專利名稱：丁丙諾啡經(jīng)皮吸收劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種丁丙諾啡經(jīng)皮吸收劑及其制備方法。尤其是，它涉及一種附著于皮膚以產(chǎn)生丁丙諾啡由皮膚至人體內(nèi)持續(xù)給藥的丁丙諾啡經(jīng)皮吸收劑，以及其生產(chǎn)方法。
丁丙諾啡和/或其鹽是一種非麻醉性的止痛藥，它的止痛能力比嗎啡約高30倍，比噴他佐辛約高75倍，并且它廣泛用于減輕癌性疼痛和術(shù)后疼痛及輔助麻醉藥物。由于丁丙諾啡和/或其鹽有時產(chǎn)生諸如惡心、嘔吐、呼吸困難之類的副作用，所以它的使用需極為小心。因此，對劑型的開發(fā)受到很大關(guān)注，當(dāng)給予丁丙諾啡和/或其鹽時，這種劑型能防止血中藥物濃度過度升高和控制藥物的劑量。
另一方面，近來研究激烈的經(jīng)皮給藥法具有許多優(yōu)點(diǎn)。例如，(1)認(rèn)為經(jīng)皮給藥法藥效能持續(xù)24小時或更長，如需要在注射劑、舌下藥片和栓劑情況下使用，它可避免這種頻繁給藥，(2)認(rèn)為經(jīng)皮給藥法使吸收均勻且這樣可避免過量給藥，且因此能減輕副作用，(3)經(jīng)皮給藥法既不會導(dǎo)致任何消化道中吸收/停留的不均勻，也不會產(chǎn)生肝臟中的第一通道作用以及(4)經(jīng)皮給藥法還可適用于不能口服給藥的病人。
但是，丁丙諾啡和/或其鹽經(jīng)皮吸收作用極弱且這樣在實(shí)際可達(dá)到的即100cm2或更小的附著范圍內(nèi)幾乎不可能從皮膚吸收到所需的劑量。
因此，已進(jìn)行了許多嘗試來研制具有上述許多優(yōu)點(diǎn)的丁丙諾啡和/或其鹽的經(jīng)皮吸收劑(例如，見JP-A2-191214，JP-A-3-163014，JP-A-3-193732，JP-A-4-217926和美國專利5,069,909；本文使用的“JP-A”一詞的意思是“未審公開的日本專利申請”)。
然而，由于藥物的皮膚穿透性是依據(jù)溶液的形式來討論的，或者僅僅是將經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑無任何特殊目的地加入壓敏粘合劑中，因而大多數(shù)這些制劑似乎難以形成，或產(chǎn)生粘附殘余物，且不實(shí)用。而且，由于經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑包含在含有機(jī)酸的這些制劑中，所以從安全角度來看存在一些問題，諸如出現(xiàn)皮膚刺激作用。
當(dāng)為了提高丁丙諾啡和/或其鹽的經(jīng)皮吸收而加入經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑時，貯存過程中有時經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑會滲出至藥膏的表面，這樣改變了制劑的比例。并且，將增塑劑或經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑加入壓敏粘合劑中可導(dǎo)致內(nèi)聚力下降，其結(jié)果，當(dāng)藥劑粘附在皮膚上時形成粘附殘余物或產(chǎn)生拉絲性。
對于解決這些問題的途徑，已經(jīng)有人提出了各種方法，諸如將細(xì)粉末硅石加入壓敏粘合劑中的方法(JP-A-2-295565；本文使用的“JP-A”一詞的意思是“未審公開的日本專利申請”)或者通過經(jīng)壓敏粘合劑的交聯(lián)將軟膏基質(zhì)制成凝膠形式來控制壓敏粘合性的方法(JP-A-3-220120)。
然而，在一些依據(jù)壓敏粘合劑的配方組合物和配制方法的情況中，加入細(xì)粉末硅石的方法不能提高壓敏粘合性。特別是，當(dāng)大量加入一種諸如聚乙二醇這樣的極性物質(zhì)作為經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑時，不能防止壓敏粘合劑的粘性下降。
另一方面，考慮到即使當(dāng)使用大量的經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑和其他添加劑時也能控制壓敏粘合性這一點(diǎn)，通過外部交聯(lián)將它制成凝膠形式而使全部壓敏粘合劑交聯(lián)的方法是極為優(yōu)越的。
然而，這種方法也不能用于經(jīng)皮吸收劑中含有一種具有交聯(lián)抑制活性的物質(zhì)的情況中，原因是壓敏粘合劑不能完全被交聯(lián)。特別地，當(dāng)將一般和通常使用的多官能異氰酸酯用作交聯(lián)劑時，將具有羥基，氨基，羧基或巰基的藥物或添加劑加入壓敏粘合劑中可導(dǎo)致交聯(lián)抑制?；诖嗽?，不能使用有這些官能團(tuán)的藥物或添加劑。
此外，已經(jīng)公開了通過將壓敏粘合劑制成顆粒形式來制備經(jīng)皮吸收劑的技術(shù)，例如，在JP-B-58-12255(本文使用的“JP-B”一詞的意思是“已審查的日本專利公開出版物”)和JP-B-58-23367中，但是在使用大量經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑和其它添加劑的情況下，這些技術(shù)很難得到合適的壓敏粘合性。
考慮到上述原因，本發(fā)明的發(fā)明人為了生產(chǎn)一種具有極好的壓敏粘合性且不會產(chǎn)生皮膚刺激作用和表現(xiàn)極好的經(jīng)皮吸收作用的一種皮膚粘合型經(jīng)皮吸收劑，進(jìn)行了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)通過將丙烯酸共聚物經(jīng)交聯(lián)和研磨粉碎制成的交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒與壓敏粘合劑結(jié)合可以解決前面所述的問題。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)已經(jīng)完成了本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明所述，它提供了一種丁丙諾啡經(jīng)皮吸收劑，它包括一側(cè)形成至少含一種丁丙諾啡和其鹽(有時統(tǒng)稱為“丁丙諾啡”)的壓敏粘合層的裱褙材料，其中壓敏粘合層包括一級丙烯酸共聚物和通過將二級丙烯酸共聚物經(jīng)交聯(lián)和研磨粉碎而得到的交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒。一級丙烯酸共聚物和二級丙烯酸共聚物可以是相同或者不同。
此外，根據(jù)本發(fā)明所述，它還提供了一種用于制備經(jīng)皮吸收劑的方法，這種經(jīng)皮吸收劑包括一側(cè)形成至少含一種丁丙諾啡和其鹽的壓敏粘合層的裱褙材料，該方法包括將交聯(lián)劑加入丙烯酸共聚物溶液中以產(chǎn)生交聯(lián)，將所得到的溶液研制以制備含丙烯酸共聚物和交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的壓敏粘合溶液，將至少一種丁丙諾啡和其鹽以及任意一種經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑和其他添加劑加入壓敏粘合溶液中，以及用所得到的壓敏粘合溶液覆蓋在裱褙材料上以形成壓敏粘合層。
根據(jù)說明書所述，本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)是顯而易見的。


圖1是表明交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的含量比例與每一經(jīng)皮吸收劑的物理特性的關(guān)系的圖。
圖2是表明加入丙烯酸共聚物中的交聯(lián)劑的量與含交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的壓敏粘合溶液的凝膠百分?jǐn)?shù)之間關(guān)系的圖。
每100重量份丙烯酸共聚物，則包含在壓敏粘合劑層中的交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的含量通常為70-400重量份。
要求本發(fā)明中所用的裱褙材料由含有丁丙諾啡和經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑的壓敏粘合層這樣的材料制成，這種材料不會穿透裱褙材料和從背側(cè)表面流失而導(dǎo)致成分減少。裱褙材料的例子包括諸如聚酯、尼龍、偏氯綸(從Dow Chem中得到)、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、Surlun(從Du Pont得到)和金屬箔這樣的單層薄膜或其疊層薄膜。
還有，為了提高后面所述的裱褙材料與壓敏粘合劑層之間的粘合力(固著力)，要求將裱褙材料做成由前面所述的織物或非織物材料制成的一種非多孔薄膜的疊層薄膜。在那種情況下，優(yōu)選疊層薄膜的厚度為10-200μm。
或者，當(dāng)\需要單層薄膜時，需將作為裱褙材料的單層薄膜進(jìn)行所謂的內(nèi)涂層處理。在那種情況下，優(yōu)選單層薄膜具有的厚度為1-100μm。
常用的丙烯酸壓敏粘合劑可以用作本發(fā)明所用的丙烯酸共聚物。通常丙烯酸共聚物具有的平均分子量為10,000-300,000。以壓敏粘合層的重量為基準(zhǔn)包含在壓敏粘合層中的丙烯酸共聚物的量按重量計(jì)一般占4-50％，優(yōu)選5-35％。
例如，通過用(甲基)丙烯酸烷基酯(它常用于丙烯酸壓敏粘合劑中)作為主要的單體成份并將它與功能單體共聚合，可以得到用于本發(fā)明壓敏粘合層中的丙烯酸共聚物。
(甲基)丙烯酸烷基酯的例子包括含有直鏈或支鏈C4-13烷基基團(tuán)的(甲基)丙烯酸烷基酯，這些基團(tuán)有丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和十三烷基，還可使用一種或兩種或多種(甲基)丙烯酸烷基酯。
此外，(甲基)丙烯酸烷基酯并不特別局限于上面的例子，含有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯或含有14個或更多碳原子的直鏈或支鏈烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯可以與含有4-13個碳原子的直鏈或支鏈烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯結(jié)合。
含有這些(甲基)丙烯酸烷基酯的功能可聚單體的例子包括極性單體和乙烯單體。
可聚極性單體的例子包括，含羧基的單體如(甲基)丙烯酸、衣康酸、馬來酸、馬來酐和巴豆酸，含次硫酸基單體如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、磺丙基(申基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸和丙烯酰胺甲基丙磺酸，含羥基單體如(甲基)丙烯酸羥乙基酯和(甲基)丙烯酸羥丙基酯，含酰氨基單體如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、正丁基丙烯酰胺、正羥甲基(甲基)丙烯酰胺和正羥甲基丙烷(甲基)丙烯酰胺，含烷基氨基烷基的單體如(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯和(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯，(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯如(甲基)丙烯酸甲氧乙酯和(甲基)丙烯酸乙氧乙酯，含烷氧基(或與側(cè)鏈相連的氧化物)的(甲基)丙烯酸酯如(甲基)丙烯酸四氫糠酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二甘醇酯和(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯，以及(甲基)丙烯腈。這些單體可以單獨(dú)使用或者作為兩種或多種的混合物使用以產(chǎn)生共聚作用。
乙烯單體的例子包括乙烯基乙酸酯和乙烯基丙酸酯這樣的乙烯基酯，以及具有含氮原子雜環(huán)的乙烯單體，諸如正乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己內(nèi)酰胺和乙烯基惡唑。這些單體也可以單獨(dú)使用或者以兩種或多種的混合物使用以產(chǎn)生共聚作用。
一種或兩種或更多種極性單體和乙烯單體可以與(甲基)丙烯酸烷基酯共聚，但要求用含羧基單體、含羥基單體、含酰氨基單體、(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯或含烷氧基(或與側(cè)鏈相連的氧化物)的(甲基)丙烯酸酯作為聚合作用中的共聚成分，因?yàn)樗鼈兙哂挟?dāng)交聯(lián)處理時變成交聯(lián)點(diǎn)的官能團(tuán)且通過增加丙烯酸共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度能提高內(nèi)聚力。另外，當(dāng)考慮到提高內(nèi)聚力和藥物溶解性時，要求在共聚作用中使用乙烯基酯或具有含氮原子雜環(huán)的乙烯單體。
用于共聚作用中的這些可共聚極性單體和/或乙烯單體的量可以根據(jù)所包含的以丙烯酸共聚物為主的壓敏粘合層物的內(nèi)聚力或藥物的溶解性而任意調(diào)節(jié)，但一般按重量計(jì)為50％或更低，按重量計(jì)優(yōu)選2-40％。
根據(jù)已知方法可以合成丙烯酸共聚物，例如，參考“Kobunshi JikkengakuKouza10”(高分子實(shí)驗(yàn)教程10)，由The Society of Polymer Science，Japan編輯，Kyouritsu Shuppan K.K.出版，參考其中的聚合和解聚反應(yīng)，1.3.溶液聚合作用(P.13)，ii)三個向內(nèi)彎曲的燒瓶中的聚合作用。
交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒具有以下作用，防止后面所述的經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑的流出，使壓敏粘合層具有內(nèi)聚力，防止拉絲性以及使壓敏粘合層具有外形保持性。它們還具有控制所含藥物的釋放性能的作用。
由于丙烯酸共聚物用于制備交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒，可以使用前面所述的包含在壓敏粘合層中的相同的丙烯酸共聚物。
制備交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的交聯(lián)反應(yīng)可以通過進(jìn)行物理或化學(xué)交聯(lián)處理來實(shí)現(xiàn)，物理交聯(lián)處理中使用放射線如紫外線或電子束照射，化學(xué)交聯(lián)處理使用了交聯(lián)劑如多官能化合物(例如，多官能異氰酸酯，有機(jī)過氧化物，有機(jī)金屬鹽，金屬醇化物，金屬螯合化合物，二乙烯基化合物，環(huán)氧化合物和蜜胺)。
從反應(yīng)性、可行性等的觀點(diǎn)來看，要求采用三功能異氰酸酯、含鈦或鋁的金屬醇化物或金屬螯合化合物進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)處理。100份重量丙烯酸共聚物中，用于化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)的交聯(lián)劑的量優(yōu)選0.01-2.0重量份。此外，當(dāng)使用這些交聯(lián)劑時，從交聯(lián)反應(yīng)性考慮要求用(甲基)丙烯酸作為功能單體。
在交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的制備方法中，將前面所述的丙烯酸共聚物和前面所述的交聯(lián)劑在適當(dāng)?shù)娜軇┤缬袡C(jī)溶劑中均勻攪拌，然后將混合物在50-80℃的溫度下貯存直至它經(jīng)交聯(lián)凝固成凝膠形式，或者用通常用于制造壓敏粘合帶的表面蓋覆機(jī)將其中加有交聯(lián)劑的丙烯酸共聚物溶液制成薄膜，再將薄膜進(jìn)行加熱老化以產(chǎn)生交聯(lián)凝固作用。
用研磨機(jī)將交聯(lián)并凝固的丙烯酸共聚物的組合物粉碎得到交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒。粉碎同時或之前，通過加入適當(dāng)?shù)娜軇⒔宦?lián)并凝固的丙烯酸共聚物的組合物稀釋至所需濃度。研磨機(jī)常用的例子包括Gorator(商標(biāo)名，由Nittetsu MiningCo.，Ltd.制造)，Disintegrator(商標(biāo)名，由Komatsu Zenoah Co.制造)，T.K.Cutruder(商標(biāo)名，由Tokushu Kika Kogyo Co.，Ltd制造)。除這些研磨機(jī)外，也可以使用如TK Homomixer(商標(biāo)名，由Tokushu kika kogyo k.k.制造)之類的乳化或分散裝置。這些裝置中，從處理能力的觀點(diǎn)來看要求使用Gorator，Disintegrator或T.K.Cutruder。用一種研磨機(jī)如Gorator產(chǎn)生粉碎作用后，如果需要，用其它研磨機(jī)如homomixer可以進(jìn)行進(jìn)一步粉碎。
交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的顆粒大小依據(jù)稀釋溶劑的不同而不同。例如，在用乙酸乙酯做溶劑將交聯(lián)顆粒的濃度調(diào)至按重量計(jì)1％的情況下，被溶劑溶脹的顆粒大小優(yōu)選控制在0.5-50μm，更優(yōu)選為1-20μm。如果顆粒大小小于0.5μm，則可能不會出現(xiàn)加入交聯(lián)顆粒的效果并且導(dǎo)致壓敏粘合層的內(nèi)聚力減小和出現(xiàn)拉絲現(xiàn)象。如果大于50μm，則裱褙材料的被覆性能可能減退，由此導(dǎo)致條紋狀蓋覆，不規(guī)則的覆膜表面，厚度不均以及干燥后覆膜的外觀難看。
如此得到的交聯(lián)丙烯酸共聚顆?？梢杂眠m當(dāng)?shù)姆椒ㄊ占?，并將它們與其它丙烯酸共聚物的溶液混合。
100重量份的丙烯酸共聚物中，可以包含在壓敏粘合層中的交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的數(shù)量通常為70-400重量份，優(yōu)選100-300重量份。如果其數(shù)量小于70重量份，則可能不會出現(xiàn)明顯的加入交聯(lián)顆粒的效果，以及導(dǎo)致內(nèi)聚力下降和拉絲現(xiàn)象的產(chǎn)生。如果大于400重量份，可能引起壓敏粘合層的粘合力下降、對皮膚表面的粘合差以及粘合層與裱褙材料之間的固著力減小。在壓敏粘合層中，交聯(lián)顆粒具有的顆粒大小優(yōu)選0.05-2.0μm，更優(yōu)選為0.1-10μm。這種顆粒大小可以根據(jù)被溶劑溶脹的交聯(lián)顆粒的溶脹比例來決定。
而且，如上所述，通過將交聯(lián)劑加入丙烯酸共聚物溶液，將部分丙烯酸共聚物進(jìn)行交聯(lián)處理，然后粉碎所得到的產(chǎn)品，可以形成一種交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒包含在丙烯酸共聚物溶液中的狀態(tài)。所得到的具有這種狀態(tài)的溶液可用于形成壓敏粘合層。丙烯酸共聚物制備中的下一過程可提供含交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的壓敏粘合層，且由于簡化了制備步驟這一過程變得方便了。
在這種情況下，當(dāng)交聯(lián)反應(yīng)完成時交聯(lián)百分?jǐn)?shù)(凝膠百分?jǐn)?shù))與壓敏粘合層的交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的含量是相等的。因此，通過調(diào)整交聯(lián)劑的量或交聯(lián)反應(yīng)的時間可以得到上述的優(yōu)選含量比例，且由此能控制丙烯酸共聚物的凝膠百分?jǐn)?shù)。例如，在將凝膠百分?jǐn)?shù)控制在按重量計(jì)為50-60％的情況下，剩余的未反應(yīng)的丙烯酸共聚物按重量計(jì)則為40-50％。這樣，可以容易地得到所需的含量比。
本發(fā)明的丁丙諾啡經(jīng)皮吸收劑的壓敏粘合層可以包含各種添加劑，它不僅包括丁丙諾啡，也包括經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑和其它添加劑如抗氧化劑。要求將這些添加劑加入含交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的丙烯酸共聚物溶液中。
作為經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑，可以使用各種化合物，它們包括，具有增加壓敏粘合層中的藥物的溶解性和分散性的作用的化合物，通過提高角蛋白的保濕能力、角蛋白的軟化能力或角蛋白的滲透性，通過用作滲透增強(qiáng)劑或開孔劑或者通過改變皮膚的表面狀態(tài)而增加經(jīng)皮吸收的化合物以及同時具備這些功能的化合物，和不僅具有這些功能且具有增強(qiáng)作用的藥物效果以進(jìn)一步提高藥物功效的化合物。
這些經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑舉例如下二醇類，如二甘醇、丙二醇和聚乙二醇這樣的主要提高藥物溶解性的化合物；油和脂肪，如橄欖油、角鯊烯和羊毛脂這樣的主要提高藥物分?jǐn)?shù)性的化合物；尿素衍生物，例如尿素和尿囊素這樣的主要提高角蛋白的保濕能力的化合物；極性溶劑，例如二甲基癸基磷氧化物(Phosphoxide)、甲基辛基亞砜、二甲基月桂基酰胺、十二烷基吡咯烷酮、異山梨糖醇、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜和二甲基甲酰胺這樣的主要提高角蛋白滲透性的化合物。
主要提高角蛋白軟化能力的水楊酸；主要作為滲透增強(qiáng)劑的氨基酸；主要用作開孔劑的芐基煙酸酯；主要具有改變皮膚表面狀態(tài)的十二烷基硫酸鈉；以及水楊酸羥乙酯，它與具有極好的經(jīng)皮吸收作用的藥物一同使用。
還可以使用，增塑劑如二異丙基己二酸酯、苯二甲酸酯和二乙基癸二酸酯、烴類如液體石蠟、各種乳化劑、乙氧基化的十八烷醇，單甘油酯如油酸單甘油酯、辛酸單甘油酯和月桂酸單甘油酯，高級脂肪酸酯如甘油二酯、甘油三酯或其混合酯物，異丙基肉豆蔻酸酯和辛基棕櫚酸酯，以及高級脂肪酸如油酸和辛酸。
這些經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑可以以兩種或多種的混合物形式使用，并且特別優(yōu)選異丙基肉豆蔻酸酯與辛酸單甘油酯的混合體作為經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑。在100重量份的丙烯酸共聚物中，所用的經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑的總量優(yōu)選150-400重量份，更優(yōu)選為200-300重量份。如果其量小于150重量份，則可能達(dá)不到作為經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑的充分效果，如果大于400重量份，則可引起因壓敏粘合層的增塑而致的拉絲現(xiàn)象和粘貼殘余物。而且，大量不必要的加入，大多數(shù)情況下不會按比例地出現(xiàn)經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑的作用增強(qiáng)，并且從經(jīng)濟(jì)角度考慮，這也是不必要的。
另外，要求這些經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑與丙烯酸共聚物和交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒有較好的相容性，因?yàn)榕c這些經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑的相容性使得所得到的制劑的柔軟感可能增加、粘貼和經(jīng)皮吸收增強(qiáng)以及皮膚刺激作用減少。
作為用于本發(fā)明丁丙諾啡經(jīng)皮吸收劑中的丁丙諾啡，不僅使用游離丁丙諾啡，而且可用其各種無機(jī)酸鹽如氫氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽等，或者其有機(jī)酸鹽如馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等。這其中，從實(shí)用角度考慮要求使用丁丙諾啡氫氯化物。
還有，根據(jù)其游離型或鹽的種類以及給藥目的，可以任意地確定包含在壓敏粘合層中的丁丙諾啡的數(shù)量，但是優(yōu)選數(shù)量按重量計(jì)為1-60％，更優(yōu)選按重量計(jì)為5-30％。如果其數(shù)量小于按重量計(jì)1％，則可能出現(xiàn)為治療或預(yù)防目的所需的藥物的釋放不充分，如果大于按重量計(jì)60％，則可能加入量不會出現(xiàn)按比例增強(qiáng)的作用，且導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)上的浪費(fèi)，某些情況下，減小了對皮膚的粘貼性能。在本發(fā)明中，不需要溶解加在壓敏粘合層中的全部量的丁丙諾啡，可將此藥物以超出在壓敏粘合層中的溶解度的過量形式混合，以便將部分藥物以不溶的狀態(tài)分散在粘合層中。
特別是在交聯(lián)抑制劑存在于壓敏粘合層中的情況下，本發(fā)明是一個有效的方法。在經(jīng)皮吸收劑的現(xiàn)有技術(shù)中，通過經(jīng)使用化學(xué)交聯(lián)劑如三功能異氰酸酯、含鈦或鋁的金屬醇化物或金屬螯合化合物將全部粘合層交聯(lián)將壓敏粘合層制成所謂的凝膠狀態(tài)可得到最佳的壓敏粘合性。然而，在交聯(lián)抑制劑存在于壓敏粘合層的情況下，交聯(lián)反應(yīng)受到抑制且得不到足夠的壓敏粘合性。即使在這種情況下，通過在壓敏粘合層中加入交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒，本發(fā)明可以提供最佳的壓敏粘合性。
抑制多官能異氰酸酯的交聯(lián)抑制劑的例子包括含有羥基、氨基、羧基或巰基的化合物。含羥基的化合物的例子包括醇例如甲醇和乙醇；二醇如乙二醇、丙二醇和聚乙二醇；單甘油酯例如油酸單甘油酯、辛酸單甘油酯和月桂酸單甘油酯；甘油二酯；硅石如水合二氧化硅和軟硅酸酐；多元醇例如甘油；以及水。含氨基化合物和含羧基化合物的例子分別包括氨基酸和脂肪酸。
另外，抑制含鈦或鋁的金屬醇化物和金屬螯合化合物的交聯(lián)抑制劑的實(shí)例包括各種化合物，例如水、醇、二酮、酮酯、二酯、脂肪酸、酸酐、各種酯、氯化氫和氨基酸。
在某些情況下，包含在本發(fā)明丁丙諾啡經(jīng)皮吸收劑中的經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑或丁丙諾啡可用作交聯(lián)抑制劑。用作交聯(lián)抑制劑的有效量依據(jù)增強(qiáng)劑或藥物和其它添加劑的不同而不同，但是當(dāng)包含在壓敏粘合層中的這種原料的量按重量計(jì)為10％或更多時，大多數(shù)情況下出現(xiàn)很強(qiáng)的交聯(lián)抑制作用。當(dāng)這種原料含量按重量計(jì)為70％或更多時，它不僅作為交聯(lián)抑制劑而且作為增塑劑，因而粘貼性能變差，外形保持性消失，并且出現(xiàn)拉絲現(xiàn)象和粘貼殘余物。尤其是，當(dāng)壓敏粘合層中混合有脂肪酸單甘油酯如辛酸單甘油酯時，將脂肪酸單甘油酯被傳送至分離器中從而導(dǎo)致壓敏粘合層與分離器剝離能力差。
因此，根據(jù)本發(fā)明，通過在壓敏粘合層中加入交聯(lián)丙烯酸共聚物顆?？梢越鉀Q這些問題，并且通過加入各種經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑可易于控制藥物的釋放。
實(shí)施例下面給出的本發(fā)明實(shí)施例是為了舉例說明而不是進(jìn)行限定。按下面的方法制備本發(fā)明的丁丙諾啡經(jīng)皮吸收劑，以確定本發(fā)明的效果。下文中，“份”一詞是指重量份，“％”一詞是指按重量計(jì)的百分?jǐn)?shù)。
發(fā)明實(shí)施例1丙烯酸共聚物溶液的制備首先，為了制備丙烯酸共聚物和交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒按如下所述制備丙烯酸共聚物溶液，前面者是形成壓敏粘合層所必須的。
將95份乙基己基丙烯酸酯，5份丙烯酸和0.2份過氧化苯甲酰裝入有四個內(nèi)彎曲的燒瓶中，在含惰性氣體的空氣中將內(nèi)含物溫度升至62-65℃以開始聚合反應(yīng)，然后逐滴加入125份乙酸乙酯，同時控制反應(yīng)溫度，以便使反應(yīng)進(jìn)行8小時，接著在75-80℃催熟2小時，由此得到丙烯酸共聚物溶液。
在含情性氣體如氮?dú)獾目諝庵?，按常用方法在乙酸乙酯中?5份2-乙基己基丙烯酸酯和5份丙烯酸進(jìn)行共聚，由此制成含丙烯酸共聚物的丙烯酸共聚物溶液。含交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的壓敏粘合溶液的制備將三功能異氰酸酯(Coronate HL，由Nippon Polyurethane lndusty Co.，Ltd.制造；以下使用相同)按每100份丙烯酸共聚物0.13份的數(shù)量加入所得的丙烯酸共聚物溶液中，通過加入乙酸乙酯將丙烯酸共聚物濃度調(diào)至25％。此后，將得到的混合物放進(jìn)氣密容器中，并在60℃進(jìn)行96小時加熱老化而制備含交聯(lián)丙烯酸共聚物的壓敏粘合溶液。當(dāng)用后面將要敘述的方法測定時發(fā)現(xiàn)這種溶液的凝膠百分?jǐn)?shù)為59％(下面所示的凝膠百分?jǐn)?shù)的所有數(shù)據(jù)是用相同方法得到的)。發(fā)現(xiàn)這種壓敏粘合溶液中的丙烯酸共聚物與交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的重量比為144重量份交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒比100重量份丙烯酸共聚物。
使用一種高粘度用的泵，將這樣得到的含交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的壓敏粘合溶液裝入到Gorator(由Nittesu Mining Co.，Ltd.制造)中，并粉碎成1-2mm大小的顆粒。然后用乙酸乙酯稀釋以便將交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的濃度調(diào)至10％并用TK Homomixer(由Tokushu Kika Kogyo K.K.制造)進(jìn)一步粉碎成1-10μm大小的顆粒。
接著，將10％的丁丙諾啡氫氯化物、20％的辛酸單甘油酯、20％的異丙基肉豆蔻酸酯和5％的水合二氧化硅(Carplex，由Shionogi制造)加入到所得到的含交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的壓敏粘合溶液中，經(jīng)攪拌使得到的混合物均勻分?jǐn)?shù)。使用由聚酯非織布(基重12g/m2)和聚酯薄膜(厚2μm)成的疊層膜支持物，將所制備的壓敏粘合溶液覆蓋在支持物的非織布側(cè)面并干燥，按這種數(shù)量，則干燥后壓敏粘合劑的重量變?yōu)?mg/cm2，由此制得壓敏粘合層。此后，將聚酯分離器(厚50μm)粘貼在壓敏粘合層上而得到發(fā)明實(shí)施例1的經(jīng)皮吸收劑。
發(fā)明實(shí)施例2除了100重量份丙烯酸共聚物中使用的三功能異氰酸酯的量為0.06份外，按與發(fā)明實(shí)施例1同樣的方法得到經(jīng)皮吸收劑。在此情況下，壓敏粘合溶液的凝膠百分?jǐn)?shù)為41％，每100份丙烯酸共聚物，包含70份交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒。
發(fā)明實(shí)施例3
除了100重量份丙烯酸共聚物中使用的三功能異氰酸酯的量為0.17份外，按與發(fā)明實(shí)施例1同樣的方法得到經(jīng)皮吸收劑。在此情況下，壓敏粘合溶液的凝膠百分?jǐn)?shù)為75％，每100份丙烯酸共聚物，包含300份交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒。
對比實(shí)施例1將作為分?jǐn)?shù)劑的600份離子交換水和0.5份聚乙烯醇(皂化率，78.5-81.5％)裝入配有攪拌器和回流冷凝器的三頸燒瓶中，經(jīng)攪拌將內(nèi)含物徹底混合。將由200份2-乙基己基丙烯酸酯、10份丙烯酸和0.2份過氧化苯甲酰組成的單體混合物加入此溶液中。在含惰性氣體如氮?dú)獾目諝庵?，將這樣制備的溶液在25℃(300rpm)時攪拌1小時，然后在65℃時放置4-5小時以產(chǎn)生共聚作用。進(jìn)一步將體系此加熱至80℃并攪拌2小時以完成共聚反應(yīng)，由此得到含有已交聯(lián)的丙烯酸共聚物顆粒的壓敏粘合溶液。這種壓敏粘合溶液含25％的丙烯酸共聚物顆粒。然后用600份甲醇與壓敏粘合溶液混合以回收沉淀的丙烯酸共聚物顆粒。將沉淀的丙烯酸共聚物顆粒分散在乙酸乙酯中以得到濃度為10％的分散體。發(fā)現(xiàn)在這一階段丙烯酸共聚物顆粒的顆粒大小為5-80μm。然后，將丁丙諾啡氫氯化物、辛酸單甘油酯、異丙基肉豆蔻酸酯和水合二氧化硅加入其中，按與發(fā)明實(shí)施例1同樣的方法制備經(jīng)皮吸收劑。
對比實(shí)施例2將在含甲基丙烯酸和正丁基丙烯酸酯的氨基乙酸水溶液中得到的共聚物懸浮液(Primal N-580(NF-1)，由Japan Acrylic Chemical Co.，Ltd.制造)與等重量的乙醇混合以回收這樣沉淀的甲基丙烯酸/正丁基丙烯酸酯共聚物顆粒。用乙醇洗滌甲基丙烯酸/正丁基丙烯酸酯共聚物顆粒，并將它們在乙醇中再分?jǐn)?shù)成20％的濃度。發(fā)現(xiàn)共聚物顆粒的顆粒大小約為250-550nm。將丁丙諾啡氫氯化物、辛酸單甘油酯、異丙基肉豆蔻酸酯和水合二氧化硅加入這種溶液中，并按與發(fā)明實(shí)施例1同樣的方法制備經(jīng)皮吸收劑。
對比實(shí)施例3將丁丙諾啡氫氯化物、辛酸單甘油酯、異丙基肉豆蔻酸酯和水合二氧化硅加入發(fā)明實(shí)施例1所得到的丙烯酸共聚物溶液中，其加入量使得制劑的最終濃度與發(fā)明實(shí)施例1的經(jīng)皮吸收劑的最終濃度相同。接著，將三功能異氰酸酯加入其中以使?jié)舛葹?.0585％(相當(dāng)于每100份丙烯酸共聚物中合0.13份)。這樣，制得壓敏粘合溶液。然后，按與發(fā)明實(shí)施例1同樣的方法制備含丁丙諾啡氫氯化物、辛酸單甘油酯、異丙基肉豆蔻酸酯和水合二氧化硅的經(jīng)皮吸收劑。此后，將制劑在70℃時進(jìn)行加熱老化60小時以得到對比實(shí)施例3的經(jīng)皮吸收劑。在此情況下，壓敏粘合溶液的凝膠百分?jǐn)?shù)為25％，且交聯(lián)丙烯酸共聚物的量約為全部壓敏粘合劑的11.25％。
對比實(shí)施例4除了未加入三功能異氰酸酯和未進(jìn)行加熱老化外，按與對比實(shí)施例3同樣的方法制備經(jīng)皮吸收劑。以此情況下，發(fā)現(xiàn)壓敏粘合溶液的凝膠百分?jǐn)?shù)為18％。
對比實(shí)施例5除了100重量份丙烯酸共聚物中加入0.03份三功能異氰酸酯外，按與發(fā)明實(shí)施例1同樣的方法得到經(jīng)皮吸收劑。在此情況下，發(fā)現(xiàn)壓敏粘合溶液的凝膠百分?jǐn)?shù)為29％，粉碎后交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的重量比為40份交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒比100份丙烯酸共聚物。
對比實(shí)施例6除了100重量份丙烯酸共聚物中加入0.5份三功能異氰酸酯外，按與本發(fā)明實(shí)施例1同樣的方法得到經(jīng)皮吸收劑。在此情況下，發(fā)現(xiàn)壓敏粘合溶液的凝膠百分?jǐn)?shù)為83％，粉碎后交聯(lián)丙烯酸其聚物顆粒的重量比為500份交聯(lián)丙烯酸其聚物顆粒比100份丙烯酸共聚物。凝膠百分?jǐn)?shù)的測定為了測定凝膠百分?jǐn)?shù)，在制備常用壓敏粘合帶的常規(guī)條件下，將發(fā)明實(shí)施例和對比實(shí)施例中制備的各丙烯酸共聚物的壓敏粘合溶液覆蓋在裱褙材料上并干燥，其用量應(yīng)使干燥后壓敏粘合層的厚度為約為40μm，以使制備用下面方法檢測的每個樣品。
將由四氟乙烯制成的多孔薄膜(厚30-100μm，平均孔徑大小0.1-1.0μm)截成寬100mm、長200mm的一張，將打孔成40cm2大小的樣品(相當(dāng)于壓敏粘合劑的重量為60-200mg)粘在這張多孔薄膜上。接下來，制做多孔薄膜袋，即彎曲兩次這樣得到的多孔薄膜以使樣品不重疊，然后彎曲三個角的每個角尖兩次以使?jié)B出樣品的交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒不從袋中滲出。將如此制成的袋在100ml可溶解丙烯酸共聚物的溶劑如乙酸乙酯中浸漬24小時。重復(fù)兩次這種浸漬過程。此后，蒸發(fā)溶劑并測定下面每一重量以根據(jù)下式計(jì)算凝膠百分?jǐn)?shù)。
凝膠百分?jǐn)?shù)(％)＝[(B-C-D-F)/(A-C-D-E)]×100
A浸漬前多孔薄膜袋(包括樣品)的重量(g)B浸漬后多孔薄膜袋(包括樣品)的重量(g)C多孔薄膜的重量(g)D裱褙材料的重量(g)E添加劑的重量(g)F由于溶劑去除不完全，浸漬后殘留在多孔薄膜袋中的添加劑的重量(g)在這種連接關(guān)系中，當(dāng)浸漬前后多孔薄膜的重量C和裱褙材料的重量D改變時，首先分別測定多孔薄膜和裱褙材料的重量變化，再根據(jù)重量變化校正凝膠百分?jǐn)?shù)。另外，若從含有添加劑的壓敏粘合溶液(對比實(shí)施例3和4)中制備樣品，將添加劑結(jié)合比率的變化值作為添加劑E和F的重量。對比實(shí)驗(yàn)用發(fā)明實(shí)施例1-3和對比實(shí)施例1-6中得到的經(jīng)皮吸收劑，檢測(測定)下列項(xiàng)目。所得到的結(jié)果如表1和2所示。
表1粘合力支持力 支持力/粘 固著力 粘合試驗(yàn) 蓋覆試驗(yàn)(g/12mm)(分) 合力(g/12mm)發(fā)明實(shí)施 2421 0.88 253*2A A例1對比實(shí)施 151.0 0.066 50*2C*1C*3例1對比實(shí)施 181.7 0.094 73*2B*1A例2對比實(shí)施 211.8 0.086 271*1C*1A例3對比實(shí)施 242.1 0.088 294*1C*1A例4*1內(nèi)聚衰壞*2部分固著衰壞*3條紋狀覆蓋和外觀差表2交聯(lián)顆粘合力 支持力 支持力/ 固著力 粘合試 蓋覆試粒的含 (g/12mm) (分)粘合力 (g/12mm)驗(yàn) 驗(yàn)量(份)對比實(shí)40312 0.06 301*2C*1 A施例5發(fā)明實(shí)70279 0.33 271*1A A施例2發(fā)明實(shí)144 2421 0.88 253*2A A施例1發(fā)明實(shí)300 2123 1.10 101*2A A施例3對比實(shí)500 16 ≥30*3- 76*2B*2B施例6*1固著衰壞*2部分固著衰壞*3樣品滑脫且不能測定準(zhǔn)確的支持力粘合力試驗(yàn)將每個截成寬12mm的帶狀經(jīng)皮吸收劑樣品重疊在酚醛樹脂板上，用850g負(fù)荷滾柱的往復(fù)壓力粘貼，然后用Tensilon張力試驗(yàn)機(jī)以300mm/min的速率在23℃和60％相對濕度的條件下向180度方向剝離，以測定剝離強(qiáng)度(g)。支持力試驗(yàn)將截成寬10mm和長50mm大小的經(jīng)皮吸收劑的每個長20mm樣品的末端重疊在酚醛樹脂板的一端上，用850g負(fù)荷滾柱的往復(fù)壓力粘貼，再用150g負(fù)荷用于樣品的另一末端然后在40℃下貯存。測定由于出現(xiàn)內(nèi)聚衰壞而使每個樣品脫落的時間(分)。固著力試驗(yàn)用壓敏粘合雙覆蓋帶將截成寬13mm和長100mm的對照帶的裱褙材料一側(cè)(這種帶是由按各發(fā)明實(shí)施例和對比實(shí)施例同樣的方法但不加藥物和添加劑而得到的經(jīng)皮吸收劑制成的)固定在大小為25×100mm的酚醛樹脂板上。用850g負(fù)荷滾柱將截成寬12mm和長70mm的每個經(jīng)皮吸收劑樣品的壓敏粘合層一側(cè)粘貼在對照帶的壓敏粘合層一側(cè)，然后在23℃和60％目對濕度的條件下用Tensile張力試驗(yàn)機(jī)以300mm/min的速率立即將樣品向90度方向剝離，從而測定載荷應(yīng)力(g)。固著力的判斷測定過程中，當(dāng)裱褙材料與發(fā)明實(shí)施例和對比實(shí)施例中制得的各經(jīng)皮吸收劑的壓敏粘合層之間完全剝離時，對裱褙材料的固著力用載荷應(yīng)力來評價。測定過程中由于裱褙材料上的殘余壓敏粘合層，如果觀察到壓敏粘合層的衰壞現(xiàn)象(如拉絲現(xiàn)象)，則將這種情況判斷為內(nèi)聚衰壞。還有，前述現(xiàn)象的中間情況，即發(fā)現(xiàn)壓敏粘合層部分殘留在裱褙材料上，此則判斷為部分固著衰壞。另外，在發(fā)明實(shí)施例和對比實(shí)施例中制備的各經(jīng)皮吸收劑的壓敏粘合層與對照帶的壓敏粘合層相互之間完全剝離，將這種情況判斷為界面剝離。將壓敏粘合層從支持物剝離的情況判斷為固著衰壞。一般認(rèn)為當(dāng)發(fā)現(xiàn)界面剝離或?qū)φ諑Ч讨臅r，發(fā)明實(shí)施例和對比實(shí)施例中制備的經(jīng)皮吸收劑具有足夠的固著力和聚集性能。人皮膚粘合試驗(yàn)將截成寬30mm和長50mm大小的每個經(jīng)皮吸收劑樣品粘貼在健康志愿者的前臂內(nèi)側(cè)。粘貼1小時后，將樣品剝離以觀察其固著衰壞情況。根據(jù)下列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。
A、不出現(xiàn)固著衰壞或粘貼殘余物。
B、在邊緣部分出現(xiàn)輕微固著衰壞或內(nèi)聚衰壞以及皮膚上出現(xiàn)少量壓敏粘合劑的殘留物。
C、整個表面出現(xiàn)固著衰壞或內(nèi)聚衰壞以及皮膚上出現(xiàn)壓敏粘合劑的殘留物。蓋覆性能和外觀試驗(yàn)根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)評價覆蓋時的蓋覆性能和制備的經(jīng)皮吸收劑的外觀。
A、光滑的覆蓋表面和無異常的外觀B、覆蓋表面輕度條紋狀覆蓋和不規(guī)則，但外觀上無特殊問題。
C、覆蓋表面上出現(xiàn)極嚴(yán)重的條紋狀覆蓋和不規(guī)則，并且由于粗糙的外觀而不適合作為制劑。試驗(yàn)結(jié)果從表1所示的結(jié)果可著出，盡管由于丙烯酸單甘油酯的影響，粘合力均差，但發(fā)明實(shí)施例1的經(jīng)皮吸收劑表現(xiàn)出幾乎與對比實(shí)施例1-4的制劑相同的粘合力。還有，在支持力實(shí)驗(yàn)方面結(jié)果極為理想，由于沒有出現(xiàn)粘貼殘留物，人皮膚粘合試驗(yàn)的結(jié)果是切實(shí)可行的。在固著力試驗(yàn)中，由于使用了由聚酯非織布疊層薄膜和聚酯薄膜制成的支持物，所有樣品均明顯地表現(xiàn)出極強(qiáng)的固著力，因此不能被列為完全固著衰壞。然而，在對比實(shí)施例3和4的制劑中發(fā)現(xiàn)大量拉絲現(xiàn)象，由于在發(fā)明實(shí)施例1的經(jīng)皮吸收劑的情況中未發(fā)現(xiàn)內(nèi)聚衰壞，且表現(xiàn)出比對比實(shí)施例2制劑的固著力約大3.5倍的固著力，因此證實(shí)本發(fā)明制劑為極好的經(jīng)皮吸收劑。
大量的拉絲現(xiàn)象表明，丙烯酸單甘油酯和水合二氧化硅抑制了對比實(shí)施例3和4的經(jīng)皮吸收劑組合物中的丙烯酸共聚物的交聯(lián)。特別地，與對比實(shí)施例1的經(jīng)皮吸收劑相比較，其中使用了顆粒壓敏粘合劑的對比實(shí)施例2的經(jīng)皮吸收劑表現(xiàn)了極好的蓋覆性能，但在人皮膚粘合試驗(yàn)中在邊緣部分出現(xiàn)粘貼殘留物，這使得此制劑在實(shí)際運(yùn)用中不適用。
表2顯示了含不同量的交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的經(jīng)皮吸收劑的對比。表2所用的“交聯(lián)顆粒含量”一詞是指每100重量份丙烯酸共聚物的含量(重量份)。從表2所示結(jié)果可看出，與對比實(shí)施例5相比，發(fā)明實(shí)施例1-3的經(jīng)皮吸收劑由于其強(qiáng)的支持力而表現(xiàn)出極好的粘合力，與對比實(shí)施例6相比，也表現(xiàn)出極佳的粘合力、固著力和蓋覆性能，在人皮膚粘合試驗(yàn)中，其拉絲現(xiàn)象和固著力方面的結(jié)果也非常好。因此，證明發(fā)明實(shí)施例1-3的經(jīng)皮吸收劑是很實(shí)用的。
圖1表示交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的含量比例與發(fā)明實(shí)施例1-3和對比實(shí)施例4-6的經(jīng)皮吸收劑的物理特性之間的關(guān)系。圖中，空心園圈(-○-)表示粘合力，X形十字(-×-)表示支持力以及空心三角形(-△-)表示支持力與粘合力之比(支持力/粘合力)。從此圖可以看出，平均支持力/粘合力的值為0.5或更大的制劑，每100重量份丙烯酸共聚物則包含100重量份或更多的交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒。
圖2表示交聯(lián)劑的加入量與含交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的壓敏粘合溶液的凝膠百分?jǐn)?shù)之間的關(guān)系，表明交聯(lián)前每100重量份丙烯酸其聚物中加入的交聯(lián)劑的量超過0.17份(相當(dāng)于300重量份交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒)時并不會使交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的形成比率有效地按比例增加。
從這些結(jié)果可以看出，具有0.5或更大，優(yōu)選接近1的支持力/粘合力值的制劑表現(xiàn)出粘合力與內(nèi)聚力之間的均衡關(guān)系，因此它是一種實(shí)際中不會產(chǎn)生拉絲現(xiàn)象和粘合殘留物的極好的粘合型經(jīng)皮吸收劑。從人皮膚粘貼試驗(yàn)的結(jié)果可以看到，按實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒應(yīng)大于或等于70重量份，但從蓋覆性能考慮則優(yōu)選小于或等于400重量份。
如上所述，發(fā)明實(shí)施例1-3得到的經(jīng)皮吸收劑實(shí)際上是具有粘合力與內(nèi)聚力間均衡關(guān)系的極好經(jīng)皮吸收劑，由于加入了經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑而具有柔軟感，即對皮膚的刺激作用很少，并且由于其增強(qiáng)吸收作用而表現(xiàn)出強(qiáng)的藥理活性。
本發(fā)明中的丁丙諾啡經(jīng)皮吸收劑的壓敏粘合層包括丙烯酸共聚物，其中包括將丙烯酸共聚物交聯(lián)并粉碎而制成的交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒，它可以增加壓敏粘合層的內(nèi)聚力，并可提供具有極好的蓋覆性能和外觀的經(jīng)皮吸收劑。
而且，經(jīng)皮吸收劑還具有極強(qiáng)的固著力，它可減少拉絲現(xiàn)象和粘貼殘留物的產(chǎn)生。
在丁丙諾啡或經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑具有交聯(lián)抑制作用的情況下，本發(fā)明的制劑特別有效，可以控制壓敏粘合性而不受交聯(lián)抑制劑的影響。例如，本發(fā)明適用于將脂肪酸單甘油酯加入而作為經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑的情況中。
雖然參照特殊的實(shí)施方案本發(fā)明已作了詳細(xì)描述，但顯然對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員來說，不脫離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍可以對本發(fā)明進(jìn)行各種不同的改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種丁丙諾啡經(jīng)皮吸收劑，包括在其一側(cè)形成含有至少一種丁丙諾啡和其鹽的壓敏粘合層的裱褙材料，其中壓敏粘合層包含一種丙烯酸共聚物和交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒，每100重量份丙烯酸共聚物，則交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒含有量為70-400份。
2.權(quán)利要求1所述的丁丙諾啡經(jīng)皮吸收劑，其中交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒是通過將一種丙烯酸共聚物進(jìn)行交聯(lián)和粉碎而制成。
3.權(quán)利要求1所述的丁丙諾啡經(jīng)皮吸收劑，其中壓敏粘合層進(jìn)一步包括一種經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑。
4.權(quán)利要求1所述的丁丙諾啡經(jīng)皮吸收劑，其中壓敏粘合層進(jìn)一步包括一種作為經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑的脂肪酸單甘油酯。
5.權(quán)利要求2所述的丁丙諾啡經(jīng)皮吸收劑，其中壓敏粘合層進(jìn)一步包括一種經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑。
6.權(quán)利要求2所述的丁丙諾啡經(jīng)皮吸收劑，其中壓敏粘合層進(jìn)一步包括一種作為經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑的脂肪酸單甘油酯。
7.一種用于制備含裱褙材料的丁丙諾啡經(jīng)皮吸收劑的方法，在裱褙材料的一側(cè)形成至少含一種丁丙諾啡和其鹽的壓敏粘合層，此方法包括將交聯(lián)劑加入一種內(nèi)烯酸共聚物溶液中以產(chǎn)生交聯(lián)，將所得的溶液進(jìn)行研制以制備一種含丙烯酸共聚物和交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒的壓敏粘合溶液，將至少一種丁丙諾啡和其鹽以及任意一種經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑和其它添加劑加入壓敏粘合溶液中，以及用所得的壓敏粘合溶液覆蓋在裱褙材料上以形成一種壓敏粘合層。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含裱褙材料的丁丙諾啡經(jīng)皮吸收劑,其裱褙材料的一側(cè)形成有含至少一種丁丙諾啡及其鹽的壓敏粘合層,其中壓敏粘合層含有丙烯酸共聚物和交聯(lián)丙烯酸共聚物顆粒。這種丁丙諾啡經(jīng)皮吸收劑具有極好的壓敏粘合性,且表現(xiàn)出極好的經(jīng)皮吸收性能。
文檔編號A61P25/00GK1185317SQ9711786
公開日1998年6月24日 申請日期1997年7月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月19日
發(fā)明者二宮和久, 福島康裕, 奧村睦男, 細(xì)川祐子 申請人:日東電工株式會社, 日研化學(xué)株式會社