專利名稱：硫酸嗎啡微粒、其制備方法和藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的即釋硫酸嗎啡口服配方。
此外，本發(fā)明涉及此配方的制備方法及含此配方的藥物制劑。
在本申請中，“硫酸嗎啡”指(5α，6α)-7，8-二脫氫-4，5-環(huán)氧-17-甲基-嗎啡喃-3，6-二醇的任選地被水合的硫酸鹽。
在本申請中，“即釋”指某種活性組份(在此為硫酸嗎啡)在機(jī)體內(nèi)以在少于約4小時的時間內(nèi)活性組份的血漿濃度為治療有效的并低于毒性濃度的速度被提供。
口服嗎啡被視為用于慢性疼痛的治療手段。
文獻(xiàn)EP655240公開了含即釋芯的緩釋片劑，該芯中含撲熱息痛和嗎啡，當(dāng)將其置于900ml 0．1N氯化氫溶液中時其中超過75％的撲熱息痛在45分鐘內(nèi)釋放。
文獻(xiàn)US5445829公開了含即釋顆粒和緩釋顆?；旌衔锏闹苿４思瘁岊w粒通過將粘合劑溶液噴霧到活性組份和惰性顆粒的混合物上制備。該即釋顆粒含有粘合劑，其占硫酸嗎啡／粘合劑混合物的4至8％。
文獻(xiàn)US5026560公開了通過粉末噴霧得到的顆粒。這些顆粒由被活性組份和低取代羥丙基纖維素混合物包衣的中性芯構(gòu)成。所用粘合劑是羥丙基纖維素水溶液。
文獻(xiàn)WO95／31972公開了即釋多顆?？诜苿?，其中含有微粒，該微粒由被活性組分、特別是硫酸嗎啡和稀釋劑如乳糖水合物混合物包衣的中性芯組成，其表觀密度為0．4至0．9g／ml。文獻(xiàn)WO95／31972指出將硫酸嗎啡固定于中性芯之上需要加入稀釋劑以便獲得良好的結(jié)果。
文獻(xiàn)WO96／00066公開了嗎啡控制釋放口服片劑。這些片劑通過連續(xù)壓制兩種組合物獲得首先是其通過將含硫酸嗎啡、一種或多種聚亞烷基氧化物和聚乙烯吡咯烷酮的混合物濕法制粒獲得的所謂“治療”組合物，第二種是通過將含聚亞烷基氧化物、氯化鈉和羥丙甲基纖維素的混合物濕法制粒獲得的組合物。所得片劑含有被能夠控制所述活性組分的釋放速度的多孔半透膜包衣的活性組分組合物。
本發(fā)明的目的是提供即釋微粒形式的硫酸嗎啡口服制劑。
本發(fā)明的微粒具有如下優(yōu)點-通過這些顆粒在消化道中廣泛分布的特性使治療作用的分布最佳化，這導(dǎo)致活性組分更好地被吸收，-避免消化道中出現(xiàn)高濃度活性組分區(qū)域，-構(gòu)成穩(wěn)定制劑，-構(gòu)成具有相同藥劑形式的緩釋制劑的載體，-能通過不使用任何有機(jī)溶劑的方法制備。
本發(fā)明的即釋微粒的特征在于每個微粒含有被硫酸嗎啡和藥用粘合劑如羥丙甲基纖維素的混合物包衣的中性載體顆粒，有利地，所述粘合劑占硫酸嗎啡／粘合劑混合物重量的10至50％。
粘合劑優(yōu)選占硫酸嗎啡／粘合劑混合物重量的15至40％。
該中性載體顆粒由蔗糖或蔗糖和淀粉例如以質(zhì)量比3／1形成的混合物組成。該中性顆粒的直徑優(yōu)選為200至900微米，更優(yōu)選為400至750微米。
這些微粒優(yōu)選用保護(hù)性外層包衣，該層含有優(yōu)選為羥丙甲基纖維素的成膜劑，及任選地存在的、選自藥用潤滑劑，特別是滑石的潤滑劑。有利地，此潤滑劑的用量占該粘合劑／潤滑劑混合物重量的10至60％。
有利地，外層占包衣前微粒總重量的1至5％。
本發(fā)明的微粒中硫酸嗎啡的含量優(yōu)選為50至200mg／g。
本發(fā)明提供即釋硫酸嗎啡微粒，通過用槳以100轉(zhuǎn)／分鐘攪拌的方法溶解，其在37℃，在pH被緩沖至約等于7的水中的溶解特性如下-在30分鐘后，超過70％重量的活性組分溶解，-在60分鐘后，超過90％重量的活性組分溶解。
本發(fā)明微粒的平均粒度為0．5至2mm。
本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明即釋硫酸嗎啡微粒的方法，該方法全部在含水介質(zhì)中進(jìn)行。
本發(fā)明的方法有利地使用在中性載體顆粒上包衣的方法，該方法在穿孔平鍋中或空氣流化床中進(jìn)行，或者通過制藥工業(yè)中常用的任何其它技術(shù)制備微粒。
所述方法包括將硫酸嗎啡和粘合劑的水混懸液置于中性載體顆粒上的步驟。此步驟包括通過將粘合劑溶解于水中并再將硫酸嗎啡懸浮于所得溶液中、再將包衣混懸液噴霧到中性顆粒上制備包衣混懸液。
所述粘合劑選自藥用粘合劑，特別是羥丙甲基纖維素。
將微粒任選地過篩并優(yōu)選用成膜劑的水混懸液包衣。該混懸液通過將選自藥用成膜劑、優(yōu)選羥丙甲基纖維素的成膜劑溶解于水中獲得。
任選地，將選自藥用潤滑劑的潤滑劑懸浮于此保護(hù)性包衣溶液中，并優(yōu)選以占所用成膜劑的干涂劑重量的15％至70％的比例使用滑石。
在被裝于硬明膠膠囊、泡狀包裝或外殼中之前，被保護(hù)的微?？梢杂没瘽櫥停蛟俅芜^篩。
本發(fā)明的另一個主題是含本發(fā)明微粒的藥物制劑，其中顆粒任選地通過上述方法獲得，其單位劑量的等效用量為1至100mg，優(yōu)選5至60mg，更優(yōu)選10至30mg硫酸嗎啡。
本發(fā)明的制劑有利地以硬明膠膠囊和／或小藥囊的形式存在，對于這些劑型，患者可以直接吞咽或與其食物混和。
下列實施例舉例說明本發(fā)明，而不是對其范圍進(jìn)行限制。
附圖
表示血漿中嗎啡濃度的幾何平均值隨時間的變化，其數(shù)值測量于-以硬明膠膠囊的形式給藥本發(fā)明微粒制劑的30位患者體內(nèi)(曲線A)；-以先有技術(shù)鹽酸嗎啡可飲用制劑給藥的30位患者體內(nèi)(曲線B)。
實施例1在平鍋中包衣·制備活性包衣混懸液所用起始物的質(zhì)量比如下
在不銹鋼容器中制備該混懸液。將純水倒入此容器中，然后攪拌。分批加入Pharmacoat 603_(由Shin-Etsu公司制備)。
維持?jǐn)嚢柚钡絇harmacoat 603_徹底溶解為止。分批加入硫酸嗎啡。
維持?jǐn)嚢柚钡交钚曰鞈乙罕怀浞志|(zhì)化，然后進(jìn)行包衣步驟。
·在中性載體顆粒上包衣活性硫酸嗎啡混懸液將Neutres 26_載體顆粒(由NP-Pharm公司制備)置于旋轉(zhuǎn)穿孔平鍋中。在整個包衣階段維持熱氣流通過微粒床層。通過將上述混懸液連續(xù)噴霧將硫酸嗎啡包衣在Neutres 26_上。
任選地將微粒過篩以便保證此批顆粒的粒徑一致。包衣后，維持不熱的氣流通過微粒床以便讓它們冷卻至室溫。
·制備保護(hù)性包衣混懸液所用賦形劑的質(zhì)量比如下
在不銹鋼容器中制備該混懸液。將純水倒入此容器中，然后攪拌。
分批加入Pharmacoat 603_。維持?jǐn)嚢柚钡絇harmacoat 603_徹底溶解為止。分批加入滑石。
維持?jǐn)嚢柚钡交鞈乙罕怀浞志|(zhì)化為止，然后進(jìn)行保護(hù)性包衣步驟。
·硫酸嗎啡微粒的保護(hù)性包衣將要保護(hù)的微粒置于旋轉(zhuǎn)穿孔平鍋中。在整個保護(hù)性包衣階段維持熱空氣流通過微粒床。通過將上述混懸液連續(xù)噴霧進(jìn)行硫酸嗎啡微粒的保護(hù)性包衣。在保護(hù)性包衣結(jié)束后，維持不熱的空氣流通過微粒床以便讓它們冷卻至室溫。
任選地將微粒過篩以便保證此批顆粒的粒徑均一。
最終制劑組成
將顆粒溶解于水中在37℃，在100轉(zhuǎn)／分鐘的槳式裝置中將顆粒溶于500ml純水。
在285和310nm讀取紫外吸收值。
實施例2在空氣流化床中包衣活性包衣混懸液按照實施例1制備。
·在中性載體顆粒上包衣活性硫酸嗎啡混懸液將Neutres 26_載體顆粒置于空氣流化床裝置中。
通過將上述制備的混懸液連續(xù)噴霧在被熱空氣流流化的Neutres26_上完成硫酸嗎啡的包衣過程。將微粒團(tuán)任選地過篩以便保證此批顆粒粒度一致。
·保護(hù)性包衣混懸液按照實施例1制備。
·硫酸嗎啡微粒的保護(hù)性包衣將要保護(hù)的微粒置于空氣流化床裝置中。
通過將如上制備的混懸液連續(xù)噴霧在被熱空氣流流化的硫酸嗎啡顆粒上進(jìn)行保護(hù)性包衣。
在保護(hù)性包衣結(jié)束時，將顆粒維持在熱空氣流中以便將它們干燥。將微粒任選地過篩以便保證此批顆粒粒度一致。
最終制劑組成
將顆粒溶解于水中如實施例1進(jìn)行操作。
實施例3在空氣流化床中包衣按照實施例2操作，降低保護(hù)性包衣數(shù)量。
最終制劑組成
將顆粒和30mg硬明膠膠囊溶解于水中如實施例2操作。
實施例4在平鍋中包衣按照實施例1制備活性包衣混懸液并且包衣中性載體顆粒。
按照實施例1，制備保護(hù)性包衣混懸液并對硫酸嗎啡微粒進(jìn)行保護(hù)性包衣，但是降低保護(hù)性包衣數(shù)量。
最終制劑組成
將顆粒和硬明膠膠囊溶解于水中如實施例1操作。 臨床試驗用30mg硬明膠膠囊進(jìn)行生物等值研究，用(A)標(biāo)記形式為0．1％小藥瓶的、可飲用嗎啡鹽酸鹽口服制劑，用(B)標(biāo)記每只含10ml溶液，即約7．6mg嗎啡的小藥瓶，而每個硬明膠膠囊含30mg微粒，即約22．5mg嗎啡。
對30位給藥A的患者和30位給藥B的患者進(jìn)行單盲試驗隨機(jī)研究。
采用高效液相色譜-質(zhì)譜檢測嗎啡和6-葡糖醛酸苷酶-嗎啡(活性代謝物)的血漿濃度。
觀察到由含本發(fā)明微粒的硬明膠膠囊(A)得到的藥物動力學(xué)參數(shù)與含溶解的嗎啡鹽酸鹽的小藥瓶(B)獲得的參數(shù)具有可比性。
下表概括了與嗎啡血漿濃度有關(guān)的結(jié)果 發(fā)現(xiàn)Cmax和AUC0-∞。參數(shù)的A／B比例的最佳點及其共有置信區(qū)間在80-125％生物等效范圍。
因此，就Cmax、AUC0-∞和Tmax而言，含本發(fā)明微粒的硬明膠膠囊與現(xiàn)有技術(shù)中可飲用的嗎啡鹽酸鹽口服制劑是生物等效的。
附圖中的曲線A和B表明作為時間的函數(shù)的血漿嗎啡濃度的幾何平均值的變化。
對6-葡糖醛酸苷酶-嗎啡得到了類似的結(jié)果。
制劑A和B的耐受性是可比的，并且沒有觀察到任何有害的副作用。
權(quán)利要求
1．一種即釋微粒，其特征在于每個微粒含有用由硫酸嗎啡和藥用粘合劑形成的混合物包衣的中性載體顆粒，所述粘合劑占硫酸嗎啡／粘合劑混合物重量的10至50％。
2．權(quán)利要求1的微粒，其特征在于所述粘合劑占硫酸嗎啡／粘合劑混合物重量的15至40％。
3．權(quán)利要求1或2的微粒，其特征在于被該層含有成膜劑和可能存在的潤滑劑的外保護(hù)層包衣。
4．權(quán)利要求3的微粒，其特征在于潤滑劑占粘合劑／潤滑劑混合物重量的10至60％。
5．權(quán)利要求3或4的微粒，其特征在于潤滑劑是滑石。
6．權(quán)利要求3至5中任一項的微粒，其特征在于外層占包衣前微?？傊亓康?至5％。
7．上述權(quán)利要求中任一項的微粒，其特征在于粘合劑和／或成膜劑是羥丙甲基纖維素。
8．上述權(quán)利要求中任一項的微粒，其特征在于硫酸嗎啡含量為50至200mg／g。
9．上述權(quán)利要求中任一項的微粒，其特征在于通過用槳以100轉(zhuǎn)／分鐘攪拌的方法溶解，其在37℃，在pH被緩沖至約等于7的水中的溶解特性如下-在30分鐘后，超過70％重量的活性組分溶解，-在60分鐘后，超過90％重量的活性組分溶解。
10．上述權(quán)利要求中任一項的微粒，其特征在于平均粒度為0．5至2mm。
11．權(quán)利要求1至10中任一項的微粒的制備方法，其特征在于全部在含水介質(zhì)中進(jìn)行。
12．權(quán)利要求11的方法，其特征在于包括在平鍋中或在空氣流化床中將含有硫酸嗎啡和粘合劑的水混懸液包衣到中性載體顆粒上的步驟。
13．權(quán)利要求12的方法，其特征在于將包衣步驟結(jié)束時獲得的微粒用成膜劑如羥丙甲基纖維素的水混懸液包衣。
14．一種藥物制劑，其特征在于含有權(quán)利要求1至10中任一項的或權(quán)利要求11至13中任一項的方法制備的微粒，其單位劑量的等效用量為1至100mg硫酸嗎啡。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的、微粒形式的硫酸嗎啡的即釋口服制劑。每個微粒含有被由硫酸嗎啡和粘合劑如羥丙甲基纖維素形成的混合物包衣的中性載體顆粒,該粘合劑占硫酸嗎啡/粘合劑混合物的10至50%(重量)。本發(fā)明還涉及制備所述微粒的方法,該方法完全在含水介質(zhì)中在中性載體顆粒上進(jìn)行。本發(fā)明進(jìn)一步涉及含本發(fā)明微粒的藥物制劑。
文檔編號A61K31/485GK1291097SQ9980301
公開日2001年4月11日 申請日期1999年2月15日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月16日
發(fā)明者P·戴伯爾格斯, G·萊杜克, P·歐瑞, P·薩泊里 申請人:埃迪克埃迪法姆藥品實驗室