氨酸、天門冬氨酸-賴氨酸、天門冬氨酸-鳥氨酸、谷氨酸-精氨酸、谷氨酸-賴氨酸或谷氨酸-鳥氨酸加合物等。
任一種上述α-氨基酸可以單獨(dú)或以兩種或多種的組合用于4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的液體或固體藥物制劑中。
在制備液體藥物制劑時，本發(fā)明的氨基酸穩(wěn)定劑可與4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物摻混，然后將形成的混合物簡單地溶解于水中從而實現(xiàn)穩(wěn)定4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的目的；條件是，所使用的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物僅限于單氨基-單羧酸。
在制備用于口服給藥的液體藥物制劑時，如果需要的話，可摻入甜味劑和/或矯味劑，它們不會影響氨基酸穩(wěn)定劑的作用。同樣，氨基酸可作為穩(wěn)定劑賦予需要進(jìn)行高壓蒸氣滅菌的注射劑或輸液制劑以穩(wěn)定性。
當(dāng)特別希望除穩(wěn)定作用外還能掩蓋液體藥物制劑中4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的苦味時，優(yōu)選單獨(dú)使用甘氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、DL-丙氨酸、谷氨酸鈉和門冬氨酸鈉，或其組合，因為這些氨基酸對4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物具有有力的緩沖作用。
另一方面，還有各種在固體藥物制劑中向4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物中加入氨基酸穩(wěn)定劑的實施方案。這些實施方案通常分成兩種類型，即濕混，其中，將溶解于溶劑如水中的氨基酸溶液加至4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物中；干混，其中，將干態(tài)的氨基酸加至4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物中。
氨基酸的濕混可在生產(chǎn)4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的藥物制劑過程中進(jìn)行，例如，在濕造粒步驟中，將溶液或懸浮液形式的氨基酸與用于生產(chǎn)藥物制劑的粘合劑及助劑-起加至4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的粉末中，或者，在包衣步驟中包衣顆?；蚱瑒┮匝谏w苦味，其中，將氨基酸溶解或懸浮于包衣膜基中。
4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的濕造粒步驟可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任一種造粒方法，例如，流化造粒法、高速攪拌造粒法、熔化造粒法等。優(yōu)選采用流化造粒法，其中，將4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物流態(tài)化，然后將穩(wěn)定劑以及粘合劑及必要時采用的用來生產(chǎn)藥物制劑用的其它助劑的溶液或懸浮液噴霧至流化的粉末上。
在造粒步驟中，可將如上所述的穩(wěn)定劑溶液以及必要時采用的粘合劑如玉米淀粉、纖維素衍生物(例如羥丙基纖維素)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K30或Kollidon-K25)、共聚乙烯基吡咯烷酮(copolyvidone)(例如Kollidon-V A64)等以溶液或懸浮液形式加至4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物中?？赏ㄟ^濕或干混過程將粘合劑或用于生產(chǎn)藥物制劑的其它助劑加入4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的粉末中，從而進(jìn)行造粒。在該造粒過程中，如果需要的話，也可加入甜味劑如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、天冬甜素等。
在顆?；蚱瑒┑臐穹ò虏襟E中，可以使用溶液或懸浮液形式的高分子堿作為成膜材料，如纖維素衍生物，例如，羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚乙烯吡咯烷酮、Eudragits等；如果需要的話，可使用甜味劑如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、天冬甜素等。在該步驟中，除了實現(xiàn)穩(wěn)定化作用外，還期望能夠掩蓋加巴噴丁的苦味，在液體藥物制劑的情形下，優(yōu)選單獨(dú)或組合使用L-丙氨酸、D-丙氨酸、DL-丙氨酸、谷氨酸鈉或天冬氨酸鈉。同樣，當(dāng)期望具有潤滑作用時，優(yōu)選使用L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-纈氨酸、D-亮氨酸、D-異亮氨酸、D-纈氨酸、DL-亮氨酸、DL-異亮氨酸或DL-纈氨酸。
顆?；蚱瑒┑谋砻姘逻^程可采用流化床或轉(zhuǎn)盤以公知方法完成。
除了如上所述的濕混過程外，氨基酸的干混過程可以在粉末的混合步驟中完成，所述粉末例如采用壓征機(jī)進(jìn)行壓縮，采用膠囊填充機(jī)填充入硬膠囊或采用分布機(jī)進(jìn)行填充等。
當(dāng)在上述步驟中除穩(wěn)定化作用外還期望潤滑作用時，優(yōu)選使用L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-纈氨酸、D-亮氨酸、D-異亮氨酸、D-纈氨酸、DL-亮氨酸、DL-異亮氨酸或DL-纈氨酸。
進(jìn)而，在干混步驟中，氨基酸通?？膳c根據(jù)需要使用的用來生產(chǎn)藥物制劑的助劑如粘合劑或崩解劑例如纖維素衍生物，如羥基丙基纖維素、結(jié)晶纖維素、玉米淀粉，部分凝膠化的淀粉或乳糖等和/或甜味劑如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、天冬甜素等通過適宜的混合機(jī)如公知的干混機(jī)例如V-混合機(jī)等混合。
通過加入氨基酸穩(wěn)定的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的固化藥物制劑可以配制壓制劑型，例如片劑或流化劑型如顆粒劑，從而形成的劑型易于在人們口服給藥時咽下。
同樣，當(dāng)固體藥物制劑以水溶液或懸浮液形式給藥時，例如干糖漿或泡騰片溶解或懸浮于水中時，穩(wěn)定作用可如液體藥物制劑時一樣實現(xiàn)。
如上所述，本發(fā)明的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的藥物制劑包含液體和固體藥物制劑，在液體藥物制劑中作為穩(wěn)定劑的氨基酸的總量可為0.005-80摩爾，優(yōu)選0.01-70摩爾/1摩爾4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物；在固體藥物制劑中時，該范圍為0.001-80摩爾。雖然在后一種情形下，氨基酸的用量優(yōu)選如上所述，但其用量將取決于劑型、助劑的種類及其用量。當(dāng)氨基酸的用量超過上限時，將會大大降低甚至失去其作用。因此，例如，當(dāng)氨基酸作為包括用于生產(chǎn)藥物制劑的研制劑粉末的助劑摻混時，所摻混的用量上限值將不應(yīng)限制在上述定義的應(yīng)用范圍內(nèi)。
如上所述，使用氨基酸作為穩(wěn)定劑的本發(fā)明的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物藥物制劑可獲得顯著的穩(wěn)定作用。進(jìn)而，當(dāng)所述的制劑為固化藥物制劑時，可以同時采用一種其可用作如前所述4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物藥物制劑的穩(wěn)定劑的濕潤劑，其在我們相同申請日的共同未決申請中描述并要求保護(hù)，這取決于制劑的劑型和生產(chǎn)步驟，因此，所使用的氨基酸與潤滑劑不應(yīng)相互間影響它們作為穩(wěn)定劑的作用。
以下，通過下述實施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但可以理解，這些實施例并非對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
實施例1在本實施例中，對加巴噴丁水溶液的下述樣品(a)、(b)和(c)進(jìn)行穩(wěn)定性實驗。
樣品制備1)樣品(a)將500mg的加巴噴丁結(jié)晶溶解于水中，補(bǔ)充至總體積至10mL。
2)樣品(b)將500mg的加巴噴丁結(jié)晶和329mg的甘氨酸溶解于水中，補(bǔ)充總體積至10mL。
3)樣品(c)將500mg的加巴噴丁結(jié)晶和513mg的L-纈氨酸溶解于水中，補(bǔ)充總體積至10mL。
將如上所得的樣品(a)、(b)和(c)在下面表3所限定的條件下貯藏，然后通過HPLC測量在每一種水溶液形成的內(nèi)酰胺的含量。
在本實施例和以下的實施例中內(nèi)酰胺的含量均以重量百分?jǐn)?shù)表示，以加巴噴丁重量為基準(zhǔn)。
表3
上表表明，通過加入甘氨酸或L-纈氨酸，隨時間變化，可以防止加巴噴丁的水溶液因內(nèi)酰胺形成而導(dǎo)致的降解。
實施例2在本實施例中，對加巴噴丁水溶液的下述樣品(d)、(e)和(f)進(jìn)行穩(wěn)定性實驗。
樣品制備1)樣品(d)將500mg的加巴噴丁結(jié)晶溶解于水中，補(bǔ)充總體積至10mL。
2)樣品(e)將500mg的加巴噴丁結(jié)晶和1.5g的木糖醇溶解于水中，補(bǔ)充總體積至10mL。
3)樣品(f)將500mg的加巴噴丁結(jié)晶和219mg的甘氨酸和1.5g的木糖醇溶解于水中，補(bǔ)充總體積至10mL。
將如上所得的樣品(d)、(e)和(f)在下表4所限定的條件下貯藏，然后通過HPLC測量在每一種水溶液形成的內(nèi)酰胺的含量。
表4
上表表明，通過加入甘氨酸，即使存在木糖醇，隨時間變化，可以防止加巴噴丁的水溶液因內(nèi)酰胺形成而導(dǎo)致的降解。
實施例3在本實施例中，對加巴噴丁水溶液的下述樣品(g)和(h)進(jìn)行穩(wěn)定性實驗。
樣品制備1)樣品(g)將10g的加巴噴丁結(jié)晶溶解于水中，補(bǔ)充總體積至200mL。
2)樣品(h)將10g的加巴噴丁結(jié)晶、8.25g的甘氨酸、9.75g的DL-丙氨酸、100g的木糖醇和0.05g的香料溶解于水中，補(bǔ)充總體積至500mL。
將如上所得的樣品(g)和(h)在下表5所限定的條件下貯藏，然后通過HPLC測量在每一種水溶液形成的內(nèi)酰胺的含量。
表5
上表表明，在木糖醇和香料存在下，通過加入甘氨酸和DL-丙氨酸，在所有的實驗溫度下，隨時間變化，可以類似地防止加巴噴丁的水溶液因內(nèi)酰胺形成而導(dǎo)致的降解。
實施例4本實施例說明，按照濕混合過程，通過向加巴噴丁中加入本發(fā)明的穩(wěn)定劑，制備加巴噴丁穩(wěn)定化的固化藥物制劑。
樣品制備在本實施例中，加巴噴丁顆粒的樣品(i)和(j)按照下述過程制備1)采用流化床造粒設(shè)備，將72g的水噴射至250g的加巴噴丁結(jié)晶上，隨后噴射溶解5g的羥丙基纖維素至58g水中形成的溶液，將產(chǎn)物干燥形成加巴噴丁顆粒的樣品(i)。
2)采用流化床造粒設(shè)備，將通過溶解10g甘氨酸于62g水中形成的溶液噴射至250g的加巴噴丁結(jié)晶上，隨后噴射溶解5g的羥丙基纖維素至58g水中形成的溶液，將產(chǎn)物干燥形成加巴噴丁顆粒的樣品(j)。
將如上所得的樣品(i)和(j)在下面表6所限定的條件下貯藏，然后通過HPLC測量在每一種樣品中形成的內(nèi)酰胺的含量。
表6
上表表明，在甘氨酸存在下，由于存在水和粘合劑羥丙基纖維素，隨時間變化，可防止因內(nèi)酰胺形成而導(dǎo)致的降解。
實施例5本實施例說明，按照干混合過程，通過向加巴噴丁中加入氨基酸，制備加巴噴丁穩(wěn)定的固體藥物制劑。
樣品制備在本實施例中，加巴噴丁顆粒劑的樣品(k)和加巴噴丁片劑的樣品(l)、(m)和(n)按照下述過程制備1)采用流化床造粒設(shè)備，將溶解5g的共聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon-VA64)和5g丙二醇于90g水中制備的溶液噴射至250g的加巴噴丁結(jié)晶上，將其干燥形成加巴噴丁顆粒的樣品(k)。
2)采用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，將如上所述制備的加巴噴丁顆粒壓制成片劑，每片重量為208mg，直徑為8mm，厚度為4.3mm，硬度為2-3kg，將其用作樣品(1)。
3)將如上面1)所述制備的加巴噴丁顆粒與硬脂酸鎂混合，硬脂酸鎂的用量相對于顆粒為0.4wt％，然后，采用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓制成片劑，每片重量為208mg，直徑為8mm，厚度為4.3mm，硬度為4-5kg，將其用作樣品(m)。
4)將如上面1)所述制備的加巴噴丁顆粒與L-異亮氨酸混合，異亮氨酸的用量相對于顆粒為2wt％，然后，采用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓制成片劑，每片重量為208mg，直徑為8mm，厚度為4.3mm，硬度為4-5kg，將其用作樣品(n)。
將如上所得的樣品(k)-(n)在下面表7所限定的條件下貯藏，然后通過HPLC測量在每一種樣品中形成的內(nèi)酰胺的含量。
表7
比較樣品(k)和(l)的數(shù)據(jù)可以看出，通過壓制加巴噴丁濕顆粒得到的緊密度因形成內(nèi)酰胺可加速加巴噴丁的降解，而比較樣品(m)和(n)則表明，在使用具有潤滑作用的基本上作為用于壓制加巴噴丁的潤滑劑的L-異亮氨酸代替硬脂酸鎂可防止隨時間變化壓制加巴噴丁濕顆粒因形成內(nèi)酰胺預(yù)期的降解。
實施例6本實施例說明，按照干混合過程，通過向加巴噴丁中加入氨基酸，制備加巴噴丁穩(wěn)定的固體藥物制劑。
樣品制備在本實施例中，加巴噴丁片劑的樣品(o)、(p)和(q)按照下述過程制備1)采用流化床造粒設(shè)備，將溶解5g的乳糖于91g水中制備的溶液噴射至250g的加巴噴丁結(jié)晶上，將其干燥形成加巴噴丁顆粒的樣品。
2)采用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，將如上所述1)制備的加巴噴丁與硬脂酸鎂混合，硬脂酸鎂的用量相對于顆粒為0.4wt％，然后，采用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓制成片劑，每片重量為208mg，直徑為8mm，厚度為4.3mm，硬度為3-4kg，將其用作樣品(o)。
3)將如上所述1)制備的加巴噴丁與硬脂酸鈣混合，硬脂酸鈣的用量相對于顆粒為0.2wt％，然后，采用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓制成片劑，每片重量為208mg，直徑為8mm，厚度為4.3mm，硬度為3-4kg，將其用作樣品(p)。
4)將如上面1)所述制備的加巴噴丁顆粒與L-異亮氨酸混合，異亮氨酸的用量相對于顆粒為2wt％，然后，采用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓制成片劑，每片重量為212mg，直徑為8mm，厚度為4.3mm，硬度為3-4kg，將其用作樣品(q)。
將如上所得的樣品(o)-(q)在下面表8所限定的條件下貯藏，然后通過HPLC測量在每一種樣品中形成的內(nèi)酰胺的含量。
表8
從片劑看出，在使用具有潤滑作用的基本上作為用于壓制加巴噴丁的潤滑劑的L-異亮氨酸代替硬脂酸鎂或硬脂酸鈣可防止隨時間變化壓制加巴噴丁濕顆粒因形成內(nèi)酰胺預(yù)期的降解。
實施例7本實施例說明，按照干混合過程，通過加入氨基酸可穩(wěn)定加巴噴丁。
樣品制備1)由600mg的加巴噴丁結(jié)晶，借助于研缽制備一種壓實狀態(tài)的粉末樣品，為樣品(r)。
2)由600mg的加巴噴丁結(jié)晶和180mg的甘氨酸，借助于研缽制備一種壓實狀態(tài)的粉末樣品，為樣品(s)。
將如上所得的樣品(r)和(s)在下面表9所限定的條件下貯藏，然后通過HPLC測量在每一種樣品中形成的內(nèi)酰胺的含量。
表9
從上述片劑看出，按照干混法，通過加入氨基酸可防止隨時間變化加巴噴丁以緊密狀態(tài)因形成內(nèi)酰胺預(yù)期的降解。
實施例8對普加巴林水溶液的下述樣品(t)、(u)和(v)進(jìn)行穩(wěn)定性實驗。
樣品制備1)樣品(t)將1g的普加巴林結(jié)晶溶解于水中，補(bǔ)充體積至50mL。
2)樣品(u)將1g的普加巴林結(jié)晶和0.94g的甘氨酸溶解于水中，補(bǔ)充體積至50mL。
3)樣品(v)將1g的普加巴林結(jié)晶和1.47g的L-纈氨酸溶解于水中，補(bǔ)充體積至50mL。
將如上所得的樣品(t)、(u)和(v)在下面表10所限定的條件下貯藏，然后通過HPLC測量在每一種水溶液形成的脫水縮合物的含量。在本實施例和以下的實施例中，所形成的脫水的縮合物的含量均以重量百分?jǐn)?shù)表示，以普加巴林重量為基準(zhǔn)。
表10
上表表明，通過加入甘氨酸或L-纈氨酸，隨時間變化，可以防止普加巴林的水溶液因脫水縮合而導(dǎo)致的降解。
實施例9本實施例說明，按照干混合過程，通過向普加巴林中加入氨基酸，制備普加巴林穩(wěn)定化的固體藥物制劑。
樣品制備在本實施例中，普加巴林顆粒劑的樣品(aa)和普加巴林片劑的樣品(ab)、(ac)和(ad)按照下述過程制備
1)采用研缽將1g的普加巴林結(jié)晶制備成壓實狀態(tài)的粉末樣品(aa)。
2)采用研缽將1g的普加巴林結(jié)晶和10mg的硬脂酸鎂制備成壓實狀態(tài)的混合粉末樣品(ab)。
3)采用研缽將1g的普加巴林結(jié)晶和30mg的滑石制備成壓實狀態(tài)的混合粉末樣品(ac)。
4)采用研缽將1g的普加巴林結(jié)晶和30mg的L-亮氨酸制備成壓實狀態(tài)的混合粉末樣品(ad)。
將如上所得的樣品(aa)、(ab)、(ac)和(ad)在下表11所限定的條件下貯藏，然后通過HPLC測量在每一種樣品中脫水縮合物的含量。
表11
使用被認(rèn)為是作為生產(chǎn)固體藥物制劑基本材料的潤滑劑的氨基酸可防止隨時間變化普加巴林因脫水縮合預(yù)期的降解。
實施例10對巴氯芬水溶液的下述樣品(ae)和(af)進(jìn)行穩(wěn)定性實驗。
樣品制備1)樣品(ae)將0.05g的巴氯芬結(jié)晶溶解于水中，補(bǔ)充體積至50mL。
2)樣品(af)將0.05g的巴氯芬結(jié)晶和0.05g的甘氨酸溶解于水中，補(bǔ)充體積至50mL。
將如上所得的樣品(ae)和(af)在下面表12所限定的條件下貯藏，然后通過HPLC測量在每一種水溶液中形成的脫水的縮合物的含量。
在本實施例和以下的實施例中，所形成的脫水的縮合物的含量均以重量百分?jǐn)?shù)表示，以巴氯芬重量為基準(zhǔn)。
表12
上表表明，通過加入甘氨酸，隨時間變化，可以防止在所有貯藏條件下及加熱條件下巴氯芬的水溶液因脫水縮合而導(dǎo)致的降解。
實施例11在本實施例中，對下述巴氯芬的樣品(ag)和(ah)進(jìn)行巴氯芬與氨基酸濕混合的穩(wěn)定性實驗。
制備樣品1)樣品(ag)制備用0.1mL的水潤濕200mg的巴氯芬結(jié)晶，通過研缽及隨后的干燥形成顆粒狀粉末。
2)樣品(ah)制備用0.1mL的2％的L-異亮氨酸水溶液潤濕200mg的巴氯芬結(jié)晶，通過研缽及隨后的干燥形成顆粒狀粉末。
將如上所得的樣品(ag)和(ah)在下面表13所限定的條件下貯藏，然后通過HPLC測量在每一種樣品中脫水的縮合物的含量。
表13
上表表明，通過用水造粒會加速隨時間變化脫水縮合而造成巴氯芬降解，而通過與L-亮氨酸進(jìn)行濕混合可防止這種降解。
按照本發(fā)明，包含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的藥物制劑可通過加入氨基酸進(jìn)行穩(wěn)定化。進(jìn)而，加入氨基酸進(jìn)行的穩(wěn)定化處理不僅可在固體藥物制劑中實現(xiàn)，而且可在迄今未成功的液體藥物制劑中實現(xiàn)。因此，本發(fā)明可提供給予4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的藥物制劑不同的手段；例如，通過形成在液體藥物制劑劑型及其它劑型的加巴噴丁的藥物制劑，當(dāng)給藥于兒童時在現(xiàn)有技術(shù)中碰到的困難可以避免。本發(fā)明可預(yù)期極大地發(fā)展4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑。
權(quán)利要求
1.一種含有4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑，所述衍生物具有下述通式 其中，R1為氫原子、羥基、甲基或乙基；R2為選自下述的一價基團(tuán)直鏈或支鏈的3-8個碳原子的烷基；直鏈或支鏈的3-8個碳原子的烯基；直鏈或支鏈的3-8個碳原子的烷基，該基團(tuán)可被下述取代基單或二取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；3-8個碳原子的環(huán)烷基；3-8個碳原子的環(huán)烷基，該基團(tuán)可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；由苯環(huán)與4-8個碳原子的環(huán)烷基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)；由苯環(huán)與4-8個碳原子的環(huán)烷基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)，其中，所述的苯環(huán)可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；由苯環(huán)與5-8個碳原子的環(huán)烯基或5-8個碳原子的環(huán)二烯基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)；由苯環(huán)與5-8個碳原子的環(huán)烯基或5-8個碳原子的環(huán)二烯基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)，其中，所述的苯環(huán)可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；烷基環(huán)烷基，其中，所述的環(huán)烷基具有3-8個碳原子，并與具有1-4個碳原子的選擇性地被-O-、-S-或-SS-中斷的亞烷基相連；烷基環(huán)烷基，其中，所述的環(huán)烷基具有3-8個碳原子，并與具有1-4個碳原子的選擇性地被-O-、-S-或-SS-中斷的亞烷基相連，并且，所述的環(huán)烷基可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；5-8個碳原子的環(huán)烷基，其中，亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；5-8個碳原子的環(huán)烷基，其中，亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，未取代的一個或二個亞甲基基團(tuán)被下述取代基單或二取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；5-8個碳原子的環(huán)烯基或環(huán)二烯基，其中，在所述環(huán)烯基環(huán)或環(huán)二烯基環(huán)中的亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-；5-8個碳原子的環(huán)烯基或環(huán)二烯基，其中，在所述環(huán)烯基環(huán)或環(huán)二烯基環(huán)中的亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，未取代的一個或二個亞甲基基團(tuán)(-CH2-)被下述取代基單或二取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；由苯環(huán)與5-8個碳原子的環(huán)烷基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)，其中，亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；由苯環(huán)與5-8個碳原子的環(huán)烷基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)，其中，亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，所述的苯基被下述取代基單或二取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；由苯環(huán)與5-8個碳原子的環(huán)烯基或環(huán)二烯基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)，其中，在所述環(huán)烯基環(huán)或環(huán)二烯基環(huán)上的亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-；由苯環(huán)與5-8個碳原子的環(huán)烯基或環(huán)二烯基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)，其中，在所述環(huán)烯基環(huán)或環(huán)二烯基環(huán)上的亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，所述的苯基被下述取代基單或二取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；烷基環(huán)烷基，其中，所述的環(huán)烷基具有5-8個碳原子，并與具有1-4個碳原子且選擇性地被-O-、-S-或-SS-中斷的亞烷基相連，其中，在所述環(huán)烷基環(huán)上的亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；烷基環(huán)烷基，其中，所述的環(huán)烷基具有5-8個碳原子，并與具有1-4個碳原子且選擇性地被-O-、-S-或-SS-中斷的亞烷基相連，其中，在所述環(huán)烷基環(huán)上的亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，未取代的一個或兩上亞烷基(-CH2-)可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；苯基或萘基；被亞甲二氧基取代的苯基；苯基或萘基，其可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基、苯氧基、苯基甲氧基，苯基甲氧基，其中，所述的苯環(huán)被下述取代基單取代鹵原子、三氟甲基、烷氧基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基，在環(huán)烷基環(huán)上具有5-8個碳原子的環(huán)烷基甲氧基，在環(huán)烯基環(huán)上具有5-8個碳原子的環(huán)烯基甲氧基，在環(huán)二烯基環(huán)上具有5-8個碳原子的環(huán)二烯基甲氧基，環(huán)烷基甲氧基，其中，在具有5-8個碳原子的環(huán)烷基環(huán)中的亞甲基基團(tuán)(-CH2-)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，環(huán)烯基甲氧基，其中，在具有5-8個碳原子的環(huán)烯基環(huán)中的亞甲基基團(tuán)(-CH2-)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-N=-、-S-、-SO-或-S(O)2-，在環(huán)烷基環(huán)上具有5-8個碳原子的環(huán)烷基甲氧基，其中，所述的環(huán)烷基環(huán)被下述取代基單取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基，并且，在所述環(huán)烷基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，在環(huán)烯基環(huán)上具有5-8個碳原子的環(huán)烯基甲氧基，其中，所述的環(huán)烯基環(huán)被下述取代基單取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基，并且，在所述環(huán)烯基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-N=-、-S-、-SO-或-S(O)2-，或者在環(huán)二烯基環(huán)上具有5-8個碳原子的環(huán)二烯基甲氧基，其中，所述的環(huán)二烯基環(huán)被下述取代基單取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基，并且，在所述環(huán)烯基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-N=-、-S-、-SO-或-S(O)2-；烷基苯基，其中，所述的苯基與具有1-4個碳原子并選擇性地被-O-、-S-或-SS-中斷的亞烷基相連；烷基-O-、-S-或-SS-苯基，其中，經(jīng)-O-、-S-或-SS-，所述的苯基與具有1-4個碳原子的亞烷基相連；-O-、-S-或-SS-苯基；二苯基氨基；烷基苯基，其中，所述的苯基與具有1-4個碳原子并選擇性地被-O-、-S-或-SS-中斷的亞烷基相連，并且，其可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；烷基-O-、-S-或-SS-苯基，其中，經(jīng)-O-、-S-或-SS-，所述的苯基與具有1-4個碳原子的亞烷基相連，并且，其可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；-O-、-S-或-SS-苯基，其中，所述的苯基可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；或者R1與R2及與之相連的碳原子一起可形成選自下述的二價基團(tuán)5-8個碳原子的環(huán)亞烷基；5-8個碳原子的環(huán)亞烷基，其可被下述取代基單、二、三或四取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、苯基、氨基、硝基或羧基；5-8個碳原子的環(huán)亞烷基，在所述環(huán)烷基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；5-8個碳原子的環(huán)亞烷基，在所述環(huán)烷基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且在所述環(huán)烷基環(huán)中的一個或多個未取代的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)可被下述取代基單、二、三或四取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；5-8個碳原子的環(huán)亞烯基或5-8個碳原子的環(huán)亞二烯基；5-8個碳原子的環(huán)亞烯基或5-8個碳原子的環(huán)亞二烯基，其可被下述取代基單、二、三或四取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、苯基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；5-8個碳原子的環(huán)亞烯基或5-8個碳原子的環(huán)亞二烯基，在所述環(huán)亞烯基環(huán)或環(huán)亞二烯基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-；5-8個碳原子的環(huán)亞烯基或5-8個碳原子的環(huán)亞二烯基，在所述環(huán)亞烯基環(huán)或環(huán)亞二烯基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且在所述環(huán)烯基環(huán)或環(huán)二烯基環(huán)中的一個或多個未取代的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)可被下述取代基單、二、三或四取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；苯基與4-8個碳原子的環(huán)亞烷基經(jīng)鄰位稠合而形成的稠合環(huán)；苯基與4-8個碳原子的環(huán)亞烷基經(jīng)鄰位稠合而形成的稠合環(huán)，所述的苯基環(huán)可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基；苯基與5-8個碳原子的環(huán)亞烯基或5-8個碳原子的環(huán)亞二烯基經(jīng)鄰位稠合而形成的稠合環(huán)；苯基與5-8個碳原子的環(huán)亞烯基或5-8個碳原子的環(huán)亞二烯基經(jīng)鄰位稠合而形成的稠合環(huán)，所述的苯基環(huán)可被下述取代基單或二取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基；α-氨基酸；以及如果需要的話，用于生產(chǎn)藥物制劑的助劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑，其中，所述的α-氨基酸為選自下述中的一種或多種L-、D-和DL-形式的中性α-氨基酸；L-、D-和DL-形式的酸性α-氨基酸的堿性鹽、酰胺、所述酰胺的烷基-取代的衍生物或烷基酯；L-、D-和DL-形式的堿性α-氨基酸的酸加成鹽或單?；苌铮沪?ω-二氨基二元羧酸；和L-、D-和DL-形式的酸性α-氨基酸與L-、D-和DL-形式的堿性α-氨基酸的酸性氨基酸-堿性氨基酸加合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑，其中，所述的α-氨基酸為選自下述中的一種或多種中性α-氨基酸包括甘氨酸、苯基甘氨酸、羥基苯基甘氨酸、二羥基苯基甘氨酸、L-丙氨酸、羥基-L-丙氨酸、L-亮氨酸、羥基-L-亮氨酸、二羥基-L-亮氨酸、L-正亮氨酸、亞甲基-L-正亮氨酸、L-酮基正亮氨酸、L-異亮氨酸、羥基-L-異亮氨酸、二羥基-L-異亮氨酸、L-纈氨酸、羥基-L-纈氨酸、L-異纈氨酸、L-正纈氨酸、羥基-L-正纈氨酸、羥基-L-酮基正纈氨酸、L-蛋氨酸、L-高蛋氨酸、L-乙基硫氨酸、L-蘇氨酸、乙?；?L-蘇氨酸、L-色氨酸、羥基-L-色氨酸、甲基-L-色氨酸、L-酪氨酸、羥基-L-酪氨酸、甲基-L-酪氨酸、溴-L-酪氨酸、二溴-L-酪氨酸、3,5-二碘-L-酪氨酸、乙?；?L-酪氨酸、氯-L-酪氨酸、L-間酪氨酸、L-左旋多巴、L-甲基多巴、L-甲狀腺素、L-絲氨酸、乙?；?L-絲氨酸、L-高絲氨酸、乙?；?L-高絲氨酸、乙基-L-高絲氨酸、丙基-L-高絲氨酸、丁基-L-高絲氨酸。L-胱氨酸、L-高胱氨酸、甲基-L-半胱氨酸、烯丙基-L-半胱氨酸、丙基-L-半胱氨酸、L-苯基丙氨酸、二氫-L-苯基丙氨酸、羥甲基-L-苯基丙氨酸、L-氨基丁酸、L-氨基異丁酸、L-酮基氨基丁酸、二氯-L-氨基丁酸、二羥基-L-氨基丁酸、苯基-L-氨基丁酸、L-氨基戊酸、L-氨基羥基戊酸、二羥基-L-氨基戊酸、L-氨基異戊酸、L-氨基己酸、甲基-L-氨基己酸、L-氨基庚酸、L-氨基辛酸和瓜氨酸，以及它們的D-和DL-形式；酸性α-氨基酸包括L-天門冬氨酸、L-谷氨酸、L-羧甲半胱氨酸、L-氨基戊二酸、L-氨基琥珀酸、L-氨基己二酸、L-氨基庚二酸、羥基-L-氨基庚二酸、甲基-L-天門冬氨酸、羥基-L-天門冬氨酸、甲基-L-谷氨酸、甲基羥基-L-谷氨酸、L-亞甲基谷氨酸、羥基-L-谷氨酸、二羥基-L-谷氨酸、羥基-L-氨基己二酸，以及它們的D-和DL-形式；堿性α-氨基酸包括L-精氨酸、L-賴氨酸、L-鳥氨酸、L-刀豆氨酸、L-副刀豆氨酸、羥基-L-賴氨酸、L-高精氨酸、羥基-L-高精氨酸、羥基-L-鳥氨酸、L-二氨基丙酸、L-二氨基己酸、L-氨基丁酸、L-二氨基戊酸。L-二氨基庚酸、L-二氨基辛酸，以及它們的D-和DL-形式；α,ω-二氨基二元羧酸包括二氨基琥珀酸、二氨基戊二酸、二氨基己二酸、二氨基庚二酸；條件是，當(dāng)所述的α-氨基酸為酸性α-氨基酸時，這種氨基酸以其相應(yīng)的堿式鹽、酰胺、酰胺的烷基-取代的衍生物或烷基酯形式使用；當(dāng)所述的α-氨基酸為堿性α-氨基酸時，這種氨基酸以其相應(yīng)的酸加成鹽或單酰基化衍生物形式使用；所述的酸性α-氨基酸和堿性α-氨基酸也以相應(yīng)的酸性氨基酸-堿性氨基酸加合物的形式使用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑，其中，所述α-氨基酸的總量為0.001-80摩爾/1摩爾4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑，其中，其為液體制劑形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑，其中，其為液體制劑，糖漿或注射劑劑型。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑，其中，其為固體制劑形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑，其中，其為片劑、粉劑、顆粒劑或膠囊劑的劑型。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑，其中，其為含加巴噴丁的制劑、含普加巴林的制劑、含巴氯芬的制劑或含3-氨基甲基-4-環(huán)己基-丁酸、3-氨基甲基-5-環(huán)己基-戊酸、3-氨基甲基-4-苯基-丁酸或3-氨基甲基-5-苯基-戊酸的制劑。
10.含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑的制備方法，所述衍生物具有下述通式 其中，R1為氫原子、羥基、甲基或乙基；R2為選自下述的一價基團(tuán)直鏈或支鏈的3-8個碳原子的烷基；直鏈或支鏈的3-8個碳原子的烯基；直鏈或支鏈的3-8個碳原子的烷基，該基團(tuán)可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；3-8個碳原子的環(huán)烷基；3-8個碳原子的環(huán)烷基，該基團(tuán)可被下述取代基單或二取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；由苯環(huán)與4-8個碳原子的環(huán)烷基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)；由苯環(huán)與4-8個碳原子的環(huán)烷基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)，其中，所述的苯環(huán)可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；由苯環(huán)與5-8個碳原子的環(huán)烯基或5-8個碳原子的環(huán)二烯基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)；由苯環(huán)與5-8個碳原子的環(huán)烯基或5-8個碳原子的環(huán)二烯基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)，其中，所述的苯環(huán)可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；烷基環(huán)烷基，其中，所述的環(huán)烷基具有3-8個碳原子，并與具有1-4個碳原子且選擇性地被-O-、-S-或-SS-中斷的亞烷基相連；烷基環(huán)烷基，其中，所述的環(huán)烷基具有3-8個碳原子，并與具有1-4個碳原子且選擇性地被-O-、-S-或-SS-中斷的亞烷基相連，并且，所述的環(huán)烷基可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；5-8個碳原子的環(huán)烷基，其中，亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；5-8個碳原子的環(huán)烷基，其中，亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，未取代的一個或二個亞甲基基團(tuán)被下述取代基單或二取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；5-8個碳原子的環(huán)烯基或環(huán)二烯基，其中，在所述環(huán)烯基環(huán)或環(huán)二烯基環(huán)中的亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-；5-8個碳原子的環(huán)烯基或環(huán)二烯基，其中，在所述環(huán)烯基環(huán)或環(huán)二烯基環(huán)中的亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，未取代的一個或二個亞甲基基團(tuán)(-CH2-)被下述取代基單或二取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；由苯環(huán)與5-8個碳原子的環(huán)烷基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)，其中，亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；由苯環(huán)與5-8個碳原子的環(huán)烷基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)，其中，亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，所述的苯基被下述取代基單或二取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；由苯環(huán)與5-8個碳原子的環(huán)烯基或環(huán)二烯基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)，其中，在所述環(huán)烯基環(huán)或環(huán)二烯基環(huán)上的亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-；由苯環(huán)與5-8個碳原子的環(huán)烯基或環(huán)二烯基進(jìn)行鄰位稠合而形成的稠環(huán)基團(tuán)，其中，在所述環(huán)烯基環(huán)或環(huán)二烯基環(huán)上的亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，所述的苯基被下述取代基單或二取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；烷基環(huán)烷基，其中，所述的環(huán)烷基具有5-8個碳原子，并與具有1-4個碳原子的選擇性地被-O-、-S-或-SS-中斷的亞烷基相連，其中，在所述環(huán)烷基環(huán)上的亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；烷基環(huán)烷基，其中，所述的環(huán)烷基具有5-8個碳原子，并與具有1-4個碳原子的選擇性地被-O-、-S-或-SS-中斷的亞烷基相連，其中，在所述環(huán)烷基環(huán)上的亞甲基基團(tuán)之一(-CH2-)被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，未取代的一個或兩上亞烷基(-CH2-)可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；苯基或萘基；被亞甲二氧基取代的苯基；苯基或萘基，其可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基、苯氧基、苯基甲氧基，苯基甲氧基，其中，所述的苯環(huán)被下述取代基單取代鹵原子、三氟甲基、烷氧基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基，在環(huán)烷基環(huán)上具有5-8個碳原子的環(huán)烷基甲氧基，在環(huán)烯基環(huán)上具有5-8個碳原子的環(huán)烯基甲氧基，在環(huán)二烯基環(huán)上具有5-8個碳原子的環(huán)二烯基甲氧基，環(huán)烷基甲氧基，其中，在具有5-8個碳原子的環(huán)烷基環(huán)中的亞甲基基團(tuán)(-CH2-)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，環(huán)烯基甲氧基，其中，在具有5-8個碳原子的環(huán)烯基環(huán)中的亞甲基基團(tuán)(-CH2-)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-N=-、-S-、-SO-或-S(O)2-，在環(huán)烷基環(huán)上具有5-8個碳原子的環(huán)烷基甲氧基，其中，所述的環(huán)烷基環(huán)被下述取代基單取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基，并且，在所述環(huán)烷基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，在環(huán)烯基環(huán)上具有5-8個碳原子的環(huán)烯基甲氧基，其中，所述的環(huán)烯基環(huán)被下述取代基單取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基，并且，在所述環(huán)烯基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-N=-、-S-、-SO-或-S(O)2-，或者在環(huán)二烯基環(huán)上具有5-8個碳原子的環(huán)二烯基甲氧基，其中，所述的環(huán)二烯基環(huán)被下述取代基單取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基，并且，在所述環(huán)烯基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-N=-、-S-、-SO-或-S(O)2-；烷基苯基，其中，所述的苯基與具有1-4個碳原子并選擇性地被-O-、-S-或-SS-中斷的亞烷基相連；烷基-O-、-S-或-SS-苯基，其中，經(jīng)-O-、-S-或-SS-，所述的苯基與具有1-4個碳原子的亞烷基相連；-O-、-S-或-SS-苯基；二苯基氨基；烷基苯基，其中，所述的苯基與具有1-4個碳原子并選擇性地被-O-、-S-或-SS-中斷的亞烷基相連，并且，其可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；烷基-O-、-S-或-SS-苯基，其中，經(jīng)-O-、-S-或-SS-，所述的苯基與具有1-4個碳原子的亞烷基相連，并且，其可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；-O-、-S-或-SS-苯基，其中，所述的苯基可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；或者R1與R2及與之相連的碳原子一起可形成選自下述的二價基團(tuán)5-8個碳原子的環(huán)亞烷基；5-8個碳原子的環(huán)亞烷基，其可被下述取代基單、二、三或四取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、苯基、氨基、硝基或羧基；5-8個碳原子的環(huán)亞烷基，在所述環(huán)烷基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；5-8個碳原子的環(huán)亞烷基，在所述環(huán)烷基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且在所述環(huán)烷基環(huán)中的一個或多個未取代的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)可被下述取代基單、二、三或四取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；5-8個碳原子的環(huán)亞烯基或5-8個碳原子的環(huán)亞二烯基；5-8個碳原子的環(huán)亞烯基或5-8個碳原子的環(huán)亞二烯基，其可被下述取代基單、二、三或四取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、苯基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；5-8個碳原子的環(huán)亞烯基或5-8個碳原子的環(huán)亞二烯基，在所述環(huán)亞烯基環(huán)或環(huán)亞二烯基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-；5-8個碳原子的環(huán)亞烯基或5-8個碳原子的環(huán)亞二烯基，在所述環(huán)亞烯基環(huán)或環(huán)亞二烯基環(huán)上的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)之一被下述基團(tuán)代替-O-、-NH-、-=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且在所述環(huán)烯基環(huán)或環(huán)二烯基環(huán)中的一個或多個未取代的亞甲基(-CH2-)基團(tuán)可被下述取代基單、二、三或四取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基團(tuán)、羧基或烷氧羰基；苯基與4-8個碳原子的環(huán)亞烷基經(jīng)鄰位稠合而形成的稠合環(huán)；苯基與4-8個碳原子的環(huán)亞烷基經(jīng)鄰位稠合而形成的稠合環(huán)，所述的苯基環(huán)可被下述取代基單、二或三取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基；苯基與5-8個碳原子的環(huán)亞烯基或5-8個碳原子的環(huán)亞二烯基經(jīng)鄰位稠合而形成的稠合環(huán)；苯基與5-8個碳原子的環(huán)亞烯基或5-8個碳原子的環(huán)亞二烯基經(jīng)鄰位稠合而形成的稠合環(huán)，所述的苯基環(huán)可被下述取代基單或二取代鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基；該方法包括將4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物與α-氨基酸，以及如果需要的話，用于生產(chǎn)藥物制劑的助劑相混合。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中，所述的α-氨基酸為選自下述中的一種或多種L-、D-和DL-形式的中性α-氨基酸；L-、D-和DL-形式的酸性α-氨基酸的堿性鹽、酰胺、所述酰胺的烷基-取代的衍生物或烷基酯；L-、D-和DL-形式的堿性α-氨基酸的酸加成鹽或單酰基化衍生物；α,ω-二氨基二元羧酸；和L-、D-和DL-形式的酸性α-氨基酸與L-、D-和DL-形式的堿性α-氨基酸的酸性氨基酸-堿性氨基酸加合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中，所述的α-氨基酸為選自下述中的一種或多種中性α-氨基酸包括甘氨酸、苯基甘氨酸、羥基苯基甘氨酸、二羥基苯基甘氨酸、L-丙氨酸、羥基-L-丙氨酸、L-亮氨酸、羥基-L-亮氨酸、二羥基-L-亮氨酸、L-正亮氨酸、亞甲基-L-正亮氨酸、L-酮基正亮氨酸、L-異亮氨酸、羥基-L-異亮氨酸、二羥基-L-異亮氨酸、L-纈氨酸、羥基-L-纈氨酸、L-異纈氨酸、L-正纈氨酸、羥基-L-正纈氨酸、羥基-L-酮基正纈氨酸、L-蛋氨酸、L-高蛋氨酸、L-乙基硫氨酸、L-蘇氨酸、乙?；?L-蘇氨酸、L-色氨酸、羥基-L-色氨酸、甲基-L-色氨酸、L-酪氨酸、羥基-L-酪氨酸、甲基-L-酪氨酸、溴-L-酪氨酸、二溴-L-酪氨酸、3,5-二碘-L-酪氨酸、乙?；?L-酪氨酸、氯-L-酪氨酸、L-間酪氨酸、L-左旋多巴、L-甲基多巴、L-甲狀腺素、L-絲氨酸、乙?；?L-絲氨酸、L-高絲氨酸、乙?；?L-高絲氨酸、乙基-L-高絲氨酸、丙基-L-高絲氨酸、丁基-L-高絲氨酸。L-胱氨酸、L-高胱氨酸、甲基-L-半胱氨酸、烯丙基-L-半胱氨酸、丙基-L-半胱氨酸、L-苯基丙氨酸、二氫-L-苯基丙氨酸、羥甲基-L-苯基丙氨酸、L-氨基丁酸、L-氨基異丁酸、L-酮基氨基丁酸、二氯-L-氨基丁酸、二羥基-L-氨基丁酸、苯基-L-氨基丁酸、L-氨基戊酸、L-氨基羥基戊酸、二羥基-L-氨基戊酸、L-氨基異戊酸、L-氨基己酸、甲基-L-氨基己酸、L-氨基庚酸、L-氨基辛酸和瓜氨酸，以及它們的D-和DL-形式；酸性α-氨基酸包括L-天門冬氨酸、L-谷氨酸、L-羧甲半胱氨酸、L-氨基戊二酸、L-氨基琥珀酸、L-氨基己二酸、L-氨基庚二酸、羥基-L-氨基庚二酸、甲基-L-天門冬氨酸、羥基-L-天門冬氨酸、甲基-L-谷氨酸、甲基羥基-L-谷氨酸、L-亞甲基谷氨酸、羥基-L-谷氨酸、二羥基-L-谷氨酸、羥基-L-氨基己二酸，以及它們的D-和DL-形式；堿性α-氨基酸包括L-精氨酸、L-賴氨酸、L-鳥氨酸、L-刀豆氨酸、L-副刀豆氨酸、羥基-L-賴氨酸、L-高精氨酸、羥基-L-高精氨酸、羥基-L-鳥氨酸、L-二氨基丙酸、L-二氨基己酸、L-二氨基丁酸、L-二氨基戊酸。L-二氨基庚酸、L-二氨基辛酸，以及它們的D-和DL-形式；α,ω-二氨基二元羧酸包括二氨基琥珀酸、二氨基戊二酸、二氨基己二酸、二氨基庚二酸；條件是，當(dāng)所述的α-氨基酸為酸性α-氨基酸時，這種氨基酸以其相應(yīng)的堿式鹽、酰胺、酰胺的烷基-取代的衍生物或烷基酯形式使用；當(dāng)所述的α-氨基酸為堿性α-氨基酸時，這種氨基酸以其相應(yīng)的酸加成鹽或單?；苌镄问绞褂茫凰龅乃嵝驭?氨基酸和堿性α-氨基酸也以相應(yīng)的酸性氨基酸-堿性氨基酸加合物的形式使用。
13.根據(jù)權(quán)利要求10-12任一項的方法，其中，含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定藥物制劑為液體制劑形式。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中，液體制劑為液體制劑，糖漿或注射劑劑型。
15.根據(jù)權(quán)利要求10-12任一項的方法，其中，穩(wěn)定的藥物制劑為固體制劑形式。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，固體制劑為片劑、粉劑、顆粒劑或膠囊劑劑型。
17.根據(jù)權(quán)利要求10-16任一項的方法，其中，含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑為含加巴噴丁的制劑、含普加巴林的制劑、含巴氯芬的制劑或含3-氨基甲基-4-環(huán)己基-丁酸、3-氨基甲基-5-環(huán)己基-戊酸、3-氨基甲基-4-苯基-丁酸或3-氨基甲基-5-苯基-戊酸的制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了4－氨基－3－取代的－丁酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑,其可通過摻入作為穩(wěn)定劑的氨基酸獲得。
文檔編號A61K31/197GK1301155SQ99806155
公開日2001年6月27日 申請日期1999年5月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月15日
發(fā)明者青松晃 申請人:沃尼爾·朗伯公司