專利名稱：在機(jī)體組織上原位形成保護(hù)性和/或藥性膜的方法及組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在機(jī)體組織上原位形成保護(hù)性膜的方法。
除此之外，本發(fā)明涉及在機(jī)體組織上原位形成藥性膜的組合物。
另一方面，本發(fā)明有關(guān)在機(jī)體組織上原位形成保護(hù)性和/或藥性膜的方法和組合物。
再者，本發(fā)明提供在機(jī)體組織上原位成膜的方法和組合物，此膜實(shí)現(xiàn)了局部藥劑的緩慢或持續(xù)釋放和/或?yàn)橄聦咏M織提供保護(hù)層。
藥學(xué)家一直想要研制出在機(jī)體組織上原位形成保護(hù)性和/或藥性膜的方法和組合物，為的是能在人或動(dòng)物體上或體內(nèi)特定部位形成保護(hù)膜并能耐久。下層機(jī)體組織可能會(huì)帶有切傷、擦傷、損傷或病變，或者是感染。這種保護(hù)膜會(huì)讓下層傷口或病變免于外界物質(zhì)、微生物等的侵害，或通過不讓感染散開，比如病毒擴(kuò)散而避免了周圍健康組織的感染。或者，擬施用藥性膜的機(jī)體組織是健康的，但希望所用的藥劑能透過皮膚或內(nèi)臟器官的表面得到吸收。特別地，由于下層或鄰近組織的物理活動(dòng)或者是傷口包扎物、衣物等的移動(dòng)對(duì)組織的摩擦，局部麻醉劑、皮質(zhì)類固醇、殺菌劑和殺病毒消毒劑等藥劑因而很難與各種機(jī)體組織維系適當(dāng)?shù)慕佑|。讓保護(hù)性和/或藥性膜保持在濕潤或富水的組織如粘膜組織上，以及能滲出或分泌血液、汗液或其它水性體液的其它機(jī)體組織之上，是相當(dāng)困難的事。
就粘膜組織而言，讓保護(hù)性或藥性治療組合物在治療部位上牢靠地保留據(jù)信是幾乎不可能的。粘膜組織滑膩并且原本濕潤，會(huì)給組合物在其目標(biāo)部位上的留停造成麻煩。
利用局部麻醉劑來減輕疼痛是已知的。比如，含有苯坐卡因或皮質(zhì)類固醇以及各種增稠劑的商品制劑獲得了廣泛的應(yīng)用。但是，它們并不能在口腔中形成耐久、粘結(jié)性的膜，并且會(huì)因唾液和周圍組織的物理活動(dòng)而容易從潰瘍部位上脫落下來。
已經(jīng)研發(fā)出一種主要由羧甲基纖維素鈉和果膠組成的用于口腔齲齒的口腔內(nèi)藥膏基體。但是，這種藥膏據(jù)信還不夠耐久，尚無法解決在口腔病變上形成保護(hù)性膜和/或在達(dá)幾小時(shí)之內(nèi)保持潰瘍部位與局部止痛藥或其它藥劑接觸這個(gè)基本問題。
也以兩相片劑的形式研發(fā)出用于粘膜潰瘍或病變的局部貼劑，具有羥丙基纖維素(以下稱為“HPC”)的預(yù)成型粘結(jié)性外膜以及一種藥劑，承載于與下層組織相鄰的可可脂的油質(zhì)核中。據(jù)報(bào)道此劑能在狗粘膜上粘著30分鐘～6小時(shí)。
HPC和聚醋酸乙烯酯的混合物已用作藥劑的成膜載體，但就我們所知，此體系終究沒能用于局部藥劑的口腔內(nèi)用途。
載有止痛藥和殺菌劑的HPC預(yù)鑄膜聽說已經(jīng)用于醫(yī)治粘膜白斑病的疼痛。
烷基纖維素和/或纖維素醚化合物已經(jīng)用作相當(dāng)多種藥劑的增稠劑或藥膏基體。比如在Boghosian等的U.S.Pat.No.4,244,948中，利用羥乙基纖維素(以下稱為“HEC”)和/或HPC形成便于局部痤瘡藥施用的凝膠。在Bilistex Inc.以注冊(cè)商標(biāo)“Kanka”售賣的凍瘡/唇皰疹藥中，利用HEC形成了水溶性洗液或凝膠。在Marks等的U.S.Pat.No.4,434,181中，由HPC形成的水溶性膜可在牛乳頭消毒水組合物中用作殺菌劑的載體。
迄今為止已知的是，Tinnell在U.S.Pat.No.4,381,296中給出的藥劑組合物能夠暫時(shí)緩解由凍瘡、唇皰疹和周期性口瘡炎(RAS)病引起的疼痛，以醇-酯化HPC-水為載體。但是，臨床試驗(yàn)表明，減輕疼痛并不是因?yàn)樗巹┰谄鹱饔?，而主要的止痛效果?jù)信是由于成型于病變之上的保護(hù)膜的形成。在病變上保持幾個(gè)小時(shí)的膜能起到隔絕空氣、食物、唾液等隔離層的作用。這種組合物最早由ZilaPharmaceuticals Inc.出售。在1980’s早期，以商標(biāo)“HERPAWAY”并且后來直到1993年，以商標(biāo)“ZILACTIN”出售。
后來在1980’s中期，發(fā)現(xiàn)HERPAWAY和ZILACTIN組合物的成膜能力是經(jīng)Tinnell’296藥劑組份部分酯化HPC組份所致，而不是未改性HPC物質(zhì)因醇溶劑的蒸發(fā)其自身在病變上的簡單沉積。
后來，將據(jù)信含有羥乙基纖維素(HEC)水楊酸、乙醇和苯坐卡因的凝膠狀制品推向了市場。組合物的確能在機(jī)體組織上成膜，但是有跡象表明它會(huì)刺激下層組織。尚不知道組合物中是否含有或形成了HEC的水楊酸酯。
也已知(Stoughton,Arch.Dermatol.1962,86,608-610；Stoughton,Arch.Dermatol.1985,121,63-67)的是，為增強(qiáng)局部藥劑的效力，通常以洗液或凝膠載體的形式先在機(jī)體組織(皮膚)上施用多量藥劑，隨后利用非滲透性預(yù)成型彈性膜遮蓋住施藥部位。膜使得藥劑與施藥機(jī)體保持接觸并防止藥劑因體液而物理移位，比如在日常洗澡時(shí)洗掉藥劑，或者因下層組織的活動(dòng)而移位及/或由于穿衣或與其它機(jī)體組織或物品接觸因摩擦藥劑而移位。
在本發(fā)明之前，已知只有Stoughton所述的一種組合物可以提供相同的藥性增強(qiáng)效力，但它是借助含藥劑的液體組合物在機(jī)體組織上的直接施用而原位形成藥性膜來產(chǎn)生效力的。此組合物在Pomerantz的U.S.Pat.No.5,081,158和5,081,157中有述。此組合物是液體(凝膠)，揮發(fā)性溶劑(最早的HERPAWAY/ZILACTIN)中含有部分酯化的HPC，加上獨(dú)立的藥劑組分，即獨(dú)立的并且是除HERPAWAY/ZILACTIN早期組合物中所調(diào)配的，如果有的話，任何其它藥劑以外的。在向機(jī)體組織施用這些組合物并在液體(凝膠)組合物的“干燥”(因溶劑的揮發(fā))過程中，這些組合物在機(jī)體組織上形成耐久、粘結(jié)性的含獨(dú)立藥劑的原位沉積藥性膜，甚至是在濕潤的粘膜組織上，并將獨(dú)立藥劑高效地調(diào)配至下層機(jī)體組織上。
因此，早期ZILACTIN的改進(jìn)產(chǎn)品自1993-94售賣以來，含有名為苯坐卡因(ZILACTIN-B)和芐醇(ZILACTIN)的獨(dú)立藥劑組分，據(jù)信這些組分對(duì)治療凍瘡和唇皰疹有效。
未公開的后續(xù)研究證明，早期的ZILACTIN膜含有極少量的經(jīng)水楊酸和/或單寧酸組分酯化的HPC。此論斷為Landoll的公開文獻(xiàn)所支持，證明如果借助醚鍵在HPC骨架上接入極少量(低至0.9～1.3wt％)的疏水基團(tuán)(長鏈烴)而進(jìn)行改性的話，通?？扇苡谒腍PC會(huì)變得不溶于水。但是，此不溶性疏水改性的聚合物卻可溶于乙醇液。J.Polm.Sci.,Polymer Chemistry Ed.,20,443-455(Wiley,1982)。
早在Landoll的文章公開之前，已知的是，疏水基團(tuán)賦予化學(xué)物質(zhì)水不溶性，而親水基團(tuán)賦予其水溶性。特別地，聚合物的水溶性與聚合物重復(fù)單元的親水性和疏水性有很大關(guān)系。比如現(xiàn)有技術(shù)已知的是，含有親水取代基(羥基基團(tuán))和疏水取代基(醋酸酯的甲基基團(tuán))的聚(醋酸乙烯酯-共聚-乙烯醇)共聚物，當(dāng)含甲基基團(tuán)單體超過30mol％時(shí)，共聚物在水中是不溶的。從Landoll的文章也可知道，親水性聚合物(即水溶性)比如HPC的疏水改性使得改性聚合物在體溫下不溶于水，甚至在疏水改性劑引入的量很低的情況下。比如，每個(gè)HPC聚合物鏈(Mw50,000)中只引入約三個(gè)的疏水基團(tuán)(例如C12)就會(huì)使改性聚合物不溶于水。這種現(xiàn)象的理論解釋構(gòu)造出聚合物分子的三維網(wǎng)絡(luò)，是借助與聚合物鏈相連的有限數(shù)目的疏水基團(tuán)的疏水鍵合或“聯(lián)絡(luò)”而形成的。分子間的這種“牽扯”起到大大提高聚合物有效分子量的作用，顯著降低其溶解性。對(duì)于改性程度不太大的聚合物水溶液，也發(fā)現(xiàn)其粘度有所增加。
目前已經(jīng)知道，充分利用聚合物疏水改性的原理，可制備出能在機(jī)體組織上原位成膜的新型液體組合物。這些組合物由聚合物和一種能與聚合物反應(yīng)的試劑(“反應(yīng)試劑”)生成，得到的產(chǎn)物(“反應(yīng)產(chǎn)物”)在正常體溫下基本上是不溶于水或水性體液的，但其可溶于無毒的揮發(fā)性溶劑中。這種反應(yīng)產(chǎn)物，溶于無毒的揮發(fā)性溶劑中，其施用的結(jié)果是，在揮發(fā)性溶劑的蒸發(fā)過程中，在機(jī)體組織，包括濕潤的表面比如粘膜組織上原位形成反應(yīng)產(chǎn)物膜，而且由于其基本上不溶于水性體液因而膜能夠耐久。從反應(yīng)產(chǎn)物制備所用特定方法的化學(xué)角度來講，也可對(duì)其單獨(dú)進(jìn)行制備并隨后溶于適宜的揮發(fā)性溶劑中，或可選地，如果用以制備反應(yīng)產(chǎn)物的反應(yīng)試劑及反應(yīng)副產(chǎn)物都是藥理許用的，那么反應(yīng)產(chǎn)物可在本液體組合物中原位生成。聚合物與反應(yīng)試劑間的反應(yīng)可發(fā)生于液體組合物的制造或貯存過程中、向機(jī)體組織施用液體組合物的過程中、甚至是液體組合物因揮發(fā)性溶劑蒸發(fā)而“干燥”的過程中，或者只在某些或全部的上述過程中。
而且，因?yàn)閱误w與親水及疏水基團(tuán)的共聚能得到幾乎相同的結(jié)果，所以將這類共聚物組合物及其制備方法包括在本發(fā)明一般性原理的特定實(shí)施方案中?；诖耍芘c聚合物反應(yīng)(共聚反應(yīng))生成水溶性反應(yīng)產(chǎn)物的試劑其本身也是另一種聚合物、共聚物、改性聚合物或改性共聚物。
簡而言之，那么按照本發(fā)明，我們提供了在機(jī)體組織上原位成膜的方法。我們的方法包含，步驟(a)向機(jī)體組織施用一種液體組合物，其包括一種無毒的揮發(fā)性溶劑，以及一種并非酯化HPC(Pomerantz專利)的溶解改性的聚合物或者是一種可溶于溶劑但不溶于體液的共聚物；和(b)溶劑與液體組合物分開以形成耐久的膜。膜只起到保護(hù)性“繃帶”膜的作用，將下層病變與空氣、體液和其它外界物質(zhì)隔離，或者阻止病毒等物質(zhì)從膜下的病變中逃逸，其可能會(huì)導(dǎo)致感染擴(kuò)散或者對(duì)周圍的健康組織造成刺激。本發(fā)明的液體組合物也可額外含有藥劑組分(即，除了成膜組合物的那些組分，如果有的話，可能具有附帶藥性的組分)，與液體組合物和/或所形成的原位沉積膜進(jìn)行有效的調(diào)配。
本領(lǐng)域熟練人員所明了的是，本發(fā)明的液體組合物也可含有能改善液體組合物性能和/或方便組合物制造的添加劑組分，包括但其通用性并不限于，香料、增塑劑、皮膚滲透劑、防腐劑以及用于溶解反應(yīng)試劑和其它添加劑組分的其它“次”溶劑。如果任何的添加劑組分具有任何的附帶藥性，那么“獨(dú)立藥劑組分”一詞指的就是除了在主溶劑、改性聚合物或共聚物及添加劑組分中所含之外的藥劑組分。
本發(fā)明方法也提供了步驟(a)聚合物(可能包括HPC)與至少一種能與聚合物(和可能與反應(yīng)混合物的其它組分)反應(yīng)生成反應(yīng)產(chǎn)物的并非酯化試劑(如Pomerantz’158專利)的反應(yīng)試劑發(fā)生反應(yīng)，生成反應(yīng)產(chǎn)物。反應(yīng)試劑可溶于溶劑，但不溶于體液；(b)反應(yīng)產(chǎn)物溶于溶劑中；(c)將反應(yīng)產(chǎn)物的溶劑溶液施用到機(jī)體組織上，借此在機(jī)體組織上原位成膜及(d)溶劑與液體組合物分開。如前所述，反應(yīng)產(chǎn)物可單獨(dú)制造并隨后溶于溶劑或可選地，在液體組合物的制造和/或貯存過程中或在液體組合物于機(jī)體組織上的施用-干燥過程中，或者是在二者兼有的過程中原位生成反應(yīng)產(chǎn)物。
本發(fā)明也提供能在機(jī)體組織上原位形成藥性膜的液體組合物，包含(a)一種溶劑；(b)一種反應(yīng)產(chǎn)物，利用聚合物與并非酯化試劑的試劑之間的反應(yīng)生成，此反應(yīng)產(chǎn)物可溶于溶劑但不溶于體液；和(c)一種藥劑組分，是除聚合物、反應(yīng)試劑、反應(yīng)產(chǎn)物以及組合物中任何其它功能性添加劑所含的，如果有的話，任何其它藥劑之外的。本發(fā)明也提供一類含有這種獨(dú)立藥劑的液體組合物，但其中基體聚合物是一種聚合物，而非低級(jí)羥烷基取代的纖維素，在這種情況下，反應(yīng)試劑可包括酯化試劑。
反應(yīng)產(chǎn)物的溶劑優(yōu)選揮發(fā)性溶劑，比如揮發(fā)性極性溶劑。本文所用的“揮發(fā)性”溶劑一詞指的是一種溶劑，在液體組合物施用至機(jī)體組織之后以足能在有效時(shí)間比如30秒～5分鐘內(nèi)于機(jī)體組織上實(shí)現(xiàn)成膜的速率從其中蒸發(fā)(揮發(fā))掉。這讓醫(yī)術(shù)不高的人比如技師或者甚至病人自己也能使用液體組合物。為了成膜，施藥部位基本保持不動(dòng)，并且一般在適當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)暫?；蚨沤^機(jī)體其它部位和衣物等對(duì)此部位的摩擦以及體液的刺激。于組織上成膜后，膜具有足夠的耐久性和粘結(jié)性，目的是在施藥部位上保持足夠長的時(shí)間以發(fā)揮膜的目標(biāo)功能，即暫時(shí)解除疼痛，通過在施藥部位上形成物理隔離層，和/或利用膜將獨(dú)立藥劑裹罩在組織(病變、傷口等)上足夠長的時(shí)間，比如從15～30分鐘高至4～6小時(shí)，以達(dá)到真正的治療效果。
用以形成液體組合物的特定溶劑的選擇依據(jù)是，根據(jù)其溶解液體組合物各個(gè)組分的能力、在組合物施用至治療部位之前將反應(yīng)產(chǎn)物保持在溶液或懸浮體中的能力以及在施用至機(jī)體組織之后與組合物快速分離的能力，比如經(jīng)蒸發(fā)、萃取等，同時(shí)要在對(duì)保護(hù)性和/或藥性膜成型所必需的組合物用量下和時(shí)間內(nèi)無毒。很明顯，溶劑應(yīng)該在其用量下及接觸時(shí)間內(nèi)對(duì)機(jī)體無毒并且必須與液體組合物其它組分是化學(xué)相容的，即溶劑是屬于“藥理許用”的。根據(jù)本文所公開的，對(duì)本領(lǐng)域熟練的人員來說，適宜溶劑是很容易確定的，比如與機(jī)體組織藥理相容并且與液體組合物其它組分化學(xué)相容的揮發(fā)性極性溶劑，即這類溶劑是屬于“藥理許用”的。溶劑優(yōu)選低級(jí)烷醇，比如優(yōu)選乙醇或異丙醇。如果膜在口腔齲齒中沉積的話，優(yōu)選乙醇，而異丙醇則適用于在皮膚上沉積成膜。
“液體”組合物一詞包括液體，其粘度變化可從“易流動(dòng)”液體到粘稠的洗液，甚至是可涂刷的自承凝膠。優(yōu)選地，為了能將液體更準(zhǔn)確地施用至特定的治療部位，比如唇皰疹、凍瘡或小傷口，液體組合物優(yōu)選制成可涂刷凝膠的形式，可方便地填入柔性配送管中并通過擠壓直接將凝膠配送至施藥部位或到施藥器如指尖或拭子上，再借其施用至機(jī)體組織上。
“可溶”(于溶劑中)一詞指的是，液體組合物的各個(gè)組分完全溶解或者至少基本上均勻溶解或懸浮或基本上均勻分散在液體組合物中，以便在液體組合物施用至機(jī)體組織之前，液體組合物具有足夠的穩(wěn)定性，能夠避免一個(gè)或多個(gè)組分的分離。一段時(shí)間與僅有幾分鐘(指的是配制后馬上施用的液體組合物的情況)，直至長達(dá)幾年(對(duì)于經(jīng)由普通處方藥或柜臺(tái)途徑售賣的產(chǎn)品)可能是不同的。利用現(xiàn)有技術(shù)已知并許用的加速老化試驗(yàn)可測定其貯存年限。
“不溶”于體液一詞指的是，反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)體液如唾液、汗液、血等的溶解或其它膜破壞作用具有足夠的抵抗力，讓原位沉積膜在機(jī)體組織上保持粘結(jié)狀態(tài)并且具有足夠的耐久性，以發(fā)揮膜的目標(biāo)功能，即起到下層組織和/或其中所調(diào)配的獨(dú)立藥劑的物理保護(hù)層的作用。
“無毒”一詞指的是，組分在所用濃度下和/或在組分與組織接觸的時(shí)間內(nèi)對(duì)機(jī)體組織或機(jī)體功能無害。
溶劑與液體組合物“分開”一詞指的是，在施用至機(jī)體組織之后，借助任何適宜的方法從液體組合物中除掉溶劑，讓反應(yīng)產(chǎn)物在組織上沉積成耐久、粘結(jié)性的膜，比如對(duì)施用的液體組合物進(jìn)行簡單的空氣干燥、加速空氣干燥(借助熱空氣或熱燈對(duì)施用的液體組合物進(jìn)行加熱)或者優(yōu)選利用能部分或完全溶解此揮發(fā)性溶劑并同時(shí)有助于水不溶性反應(yīng)產(chǎn)物和/或獨(dú)立藥劑沉淀成耐久、粘結(jié)性膜的水性溶劑慢慢沖洗施藥部位而從液體組合物中萃出溶劑。
(在機(jī)體組織上)“原位”成膜或者“原位”成型膜一詞指的是，在液體組合物溶劑組分的離去過程中于機(jī)體組織上自身成膜，有別于比如經(jīng)過鑄模塑、擠出模塑、壓縮模塑或熱模塑并隨后施用到機(jī)體組織上的預(yù)成型膜。
機(jī)體組織“之上”一詞并不排除在至少一部分反應(yīng)產(chǎn)物膜與機(jī)體組織之間可能存在著具有其它化學(xué)或物理性質(zhì)的中間膜的可能性。比如，以乙醇為溶劑的液體組合物在施用到濕潤的粘膜組織上之后，立刻會(huì)或多或少地引起位于所述原位沉積膜之下的唾液和/或組織蛋白的變性。這種變性的中間膜好象對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物膜作為保護(hù)性隔離層或獨(dú)立藥劑載體的效果不會(huì)產(chǎn)生什么不利影響。實(shí)際上，這種中間層或物質(zhì)事實(shí)上好象有利于原位沉積反應(yīng)產(chǎn)物膜在下層組織上的粘結(jié)。
按照本發(fā)明目前優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明組合物的反應(yīng)產(chǎn)物組分在組合物中的含量為占最終組合物的約1～10wt％。組合物中反應(yīng)產(chǎn)物的百分?jǐn)?shù)對(duì)組合物空氣干燥及形成堅(jiān)韌粘結(jié)性膜所需的時(shí)間有影響。當(dāng)反應(yīng)產(chǎn)物的含量較低時(shí)，組合物干燥得較慢，但得到的膜則相對(duì)耐久并耐摩。當(dāng)含量較高時(shí)，經(jīng)空氣干燥而成膜較快，但是得到的膜其耐久性和粘結(jié)性就相對(duì)較差，原因是在已施組合物表面與機(jī)體組織表面上的膜其各自部分的干燥速率是不同的。
就本文而言，最終組合物中反應(yīng)產(chǎn)物和溶劑的量優(yōu)選用足，以制備能在適當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)干燥而形成原位沉積膜的施用方便的凝膠，其明顯有別于很難在目標(biāo)治療部位上保留足夠長的時(shí)間以形成原位沉積膜并且成膜可能過于耗時(shí)的易流動(dòng)液體或洗液。同樣地，反應(yīng)產(chǎn)物的量不應(yīng)太大或者溶劑的量不應(yīng)太小，以至于形成在施藥部位上難于配送或鋪展的硬凝膠。根據(jù)反應(yīng)產(chǎn)物的實(shí)際化學(xué)組成以及最終組合物其它組分的本質(zhì)，可對(duì)這個(gè)理想量加以變動(dòng)。但是，即使沒有太多的經(jīng)驗(yàn)，在了解本文所公開的之后，本領(lǐng)域的熟練人員也很容易確定這個(gè)理想量。
本發(fā)明可形象地表示為一種反應(yīng)產(chǎn)物，包含由一個(gè)聚合物、一個(gè)“交聯(lián)劑”及一個(gè)疏水基團(tuán)組成的三段分子，圖示為(聚合物)-(交聯(lián)劑)-(疏水基團(tuán))其中交聯(lián)劑可能含或不含是聚合物和/或疏水基團(tuán)的舊有部分的原子。反應(yīng)產(chǎn)物分子的骨干是由以下構(gòu)成的(1)聚合物，包括合成聚合物、天然聚合物及合成改性的天然聚合物，包括均聚物，以及嵌段、交替和無規(guī)共聚物。(2)“交聯(lián)劑”，可由已知能夠?qū)?fù)雜有機(jī)分子的不同部位連在一起的有機(jī)官能團(tuán)構(gòu)成，包括但并不限于，酯(O=C-O)及其硫衍生物[即硫代(S=C-O)、巰代(O=C-S)和二硫代(S=C-S)衍生物]，醚(-O-)及其硫代衍生物(-S-)，氨酯[O-(C=O)-N]及其硫代衍生物(比如黃原酸酯)，碳酸酯(O-(C=O)-O)及其硫代衍生物，酰胺(O=C-N)和酰亞胺及其硫代衍生物，脲[N-(C=O)-N]及其硫代衍生物，胺(C-N)，亞胺(C=N)，乙縮醛和半縮醛[RCH(OR’)(OR”)和RCH(OR’)(OH)]及其硫代衍生物，縮酮和半縮酮[RR’C(OR”)(OR”’)和RR’C(OR”)(OH)]及其硫代衍生物，磺酸[-S(=O)2-O]，亞磺酸[-S(=O)-O]，氨磺酰[－S(=O)2-N]，氨亞磺酰[-S(=O)-N]，二硫化物(-S-S-)及其多種單和多氧化物，亞砜[R-S(=O)-R’]，砜[R-S(=O)2-R’]，碳-碳單鍵或多鍵，醇[RC(OH)R’]，酮[R-(C=O)-R’]及硫酮[R-(C=S)-R’]，磷酸酯[RO-P(=O)(O-)-OR’和RO-P(=O)(OR’)(OR”)]，磷酰胺[RO-P(=O)(O-)-NR’、RO-P(=O)(OR’)(NR”)、RO-P(=O)(NR’)(NR”)、O=P(NR)(NR’)(NR”)及其取代較少的同系物，比如RO-P(=O)(NR’)(NH2)]，膦酸酯[R-P(=O)(O-)-OR’]，膦酰胺[R-P(=O)(O-)-NR’和R-P(=O)(NR’)-NR”及其取代較少的衍生物]，亞磷酸酯[R-P(=O)-OR’]，亞磷酰胺[R-P(=O)-NR’]，或其混合物，其中，每個(gè)R、R’、R”和R”’基團(tuán)都是鍵合的聚合物和/或疏水基團(tuán)。(3)疏水基團(tuán)，其疏水性主要來自于烴基基團(tuán)，包括鏈和/或環(huán)上可含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的飽和及不飽和鏈烴基(如萜烯)和環(huán)基(如環(huán)烷基)及其混合物(比如甾族)，或者是脂肪、油、蠟或鹵代烷基基團(tuán)，比如部分或完全氟代的鏈烷基(如(CF2)n(CF3))、環(huán)基或其混合物，與同等長度未經(jīng)取代的母體烴相比，此類基團(tuán)典型地表現(xiàn)出更強(qiáng)的疏水性，或者來自于芳基或芳烷基基團(tuán)(即芳香性和脂肪性的復(fù)合體)、雜環(huán)基團(tuán)(比如呋喃基、噻吩基)或硅氧烷(比如二甲基硅氧烷鏈節(jié))，或者是含雜原子的其它疏水基團(tuán)，并包括通常顯示疏水性能的其它任何基團(tuán)。
所選的本發(fā)明特定實(shí)施方案是用以說明本發(fā)明實(shí)例的，而并不表示對(duì)其范圍構(gòu)成限制，包括(1)HPC(HPC-OH)，一種合成改性的天然聚合物，由以下方式進(jìn)行疏水改性，經(jīng)氨酯鍵將長鏈烴共價(jià)鍵合到HPC的羥基基團(tuán)上，比如HPC-OH與十八烷基異氰酸酯的反應(yīng)，如下所示(2)羧甲基纖維素，一種合成改性的天然聚合物，由以下方法進(jìn)行疏水改性，經(jīng)酰胺鍵與烴鏈共價(jià)鍵合，比如羧甲基纖維素與縮合試劑和N-羥基琥珀酰亞胺反應(yīng)，生成活性酯[CMC-C(=O)-X]，隨后以長鏈胺(比如十八烷基胺)處理，如下所示(3)聚(乙烯醇-共聚-醋酸乙烯酯)，一種合成的乙烯基聚合物，由以下方法進(jìn)行疏水改性，經(jīng)酯鍵與烴基基團(tuán)共價(jià)鍵合，比如聚合物與脂肪酰氯在堿的存在下反應(yīng)，如下所示(其中示例結(jié)構(gòu)式并不代表任何的嵌段、無規(guī)或交替共聚物) (4)聚亞氨基二乙酰胺，一種合成的聚醚，由以下方法進(jìn)行疏水改性，經(jīng)胺磺酰鍵與全氟鏈烷基共價(jià)鍵合，比如聚合物所帶的胺基官能團(tuán)與全氟-1-八烷基磺酰氟發(fā)生反應(yīng)，如下所示 上述疏水改性聚合物的制備可通過選用適當(dāng)?shù)娜軇┰诰嗟娜芤褐羞M(jìn)行，或者是借助乳液的方法，其中含聚合物的相與含疏水反應(yīng)試劑的相混合，在兩相混合物中形成鍵合。
如下所給的特定實(shí)施例就對(duì)本發(fā)明各個(gè)實(shí)施方案有用的組合物的制備進(jìn)行了說明。并不是用以提出或限制本發(fā)明的范圍的，那只是在附錄的權(quán)利要求中才給出的。
在惰性氣氛下，向5.0g HPC(分子量50,000及摩爾取代度=3.0)的575ml四氫呋喃(或適當(dāng)體積的另一種適宜的非反應(yīng)性溶劑，比如二噁烷或吡啶)溶液中緩慢攪拌下添加十八烷異氰酸酯的50ml相同溶劑溶液。為鍵合上約1％的改性劑，與因HPC所含某些水份而消耗的量相比，十八烷基異氰酸酯應(yīng)該過量0.05g。反應(yīng)時(shí)間1天后，將反應(yīng)混合物小心地倒入冷水中以稀釋反應(yīng)并沉淀產(chǎn)物。經(jīng)過濾或離心分離收集產(chǎn)物，以水洗滌并且空氣干燥。利用N分析測定取代度。如果想要優(yōu)化反應(yīng)產(chǎn)物的水溶性，可通過反應(yīng)時(shí)間、溫度和/或反應(yīng)試劑比的改變來實(shí)現(xiàn)改性劑鍵合量的變化。
5g的聚(乙烯醇-共聚-醋酸乙烯酯)，其醋酸乙烯酯含量小于30mol％，利用聚(醋酸乙烯酯)的受控皂化而制備，向其中添加50ml吡啶并讓此混合物攪拌過夜。將0.057g棕櫚酰氯的5ml吡啶溶液在攪拌下添加到混合物中，以鍵合上約1％的改性劑。反應(yīng)時(shí)間1天后，混合物引入到鹽酸的水溶液中以沉淀產(chǎn)物。經(jīng)過濾收集產(chǎn)物，以水洗滌，為了純化，再次溶于乙醇中并再次以水沉淀，并且空氣干燥。利用皂化和脂肪酸分析測定取代度。為優(yōu)化改性聚合物的水溶性，可通過反應(yīng)時(shí)間、溫度和/或反應(yīng)試劑比的改變來實(shí)現(xiàn)改性劑鍵合量的變化。
向5g HEC的50ml吡啶溶液中添加0.057g棕櫚酰氯的5ml吡啶溶液，以鍵合上約1％的改性劑。反應(yīng)時(shí)間1天后，混合物引入到鹽酸的水溶液中以沉淀產(chǎn)物。經(jīng)離心分離收集產(chǎn)物，以水洗滌，為了純化，再次溶于異丙醇中并再次以水沉淀，并且空氣干燥。利用皂化和脂肪酸分析測定取代度。為優(yōu)化改性聚合物的水溶性，可通過反應(yīng)時(shí)間、溫度和/或反應(yīng)試劑比的改變來實(shí)現(xiàn)改性劑鍵合量的變化。
向1g HEC的5g聚乙二醇溶液中添加0.035g的十八烯基琥珀酸酐和0.015g的三乙醇胺。
反應(yīng)時(shí)間1天后，向混合物中添加13.95g的乙醇水溶液，以破壞未反應(yīng)的任何酸酐并溶解改性的HEC。為調(diào)整取代度以得到水溶性理想的膜，可對(duì)HEC量、酸酐、三乙醇胺和聚乙二醇，以及反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度和pH值加以改變。
將10wt％苯坐卡因添加到改性HEC的溶液中。產(chǎn)物組合物是貯存穩(wěn)定的，并且在組合物施用到患處后原位形成的保護(hù)性“繃帶”膜與苯坐卡因麻醉效果的合力之下，能對(duì)凍瘡、唇皰疹和RAS病變的疼痛起到有效的治療作用。膜能在患處保持幾個(gè)小時(shí)。
新霉素硫酸多粘菌素B桿菌肽磺胺多辛殺真菌劑克霉唑咪康唑制霉菌素阿苷洛韋干擾素阿糖腺苷聚烯吡酮碘各種局部用藥水楊酸異維A酸蘆薈汁二丙酸阿氯米松辛酸高丙體六六六對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述的目的是，為了讓本領(lǐng)域的熟練人員能理解其并付諸實(shí)踐，給出的都是本發(fā)明目前最為優(yōu)選的情況。
權(quán)利要求
1．在機(jī)體組織上原位成膜的方法，包含(a)將一種液體組合物施用到機(jī)體組織上，組合物包含(1)一種溶劑，(2)一種聚合物，但不是羥低級(jí)烷基纖維素的酯化物，其可溶于所述的溶劑但不溶于體液；和(b)將所述的液體組合物與所述的溶劑分開。
2．在機(jī)體組織上原位成膜的方法，包含(a)將一種液體組合物施用到機(jī)體組織上，組合物包含(1)一種溶劑，(2)一種聚合物，但不是羥低級(jí)烷基纖維素，其可溶于所述的溶劑，和(3)至少一種并非酯化試劑的反應(yīng)試劑，其與所述的聚合物反應(yīng)，生成能溶于所述溶劑但不溶于體液的反應(yīng)產(chǎn)物；和(b)將所述的液體組合物與所述的溶劑分開。
3．在機(jī)體組織上原位成膜的方法，包含(a)將一種液體組合物施用到機(jī)體組織上，組合物包含(1)一種溶劑，(2)一種聚合物，其可溶于所述的溶劑，和(3)至少一種并非酯化試劑的反應(yīng)試劑，其與所述的聚合物反應(yīng)，生成能溶于所述溶劑但不溶于體液的反應(yīng)產(chǎn)物；和(b)將所述的液體組合物與所述的溶劑分開。
4．在機(jī)體組織上原位形成藥性膜的一種組合物，包含(a)一種主溶劑；(b)一種聚合物，但不是羥低級(jí)烷基纖維素，其可溶于所述的主溶劑；(c)至少一種的反應(yīng)試劑，其能發(fā)生反應(yīng)生成一種反應(yīng)產(chǎn)物，所述的反應(yīng)產(chǎn)物可溶于所述的主溶劑但不溶于體液；和(d)至少一種的添加劑組分，選擇自香料、增塑劑、皮膚滲透劑、防腐劑以及用于所述反應(yīng)試劑和添加劑組分的次溶劑；(e)除了組分(a)、(b)、(c)和(d)中所含的，如果有的話，任何其它藥劑以外的一種藥劑組分。
5．在機(jī)體組織上原位形成藥性膜的一種組合物，包含(a)一種主溶劑；(b)一種疏水改性的聚合物，其可溶于所述的主溶劑但不溶于體液，通過與至少一種并非酯化試劑的反應(yīng)試劑反應(yīng)，生成所述的改性聚合物，所述的改性聚合物可溶于所述的主溶劑但不溶于體液；(c)至少一種的添加劑組分，選擇自香料、增塑劑、皮膚滲透劑、防腐劑以及，如果有的話，用于所述反應(yīng)試劑和添加劑組分的次溶劑；(d)除了組分(a)、(b)和(c)中所含的，如果有的話，任何其它藥劑以外的一種獨(dú)立藥劑組分。
6．在機(jī)體組織上原位形成藥性膜的一種組合物，包含(a)一種主溶劑；(b)一種改性的聚合物，但不是改性的羥低級(jí)烷基纖維素，其可溶于所述的主溶劑但不溶于體液，通過聚合物與至少一種反應(yīng)試劑的反應(yīng)而生成所述的改性聚合物，所述的改性聚合物可溶于所述的主溶劑但不溶于體液；(c)至少一種的添加劑組分，選擇自香料、增塑劑、皮膚滲透劑、防腐劑以及，如果有的話，用于所述反應(yīng)試劑和添加劑組分的次溶劑；(d)除了組分(a)、(b)和(c)中所含的，如果有的話，任何其它藥劑以外的一種獨(dú)立藥劑組分。
全文摘要
在機(jī)體組織上形成保護(hù)性和/或藥性膜的方法和組合物。將含有非低級(jí)羥烷基取代纖維素酯化物的疏水改性聚合物的液體組合物懸浮或溶解在一種溶劑中。改性聚合物可溶于此溶劑但不溶于體液。組合物可選地含有一種獨(dú)立的藥劑組分,即其是除了在溶劑中、改性聚合物中和任何其它添加劑組分如香料、皮膚滲透劑、防腐劑及添加劑用其它溶劑等中所含的,如果有的話,任何其它藥劑以外而含有的。將液體組合物施用到組織上并使溶劑與組合物分開,比如借助蒸發(fā)而在機(jī)體組織上原位形成保護(hù)性和/或藥性膜。
文檔編號(hào)A61L15/07GK1297344SQ98813904
公開日2001年5月30日 申請(qǐng)日期1998年10月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月19日
發(fā)明者S·D·羅斯, W·H·德魯蒙德 申請(qǐng)人:濟(jì)拉公司