專利名稱：促性腺激素釋放激素的拮抗藥的制作方法
背景技術(shù)：
促性腺激素釋放激素(GnRH)也稱作促黃體生成素釋放激素(LHRH)，是在人類繁殖中起重要作用的十肽。該激素從下丘腦釋放且作用于垂體腺以刺激促黃體生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的生物合成和分泌。從垂體腺釋放的LH主要負責調(diào)節(jié)兩性的生殖腺類固醇的產(chǎn)生，而FSH調(diào)節(jié)男性精子的產(chǎn)生及女性卵泡的發(fā)育。GnRH激動劑和拮抗藥已經(jīng)證明能有效治療某些需要抑制LH/FSH釋放的病癥。具體地說，基于GnRH的療法已經(jīng)證明能有效治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、多囊卵巢疾病、青春期早熟和取決于生殖腺類固醇的幾種瘤的生成，最顯著的是前列腺癌、乳房癌和卵巢癌。GnRH激動劑和拮抗藥已經(jīng)被用在各種促進受精技術(shù)中，并且已經(jīng)研究將其作為男性和女性均可用的避孕藥。也表明它們可用在治療腦下垂體促性腺細胞腺瘤、睡眠障礙如睡眠呼吸暫停、腸過敏綜合癥、經(jīng)前期綜合癥、良性前列腺增生、多毛癥，作為添加劑用于對生長激素不足的兒童和患有狼瘡的鼠標本進行生長激素的治療。本發(fā)明化合物也可以與二膦酸酯(二膦酸)和其它藥物組合使用，例如生長激素促分泌素，即MK-0677，用于治療和預(yù)防鈣、磷酸酯和骨新陳代謝的失調(diào)，具體地說，用于預(yù)防用GnRH拮抗藥治療時的骨損失，以及與雌激素、孕酮、抗雌激素、抗孕酮和/或雄激素組合用于預(yù)防或治療在用GnRH拮抗藥治療期間的骨損失或性腺機能減退綜合癥例如潮熱。
另外，本發(fā)明化合物可以與下列藥物一起施藥5α-還原酶2抑制劑例如finasteride或epristeride；5α-還原酶1抑制劑，例如4,7β-二甲基-4-氮雜-5α-膽甾烷-3-酮、3-氧代-4-氮雜-4,7β-二甲基-16β-(4-氯代苯氧基)-5α-雄甾烷，和3-氧代-4-氮雜-4,7β-二甲基-16β-(4-苯氧基)-5α-雄甾烷，公開在WO93/23420和WO95/11254中；例如3-氧代-4-氮雜-17β-(2,5-三氟代甲基苯基-氨基甲酰基)-5α-雄甾烷的5α-還原酶1和5α-還原酶2的雙抑制劑，公開在WO95/07927中；抗雄激素例如氟他胺、卡色德(casodex)和環(huán)丙氯地孕酮，以及α-1阻斷劑例如，哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、他蘇陸嗪(tamsulosin)和阿夫唑嗪。
另外，本發(fā)明化合物可以與生長激素、生長激素釋放激素或生長激素促分泌素組合使用，以延緩生長激素不足的兒童的青春期，這樣會使他們在青春期的骺融合和生長停止之前增加高度。
目前，GnRH拮抗藥是類似GnRH的十肽，該藥由于可忽略的口服活性因此通?？山?jīng)靜脈內(nèi)或皮下施藥。這些藥通常在1、2、3、6和10位具有氨基酸取代基。
非肽的GnRH拮抗藥可提供口服施藥的優(yōu)點。非肽的GnRH拮抗藥描述在歐洲申請0219292和De、B等人的J.Med.Chem.,32,2036-2038(1989)中，也描述在WO95/28405、WO95/29900和EP0679642中，所有這些均屬Takeda化學(xué)工業(yè)公司。
在本領(lǐng)域中公知的取代吲哚包括描述在下列專利和專利申請中的那些。美國專利No.5,030,640公開了α-雜環(huán)乙醇氨基烷基吲哚，它們是有效的β-激動劑。美國專利No.4,544,663公開了吲哚胺衍生物，它們據(jù)說可用作男性抗生育力藥。WO90/05721公開了α-氨基-吲哚-3-乙酸，可用作抗糖尿病、抗肥胖癥和抗動脈粥樣硬化藥。法國專利2,181,559公開了具有鎮(zhèn)靜、neuroleptic、鎮(zhèn)痛、高血壓、抗血清素和抗腎上腺素活性的吲哚衍生物。比利時專利879381公開了3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和羧基酰胺衍生物作為心血管藥用于治療高血壓、Raynaud疾病和偏頭痛。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及非肽GnRH拮抗藥化合物，該類化合物可用于治療男性和女性中各種與性激素有關(guān)的病癥，涉及該類化合物的制備方法、以及含所述化合物的用于哺乳動物的藥物組合物。
由于它們作為GnRH激素拮抗藥的活性，本發(fā)明化合物可用于治療男性和女性中的各種與性激素有關(guān)的病癥。這些病癥包括子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、多囊卵巢疾病、多毛癥、青春期早熟、取決于生殖腺類固醇的瘤的形成例如，前列腺癌、乳房癌和卵巢癌，腦下垂體促性腺細胞腺瘤、睡眠障礙、腸過敏綜合癥、經(jīng)前期綜合癥和良性前列腺增生。它們也可作為添加劑用于治療生長激素不足和短小身材以及用于治療全身性紅斑狼瘡。另外，本發(fā)明化合物也可用于體外受精技術(shù)以及用作避孕藥。該類化合物也可以與雄激素、雌激素、孕酮、抗雌激素、抗孕酮組合，用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤和用于避孕。它們也可與睪酮或其它雄激素或抗孕酮組合作為男性避孕藥。該類化合物也可以與例如Enalapril或Captopril的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、例如Losartan的Ⅱ型血管緊張素受體拮抗藥或腺素抑制劑組合用于治療子宮肌瘤。另外，本發(fā)明化合物也可以與二膦酸酯(二膦酸)和其它藥物組合用于治療和預(yù)防鈣、磷酸酯和骨新陳代謝的失調(diào)，具體地說，用于預(yù)防用GnRH拮抗藥治療時的骨損失，以及與雌激素、孕酮和/或雄激素組合用于預(yù)防或治療在用GnRH拮抗藥治療期間的骨損失或性腺機能減退綜合癥例如潮熱。
另外，本發(fā)明化合物可以與下列藥物一起施藥5α-還原酶2抑制劑例如finasteride或epristeride；5α-還原酶1抑制劑，例如4,7β-二甲基-4-氮雜-5α-膽甾烷-3-酮、3-氧代-4-氮雜-4,7β-二甲基-16β-(4-氯代苯氧基)-5α-雄甾烷和3-氧代-4-氮雜-4,7β-二甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷，公開在WO93/23420和WO95/11254中；例如3-氧代-4-氮雜-17β-(2,5-三氟代甲基苯基-氨基甲酰基)-5α-雄甾烷的5α-還原酶1和5α-還原酶2的雙抑制劑，公開在WO95/07927中；抗雄激素例如氟他胺、卡色德和環(huán)丙氯地孕酮，以及α-1阻斷劑例如，哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、他蘇陸嗪和阿夫唑嗪。
另外，本發(fā)明化合物可以與生長激素、釋放生長激素激素或生長激素促分泌素組合使用，以延緩生長激素不足的兒童的青春期，這樣會使他們在青春期的骺融合和生長停止之前增加高度。發(fā)明的詳細說明本發(fā)明涉及下列通式的化合物或它們的可藥用加成鹽和/或水合物，或它們的可應(yīng)用的幾何或光學(xué)異構(gòu)體或外消旋混合物
式中，A是C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，取代的C3-C7環(huán)烷基，C3-C6鏈烯基，取代的C3-C6鏈烯基，C3-C6鏈炔基，取代的C3-C6鏈炔基，C1-C6烷氧基，或C0-C5烷基-S(O)n-C0-C5烷基，C0-C5烷基-O-C0-C5烷基，C0-C5烷基-NR18-C0-C5烷基，其中R18和C0-C5烷基能連接成環(huán)、
或是單鍵。
R0是氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基定義如下；芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，其中取代基定義同R3、R4和R5。
R1是
式中，Y是B、C或鍵；B是O,S(O)n,C(O),NR18或C(R11R12)p；C是B(CH2)p-；R2是氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基，取代的芳基，烷基-OR11,C1-C6(NR11R12),C1-C6(CONR11R12)或C(NR11R12)NH；R2和A一起形成5-7元環(huán)；R3、R4和R5獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，CN，硝基，C1-C3全氟代烷基，C1-C3全氟代烷氧基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，R11O(CH2)p-,R11C(O)O(CH2)p-,R11OC(O)(CH2)p-,-(CH2)pS(O)nR17,-(CH2)pC(O)NR11R12或鹵素；其中R17是氫，C1-C6烷基，C1-C3全氟代烷基，芳基或取代的芳基；R3和R4一起形成3-7個碳原子的碳環(huán)或含1-3個選自N、O和S雜原子的雜環(huán)；R6是氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3全氟代烷基，CN,NO2，鹵素，R11O(CH2)p-,NR21C(O)R20,NR21C(O)NR20R21或SOnR20；R7是氫，C1-C6烷基，或取代C1-C6烷基，當X是氫或鹵素時，R7不存在；R8是C(O)OR20,C(O)NR20R21,NR20R21,C(O)R20,NR21C(O)R20,NR21C(O)NR20R21,NR20S(O)2R21,NR21S(O)2NR20R21,OC(O)R20,OC(O)NR21R21,OR20,SOnR20,S(O)nNR20R21,1-4個選自N、O或S雜原子的雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，該環(huán)可任選被R3、R4和R5取代，C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；或R7和R8一起形成含1或多個選自N、O或S雜原子的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選被R3、R4和R5取代；R9和R9a獨立地為氫，C1-C6烷基，取代C1-C6烷基；芳基或取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，這時m≠0；或R9和R9a一起形成3-7元碳環(huán)或
，這時m≠0；R9和A一起形成含3-7個碳原子和1或多個雜原子的雜環(huán)，這時m≠0；或R10和R10a獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基；或R10和R10a一起形成3-7元碳環(huán)或
R9和R10一起形成3-7個碳原子的碳環(huán)或含1或多個雜原子的雜環(huán)，這時m≠0；或R9和R2一起形成含3-7個碳原子和1或多個雜原子的雜環(huán)，這時m≠0；或R10和R2一起形成含3-7個碳原子和1或多個雜原子的雜環(huán)；R10和A一起形成含3-7個碳原子和1或多個雜原子的雜環(huán)；或R11和R12獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，3-7元碳環(huán)或取代的3-7元碳環(huán)；R11和R12一起能形成任選取代的3-7元環(huán)；
R13是氫，OH,NR7R8,NR11SO2(C1-C6烷基)，NR11SO2(取代的C1-C6烷基)，NR11SO2(芳基)，NR11SO2(取代的芳基)，NR11SO2(C1-C3全氟代烷基)；SO2NR11(C1-C6烷基)，SO2NR11(取代的C1-C6烷基)，SO2NR11(芳基)，SO2NR11(取代的芳基)，SO2NR11(C1-C3全氟代烷基)；SO2NR11(C(O)C1-C6烷基)；SO2NR11(C(O)-取代的C1-C6烷基)；SO2NR11(C(O)-芳基)；SO2NR11(C(O)-取代的芳基)；S(O)n(C1-C6烷基)；S(O)n(取代的C1-C6烷基)，S(O)n(芳基)，S(O)n(取代的芳基)，C1-C3全氟代烷基，C1-C3全氟代烷氧基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，COOH，鹵素，NO2或CN；R14和R15獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，CN，硝基，C1-C3全氟代烷基，C1-C3全氟代烷氧基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，R11O(CH2)p-,R11C(O)O(CH2)p,R11OC(O)(CH2)p-,-(CH2)pS(O)nR17,-(CH2)pC(O)NR11R12或鹵素；其中R17是氫，C1-C6烷基，C1-C3全氟代烷基，芳基或取代的芳基；R16是氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，或N(R11R12)；R18是氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C(O)OR11,C(O)NR11R12,C(O)R11,S(O)nR11；R20和R21獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，3-7元碳環(huán)，取代的3-7元碳環(huán)，含1-4個選自N、O或S雜原子的雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，該環(huán)任選被R3、R4和R5取代，被含1-4個選自N、O或S雜原子的雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)取代的C1-C6烷基，其中的雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被R3、R4和R5取代；R20和R21一起能形成任選取代的3-7元環(huán)；X是N,O,S(O)n,C(O),(CR11R12)p，與R8連接的單鍵，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基，或取代的C2-C6鏈炔基；當X是O,S(O)n,C(O)，或CR11R12時，只有R8存在。
m為0-3；
n為0-2；p為0-4；和烷基，環(huán)烷基，鏈烯基和鏈烯基取代基選自C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，羥基，氧代，氰基，C1-C6烷氧基，氟代，C(O)OR11，芳基C1-C3烷氧基，取代的芳基C1-C3烷氧基，以及芳基取代基定義同R3、R4和R5。
除非特別說明或指出，否則下述限定用于本說明書和權(quán)利要求書。
當在任何組分或式Ⅰ中出現(xiàn)不止一次的任何可變基(例如芳基，雜環(huán)，R1等)時，它每一次出現(xiàn)的限定獨立于其它每次出現(xiàn)的限定。而且，只有當取代基和/或可變基的組成可導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物時，這種組成才允許。
術(shù)語“烷基”包括特定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂族烴基，例如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基和它們的異構(gòu)體例如異丙基(i-Pr)，異丁基(i-Bu)，仲丁基(s-Bu)，叔丁基(t-Bu)，異戊基，異己基等。
術(shù)語“芳基”包括苯基和萘基，優(yōu)選苯基。
術(shù)語“鹵素”或“鹵”包括氟，氯，溴和碘。
術(shù)語“雜環(huán)”或“雜元環(huán)”限定于所有的非芳香3-7雜元環(huán)其中含1-3個選自N、O和S的雜原子，例如環(huán)氧乙烷，氧雜環(huán)丁烷，四氫呋喃，四氫吡喃，四氫吡咯，哌啶，四氫吡啶，四氫嘧啶，四氫噻吩，四氫噻喃，嗎啉，海因，戊內(nèi)酰胺，吡咯烷酮等等。
本文所用的術(shù)語“組合物”含包括特定量的特定成分的產(chǎn)物以及由特定量的特定成分組合而直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
此外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知許多前述的雜環(huán)基團能以多于一種的互變異構(gòu)的形式存在。所有這樣的互變異構(gòu)體都應(yīng)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
對映體混合物的光學(xué)異構(gòu)體形式例如外消旋體或非對映異構(gòu)體以及本發(fā)明化合物單獨的對映體或非對映異構(gòu)體也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。這些單獨的對映體通常根據(jù)它們的旋光性用符號(+)和(-)，(L)和(D),(l)和(d)或它們的組合表示。這些異構(gòu)體也可以根據(jù)它們的絕對空間構(gòu)型用分別代表左向和右向的(S)和(R)表示。
單獨的光學(xué)異構(gòu)體可以用常規(guī)拆分方法制備，例如用合適的光學(xué)活性酸處理，分離非對映異構(gòu)體然后回收所需的異構(gòu)體。此外，單獨的光學(xué)異構(gòu)體可以用非對稱合成制備。
另外，所給的化學(xué)式或名稱包括它們的可藥用鹽和溶劑化物，例如水合物。
本發(fā)明化合物本身有效的同時，為達到穩(wěn)定、方便結(jié)晶、增加溶解度和其它所需性能的目的，還可以它們的可藥用加成鹽的形式配成制劑或給藥。
本發(fā)明化合物可以可藥用鹽的形式施藥。術(shù)語“可藥用鹽”應(yīng)理解為包括所有的可接受的鹽。酸鹽的實例是氯化氫、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、馬來酸、琥珀酸、丙二酸、甲磺酸等，可用作劑量形式用于改善溶解性或水解特性或能用在持續(xù)釋放或藥物前體的制劑中。根據(jù)本發(fā)明化合物的特殊功能，本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括從陽離子例如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅生成的鹽和從堿例如氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N,N’-二芐基乙二胺、氯代普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-二芐基乙二胺、二乙胺、哌嗪、三(羥基甲基)氨基甲烷和四甲基氫氧化銨生成的鹽。這些鹽可以用標準方法制備，例如，使游離酸與合適的有機或無機堿反應(yīng)或另一方面是游離堿與合適的有機或無機酸反應(yīng)。
另外，在酸(-COOH)或醇基團存在的條件下，能使用可藥用酯，例如甲酯、乙酯、丁酯、乙酸酯、馬來酸酯、新戊酰氧基甲酯等，以及在本領(lǐng)域公知的為改善溶解度或水解特性用作持續(xù)釋放或藥物前體制劑的那些酯。
本發(fā)明化合物可以有手性中心而沒有式Ⅰ中描述的立體化學(xué)中心，因此可以是外消旋體、外消旋混合物和單獨的對映體或非對映異構(gòu)體的形式，所有這些異構(gòu)體形式連同它們的混合物都包括在本發(fā)明化合物中。此外，本發(fā)明化合物的一些晶體形式可以與水或普通有機溶劑生成溶劑化物。這樣的溶劑化物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物根據(jù)下列反應(yīng)流程制備。除非特別說明，否則所有取代基定義同上。
流程A
反應(yīng)流程A如反應(yīng)流程A所示，用N-羧基鄰苯二甲酰亞胺在惰性有機溶劑例如四氫呋喃中溫度20-65℃，優(yōu)選65℃下處理色胺(1)12-48小時得到相應(yīng)的N-苯二甲酰亞氨基色胺衍生物(2)。N-苯二甲酰亞氨基色胺(2)能用溴化劑例如氫溴化吡啶鎓全溴化物、吡咯烷酮氫三溴化物等在惰性有機溶劑例如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或它們的混合物中溫度0-25℃下處理30分鐘-4小時，得到2-溴色胺(3)。溴化物(3)可以與芳基硼酸(基本根據(jù)Gronowitz,S.；Hornfeldt,A.B.；Yang,Y.-H.Chem.Scr.1986,26,311-314中描述的方法制備)在鈀(O)、弱堿例如含水碳酸鈉等和氯化物源例如氯化鋰催化下在惰性溶劑例如甲苯、苯、乙醇、丙醇或它們的混合物中溫度25-100℃，優(yōu)選80℃下反應(yīng)1-6小時，得到2-芳基色胺衍生物(4)。最后，苯鄰二甲酰亞氨基可以用含水肼在惰性溶劑例如甲醇或乙醇在溫度0-25℃下將(4)處理4-24小時除去，得到色胺(5)。
流程B
反應(yīng)流程B如反應(yīng)流程B所示，2-芳基色胺可以用含或不含1-羥基苯并三唑(HOBt)和叔胺堿例如N-甲基嗎啉(NMM)、三乙胺等的偶合劑氫氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)、1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)等在惰性有機溶劑例如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或它們的混合物中溫度接近室溫下與(6)類型的羧酸縮合3-24小時，得到相應(yīng)的酰胺衍生物(7)。另一種可選擇的方式，2-芳基色胺(5)能用(8)類型的活性酯或酰氯化物在惰性有機溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二乙醚等和叔胺堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等中溫度0-25℃下處理30分鐘至4小時得到(7)。
流程C
反應(yīng)流程C如反應(yīng)流程C所示，酰胺(7)的羰基能用甲硼烷、氫化鋁鋰或等當量的氫化物源在惰性有機溶劑例如四氫呋喃、二乙醚、1,4-二惡烷等中溫度25-100℃，優(yōu)選65℃下處理1-8小時還原得到相應(yīng)的胺化合物(9)。
流程D
反應(yīng)流程D如反應(yīng)流程D所示，2-芳基色胺(5)能用(10)類型的醛或酮在含或不含如3分子篩或硫酸鎂的干燥劑和氫化物源如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉的弱酸例如三氟乙酸(TFA)、乙酸等的存在下在惰性有機溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或它們的混合物中溫度0-25℃下處理1-12小時，得到相應(yīng)的仲或叔胺衍生物(11)。
流程E
反應(yīng)流程E如反應(yīng)流程E所示，用(13)類型的芳基環(huán)丙基酮在極性有機溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇，優(yōu)選正丁醇中溫度70-120℃下將芳肼或氫氯化芳肼(12)處理8-24小時，得到2-芳基色胺(5)。另一種可選擇的方式，當芳肼或氫氯化芳肼(12)用(14)類型的在4-位含離去基團(氯、溴、碘、O-甲磺酸、O-三氟代甲磺酸等)的芳基丁基酮在極性溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇或它們的混合物中室溫下處理30分鐘至2小時然后加熱4-24小時至65-100℃，制得2-芳基色胺(5)。
流程F
反應(yīng)流程F如反應(yīng)流程F所示，(15)類型的碘代苯胺可以與芳基乙炔、適合的鈀(O)催化劑例如四(三苯基膦)鈀、鹵化銅(Ⅰ)如溴化亞銅在惰性有機溶劑如三乙胺中溫度50-88℃下反應(yīng)30分鐘-5小時，制得二芳基乙炔(16)。乙炔(16)可以用鈀(Ⅱ)催化劑如氯化鈀(Ⅱ)或乙酸鈀(Ⅱ)在惰性有機溶劑如乙腈中溫度50-82℃下處理30分鐘-6小時從而進一步得到2-芳基吲哚(17)。
流程G
反應(yīng)流程G如反應(yīng)流程G所示，用純的或在惰性有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氫呋喃等中的草酰氯，在溫度25-65℃下處理2-芳基吲哚(17)3-24小時得到酰氯加成物(18)。粗產(chǎn)物(18)可以與(19)類型的胺在惰性有機溶劑例如二乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿等和胺堿例如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶中溫度0-25℃下反應(yīng)30分鐘-4小時，得到酰胺衍生物(20)。酰胺(20)可以通過用還原劑如硼烷或氫化鋁鋰在惰性有機溶劑如四氫呋喃中高溫，優(yōu)選回流下處理1-5小時，從而進一步得到化合物(21)。
流程H
反應(yīng)流程H如反應(yīng)流程H所示，(22a)類型的N-芐基衍生物或(22b)類型的N-芐基氧基羰基衍生物可以通過用氫氣(latm)和合適的催化劑如鈀/碳、氫氧化鈀/碳等在惰性有機溶劑如四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或它們的混合物中其中已經(jīng)加入弱酸如30％含水乙酸處理10分鐘-3小時或直至芳基被去除，從而被還原得到(7)的仲胺類似物。
流程I
反應(yīng)流程I如反應(yīng)流程I所示，用氫氣(latm)和適合的催化劑如Raney鎳在惰性有機溶劑如乙醇、甲醇等中室溫下將(24)類型的硝基吲哚處理2-12小時，得到相應(yīng)的氨基吲哚衍生物(25)。
流程J
反應(yīng)流程J如反應(yīng)流程J所示，氨基或羥基吲哚(25)可以在不同條件下?；?。例如，用酰氯化物、酸酐或活性酯和胺堿如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等在惰性有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃或它們的混合物中0℃-室溫下將(25)處理1-12小時，得到相應(yīng)的酰胺或酯衍生物(26)。另一種可選擇的方式，(25)可以與羧酸通過許多通常使用的脫水劑偶合。例如，用合適的羧酸和含或不含1-羥基苯并三唑(HOBt)和叔胺堿如N-甲基嗎啉(NMM)、三乙胺等的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC),1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)等在惰性有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或它們的混合物中在室溫或者接近室溫下將氨基吲哚(25)處理3-24小時，得到相應(yīng)的酰胺或酯衍生物(26)。
流程K
反應(yīng)流程K如反應(yīng)流程K所示，(25)的脲或氨基甲酸酯衍生物能通過用(27a)類型的氨基甲酰氯或另一種可選擇的方式用(27b)類型的異氰酸酯試劑和胺堿如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等在惰性有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氫呋喃或它們的混合物中溫度0-65℃下處理1-72小時制備，從而制得(28)?；衔?25)也能通過用含或不含胺堿例如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉的雙親電試劑如光氣、三光氣、1,1’-羰基二咪唑、N,N’-碳酸二琥珀酰亞胺酯等在惰性溶劑如二氯甲烷、氯仿等中溫度-20℃-0℃處理20分鐘-2小時而改變。然后，將反應(yīng)混合物用合適的單-或二取代的胺在-20℃-25℃下處理1-5小時得到(28)的脲或氨基甲酸酯類似物。
流程L
反應(yīng)流程L如反應(yīng)流程L所示，胺(25)能通過用含胺堿如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉的(29)類型的合適的磺酰氯或(30)類型的胺磺酰氯在惰性溶劑如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等中溫度-20-25℃下處理20分鐘-2小時分別得到相應(yīng)的N-磺酰胺(31)或N-胺磺酰胺(32)衍生物。
流程M
反應(yīng)流程M如反應(yīng)流程M所示，2-芳基色胺(33)能通過用環(huán)氧化物如(34)在惰性有機溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇或它們的混合物中溫度65-110℃下處理8-20小時得到相應(yīng)的氨基醇衍生物(35)。
流程N
反應(yīng)流程N如反應(yīng)流程N所示，含羧酸酰胺衍生物的吲哚衍生物如(36)能通過用合適的胺(R12R11NH)和合適的偶合劑如含或不含1-羥基苯并三唑(HOBt)和叔胺堿如N-甲基嗎啉(NMM)、三乙胺等的苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟代磷酸鏻(PyBOP)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟代磷酸鏻(BOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)等在惰性有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或它們的混合物中在室溫或者接近室溫下處理3-24小時得到相應(yīng)的酰胺衍生物(37)。
本發(fā)明化合物可用于治療男、女各種與性激素有關(guān)的病癥。該用途表現(xiàn)為本發(fā)明化合物用作神經(jīng)肽激素GnRH拮抗物的能力，且通過在下列活體外測試中的活性顯示出來。鼠垂體GnRH受體的結(jié)合鑒定法從鼠垂體組織制備的粗血漿膜在含牛血清清蛋白(0.1％)、[Ⅰ-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-乙酰胺-GnRH和所需濃度的測試化合物的Tris.HCl緩沖液(50mM,pH.7.5)中孵化。測試的混合物在4℃下孵化90-120分鐘然后通過玻璃纖維濾器迅速過濾并重復(fù)洗滌。膜結(jié)合放射性配體的放射性活度用γ計數(shù)計測定。從該數(shù)據(jù)可估計在測試化合物存在下結(jié)合到GnRH受體上的放射性配體的IC50。LH釋放的抑制作用測試從GnRH受體結(jié)合鑒定法得到的活性化合物進一步用活體外LH釋放測試估計以確定拮抗物的活性(GnRH誘導(dǎo)LH釋放的阻斷)。
1．樣品制備要測試的化合物在DMSO中溶解并稀釋。在孵化介質(zhì)中的DMSO最終濃度為0.5％。
2．測試Wilstar雄性鼠(150-200g)從Charles River實驗室(Wilmington,MA)獲得。將鼠養(yǎng)在12小時有光，12小時黑暗循環(huán)和恒溫(25℃)條件下。鼠可隨意吃食物及飲水。用斷頭術(shù)殺死動物并將腦下垂體無菌取出且放在裝有Hank平衡鹽溶液(HBSS)的50ml聚丙烯離心試管中。收集試管在250xg下離心5分鐘，HBSS通過吸出法去除。將腦下垂體轉(zhuǎn)移到一次性使用的培養(yǎng)皿中并用解剖刀切碎。然后將組織糜通過使組織碎片懸浮在三個連續(xù)的含0.2％膠原酶和0.2％透明質(zhì)酸酶的10ml HBSS等分試樣中轉(zhuǎn)移到50ml一次性使用的離心試管中。細胞懸浮液在37℃水浴中溫和攪拌30分鐘。在孵化最后，細胞用吸管吸出20-30次，未消化的垂體碎片沉降3-5分鐘。懸浮的細胞經(jīng)吸出法去除然后在1200xg下離心5分鐘。然后使細胞在培養(yǎng)基中再次懸浮。未消化的垂體碎片用30ml消化酶的等分試樣處理，該等分試樣為上述含膠原酶/透明質(zhì)酸酶混合物的3個等分試樣的總和。將得到的細胞懸浮液合并、計數(shù)并稀釋至濃度為3×105細胞/ml，并將1.0ml該懸浮液放在有24個加樣孔的盤(Costar,Cambridge,MA)的每一個孔中。細胞在5％CO295％空氣的濕潤大氣和溫度37℃下保存3-4天。培養(yǎng)基包括含0.37％NaHCO3、10％馬血漿、2.5％牛胎兒血漿、1％非必需氨基酸、1％葡糖胺和0.1％慶大霉素的DMEM。在實驗的當天，事先將細胞洗滌3次，每次1.5小時且再多洗兩次然后立即用于DMEM實驗，所用的DMEM含0.37％NaHCO3、10％馬血清、2.5％牛胎兒血清、1％非必需氨基酸(100X)、1％葡糖胺(100X)、1％青霉素/鏈霉素(每ml 10,000單位的青霉素和10,000微克鏈霉素)和25mM的HEPES,pH為7.4。LH的釋放以兩份通過在2nM的GnRH存在下加入1ml含測試化合物的新鮮介質(zhì)來引發(fā)。孵化在37℃下經(jīng)3小時完成。孵化后，去除介質(zhì)并在2,000xg下離心15分鐘以去除任何細胞材料。去除上清液體并根據(jù)雙抗體RIA方法用從A.F.Parlow(Harbor-UCLA藥物中心生產(chǎn)，Torrance,CA)獲得的材料測試LH含量。
式Ⅰ的化合物可用于許多受GnRH影響的場合。它們可用于與性激素有關(guān)的病癥、取決于性激素的癌癥、良性前列腺增生或子宮肌瘤。可從用本發(fā)明化合物施藥中獲益的取決于性激素的癌癥包括前列腺癌、子宮癌、乳癌和垂體促性腺激素細胞腺瘤。其它可從用本發(fā)明化合物施藥中獲益的取決于性激素的癌癥包括子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢疾病、子宮肌瘤和青春期早熟。本發(fā)明化合物也可以與例如Enalapril或Captopril的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、例如Losartan的Ⅱ型血管緊張素受體拮抗藥或腺素抑制劑組合用于治療子宮肌瘤。
本發(fā)明化合物也可用作男性和女性都可用的避孕藥來控制受孕，用于體外受精技術(shù)用來治療經(jīng)前期綜合癥，治療紅斑狼瘡，治療腸過敏綜合癥和治療睡眠障礙如睡眠呼吸暫停。
本發(fā)明化合物的進一步用途是作為添加劑用于對生長激素不足的兒童進行生長激素的治療。本發(fā)明化合物可以與生長激素或增加體內(nèi)生長激素的產(chǎn)生或釋放的化合物一起施藥。一些化合物已經(jīng)被開發(fā)成能刺激體內(nèi)生長激素釋放。公知的刺激體內(nèi)生長激素釋放的肽包括生長激素釋放激素、生長激素釋放肽GHRP-6和GHRP-1(描述在美國專利No.4,411,890、PCT專利No.WO89/07110和PCT專利No.WO89/07111中)和GHRP-2(描述在PCT專利No.WO93/04081中)，也包括hexarelin(J.Endocrinol Invest.,15(Suppl 4),45(1992))。刺激體內(nèi)生長激素釋放的其它化合物公開在例如下列文獻中US No.3,239,345；US No.4,036,979；US No.4,411,890；US No.5,206,235；US No.5,283,241；US No.5,284,841；US No.5,310,737；US No.5,317,017；US No.5,374,721；US No.5,430,144；USNo.5,434,261；US No.5,438,136；EPO No.0,144,230；EPO No.0,513,974；PCT No.WO94/07486；PCT No.Wo94/08583；PCT No.WO94/11012；PCT No.WO94/13696；PCT No.Wo94/19367；PCT No.WO95/03289；PCT No.WO95/03290；PCT No.WO95/09633；PCT No.WO95/11029；PCT No.WO95/12598；PCT No.WO95/13069；PCT No.WO95/14666；PCT No.WO95/16675；PCT No.WO95/16692；PCT No.WO95/17422；PCT No.WO95/17423；Science,260,1640-1643(1993年6月1日)；Ann.Rep.Med.Chem.,28,177-186(1993)；Bioorg.Med.Chem.Ltrs.,4(22),2709-2714(1994)；和Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92,7001-7005(1995年7月)。
用在本發(fā)明組合物中的代表性的優(yōu)選生長激素促泌素包括下列物質(zhì)及其可藥用鹽1)N-[1(R)-[(1,2-二氫-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(1H-吲哚3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；2)N-[1(R)-[(1,2-二氫-1-甲羰基螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；3)N-[1(R)-[(1,2-二氫-1-苯磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；4)N-[1(R)-[(3,4-二氫-1-螺[2H-1-苯并吡喃-2,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；5)N-[1(R)-[(2乙酰基-1,2,3,4-四氫螺[異喹啉-4,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；6)N-[1(R)-[(1,2-二氫-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(苯基甲基氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；7)N-[1(R)-[(1,2-二氫-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(苯基甲基氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺甲磺酸酯；8)N-[1(R)-[(1,2-二氫-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(2’,6’-二氟代苯甲基氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；
9)N-[1(R)-[(1,2-二氫-1-甲磺酰基-5-氟代螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(苯基甲基氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；10)N-[1(S)-[(1,2-二氫-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(苯基甲基硫代)乙基]2-氨基-2-甲基丙酰胺；11)N-[1(R)-[(1,2-二氫-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-3-苯基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；12)N-[1(R)-[(1,2-二氫-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-3-環(huán)己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；13)N-[1(R)-[(1,2-二氫-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-4-苯基丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；14)N-[1(R)-[(1,2-二氫-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；15)N-[1(R)-[(1,2-二氫-1-甲磺?；?5-氟代螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；16)N-[1(R)-[(1,2-二氫-(2-乙氧基羰基)甲基磺?；輀3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；17)N-[1(R)-[(1,2-二氫-1,1-二氧代螺[3H-苯并噻吩-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(苯基甲基氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺。
本發(fā)明化合物也可以與二膦酸酯(二膦酸)和其它藥物如生長激素促泌素例如MK-0677組合用于治療和預(yù)防鈣、磷酸酯和骨新陳代謝的失調(diào)，具體地說，用于預(yù)防用GnRH拮抗藥治療時的骨損失，以及與雌激素、孕酮和/或雄激素組合用于預(yù)防或治療在用GnRH拮抗藥治療期間的骨損失或性腺機能減退綜合癥例如潮熱。
二膦酸酯(二膦酸)公知用于抑制骨吸收且可藥用治療骨結(jié)石病，公開在Rosini等人的美國專利No.4,621,077中。
文獻公開了可用于治療和預(yù)防包括骨吸收的各種二膦酸，可用于治療和預(yù)防包括骨吸收的各種疾病。代表性實例可以在下列文獻中找到U.S.No.3,251,907；U.S.No.3,422,137；U.S.No.3,584,125；U.S.No.3,940,436；U.S.No.3,944,599；U.S.No.3,962,432；U.S.No.4,054,598；U.S.No.4,267,108；U.S.No.4,327,039；U.S.No.4,407,761；U.S.No.4,578,376；U.S.No.4,621,077；U.S.No.4,624,947；U.S.No.4,746,654；U.S.No.4,761,406；U.S.No.4,922,007；U.S.No.4,942,157；U.S.No.5,227,506；U.S.No.5,270,365；EPO No.0,252,504；和J.Org.Chem.,36,3843(1971)。
二膦酸和鹵代二膦酸的制備在本領(lǐng)域是公知的。代表性實例可以在上述文獻中找到，這些文獻公開了可用于治療鈣或磷酸酯新陳代謝的失調(diào)，具體地說，用作骨吸收抑制劑。
優(yōu)選的二膦酸選自下列化合物阿來屈酸(alendronic acid)、羥乙磷酸(etidrononic acid)、氯屈膦酸(clodronic acid)、帕米屈酸(pamidronic acid)、肽魯屈酸(tiludronic acid)、瑞思屈酸(risedronic acid)、6-氨基-1-羥基亞己基二膦酸和1-羥基-3(甲基戊基氨基)亞丙基二膦酸；或它們的任何可藥用鹽。特別優(yōu)選的二膦酸是阿來屈酸(阿來屈酯)或其可藥用鹽。尤其優(yōu)選的二膦酸是阿來屈鈉，包括阿來屈鈉三水合物。阿來屈鈉已經(jīng)以FOSAMAX的商標名進入美國市場。
此外，本發(fā)明化合物可以與下列物質(zhì)一起施藥5α-還原酶2抑制劑例如finasteride或epristeride；5α-還原酶1抑制劑，例如4,7β-二甲基-4-氮雜-5α-膽甾烷-3-酮、3-氧代-4-氮雜-4,7β-二甲基-16β-(4-氯代苯氧基)-5α-雄甾烷，和3-氧代-4-氮雜-4,7β-二甲基-16β-(4-苯氧基)-5α-雄甾烷，公開在WO93/23420和WO95/11254中；例如3-氧代-4-氮雜-17β-(2,5-三氟代甲基苯基-氨基甲酰基)-5α-雄甾烷的5α-還原酶1和5α-還原酶2的雙抑制劑，公開在WO95/07927中；抗雄激素例如氟他胺、卡色德和環(huán)丙氯地孕酮，以及α-1阻斷劑例如，哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、他蘇陸嗪和阿夫唑嗪。
另外，本發(fā)明化合物可以與生長激素、生長激素釋放激素或生長激素促分泌素組合使用，以延緩生長激素不足的兒童的青春期，這樣會使他們在青春期的骺融合和生長停止之前增加高度。
對于用多種活性藥物的結(jié)合治療，其中的活性藥物是分離劑量的制劑，該活性藥物可以分別或一起施藥。此外，一種成分的施藥可以優(yōu)先于其它藥物的施藥，或者與之同時或者在其后。
含活性成分的藥物組合物可以是適用于口服的形式，例如片劑、錠劑、糖錠、水或油懸浮液、分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟的膠囊或糖漿或酏劑。用于口服的組合物可以根據(jù)制備藥物組合物領(lǐng)域公知的任何方法來制備且為了提供精美的且適口的制劑，這樣的組合物可以包含一種或多種選自下列物質(zhì)的藥物增甜劑、增香劑、著色劑和防腐劑。片劑含有與非毒性的適用于制造片劑的可藥用賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以是例如，惰性稀釋劑如碳酸鹽、碳酸鈉、乳酸鹽、磷酸鈣或磷酸鈉；顆粒或分解劑如玉米淀粉或藻酸；結(jié)合劑如淀粉、明膠或合金歡膠；和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以不必涂上外層或可以通過公知的技術(shù)涂上外層以延緩在胃腸道內(nèi)的分解和吸收，由此提供更長期的持久作用。例如，可以使用時間延緩材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們也可以根據(jù)美國專利4,256,108、1,166,452和4,265,874中描述的技術(shù)涂上外層從而形成可控制釋放的滲透治療片劑。
口服制劑也可以以硬明膠膠囊的形式存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者以軟明膠膠囊的形式存在，其中活性成分與水或油媒介如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
含水懸浮液含有與適用于制造含水懸浮液的賦形劑混合。這樣的賦形劑是懸浮劑如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉，聚乙烯基吡咯烷酮、西黃蓍膠和合金歡膠；分散劑或潤濕劑可以是天然存在的磷脂如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或烯化氧與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物如十七亞乙基-氧基鯨蠟醇，或烯化氧與從脂肪酸和己糖醇衍生來的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨醇單油脂，或烯化氧與從脂肪酸和己糖醇酐衍生來的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚乙烯縮水山梨醇單油脂。含水懸浮液也可以包含一種或多種防腐劑如對羥基-苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種增香劑和一種或多種增甜劑如蔗糖、糖精(saccharin)或天冬酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)。
油懸浮液可通過使活性成分懸浮在植物油中，如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或懸浮在礦物油中，如液體石蠟。油懸浮液可以包含增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤肷鲜鲈鎏饎┖驮鱿銊┮蕴峁┻m口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧劑如抗壞血酸來保存。
適用于通過加入水制備含水懸浮液的分散粉末和顆粒提供了與分散劑或潤濕劑、懸浮劑混合一種或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑通過上述提到的那些物質(zhì)進行例證。也可以存在附加的賦形劑如增甜劑、增香劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油的乳液。油相可以是植物油如橄欖油或花生油，或者是礦物油如液體石蠟或這些油的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂，和從脂肪酸和己糖醇酐衍生來的偏酯如縮水山梨醇單油脂，和所述的偏酯與烯化氧的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯縮水山梨醇單油脂。該乳液也可以含有增甜劑和增香劑。
糖漿和酏劑可以用增甜劑如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖進行配制。這樣的制劑也可以含有緩和劑、防腐劑和增香劑和著色劑。
該藥物組合物可以是無菌的可注射的含水或含油懸浮液。該懸浮液可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的技術(shù)用上述合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來配制。無菌的可注射的制劑也可以是非毒性的胃腸外可用的稀釋劑或溶劑的無菌可注射的乳液或懸浮液，如1,3-丁二醇溶液。可用的載體和溶劑是水、Ringer溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油常規(guī)用作溶劑或懸浮媒介。為此目的，任何刺激性小的固定油可以使用，包括合成的單或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用于可注射藥物的制備。
式Ⅰ化合物也可以適用于直腸施藥的栓劑形式施藥。這些組合物可以通過將藥物與合適的常溫下為固體但在直腸溫度下為液體的非刺激性賦形劑混合來制備，由此該組合物在直腸里可溶解以釋放藥物。這樣的材料是可可酯和聚乙二醇。
為了局部使用，可使用含式Ⅰ混合物的乳脂劑、軟膏、膠狀物、溶液或懸浮液等。(為了這種目的，局部使用應(yīng)包括口清洗劑和嗽口劑。)本發(fā)明化合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適于鼻內(nèi)局部使用的載體經(jīng)鼻內(nèi)或用適于皮膚貼的形式經(jīng)皮膚來施藥。為了用皮膚輸送系統(tǒng)的形式施藥，劑量施藥當然應(yīng)連續(xù)地而不是間歇的經(jīng)劑量方法施藥。本發(fā)明化合物也可以栓劑的形式輸送，其中栓劑使用了基質(zhì)如可可酯、含甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。
利用本發(fā)明化合物的劑量方法根據(jù)各種因素來選擇，包括類型、種類、年齡、體重、性別和病人的醫(yī)學(xué)病癥；要治療的病癥的嚴重性；施藥路線；病人的腎功能和肝功能；和被使用的特殊化合物。普通技術(shù)人員中的醫(yī)生或獸醫(yī)能很容易確定和開出所需藥物有效量的藥方，以預(yù)防、抵抗、抑制或逆轉(zhuǎn)病癥的發(fā)展。獲得在有效量范圍內(nèi)但不產(chǎn)生毒性的最佳準確度的藥物濃度需要一種以藥物可行性的動力學(xué)為基礎(chǔ)的方法，以擊中部位。這就包括考慮藥物的分配、平衡和消除。優(yōu)選的，可用于本發(fā)明方法的式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物劑量的范圍為每個成人每天0.01-1000mg，最優(yōu)選0.1-500mg/天。對口服施藥，該組合物優(yōu)選提供片劑形式，對于要進行治療的病人所用的癥狀調(diào)節(jié)劑量，該片劑含0.01-1000mg，特別是0.01,0.05,0.1,0.5,1.0,2.5,5.0,10.0,15.0,25.0,50.0,100和500mg的活性成分。通常提供的藥物有效量水平為每天約0.0002mg/kg體重-約50mg/kg體重，更特另為每天約0.001mg/kg體重-約1mg/kg體重。
本發(fā)明活性藥物可用日劑量的單劑量形式施藥，或者總的日劑量可以分兩次、三次或四次在一天內(nèi)施藥。
可以與載體材料結(jié)合以制備單劑量形式的活性成分會根據(jù)治療的宿主和施藥的特殊模式而改變。
但是應(yīng)該理解，對于任何特定病人的特定劑量將取決于各種因素，包括年齡、體重、基本健康狀況、性別、飲食、施藥時間、施藥路線、排泄速度、藥物組合和治療下特殊疾病的嚴重性。
下列實施例說明本發(fā)明一些化合物的制備，但并不是將本發(fā)明限制于本文公開的內(nèi)容。
實施例1
嗎啉-4-甲酸2-(3,5-二甲基苯基)-3-[2-[4-(4-羥基苯基)丁基氨基]乙基]-1H-吲哚-5酯步驟1A 2-[2-(5-芐基氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]異吲哚-1,3-二酮向攪拌著的5-芐基氧基色胺氫氯化物懸浮液(1.0g于10ml干燥四氫呋喃中)中加入三乙胺(0.50ml)然后加入N-乙酯基苯鄰二甲酰亞胺(750mg)并將該混合物在油浴中加熱至回流。48小時后將反應(yīng)冷卻至室溫，過濾并在真空下濃縮濾液。得到的固體懸浮在己烷/二氯甲烷的混合物(2.5∶1,50ml)中并過濾，得到標題化合物(1.3g)。步驟1B 2-[2-(5芐基氧基-2-溴-1H-吲哚-3-基)乙基]異吲哚-1,3-二酮在0℃下向2-[2-(5-芐基氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]異吲哚-1,3-二酮溶液(800mg于25ml干燥四氫呋喃和25ml干燥氯仿的混合物中)中加入吡啶鎓氫溴酸鹽過溴化物(666mg)并將該混合物在0℃下攪拌。23分鐘后將反應(yīng)通過加入飽和碳酸氫鈉驟冷并用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉(3x)和0.3M的硫酸氫鈉(3x)洗滌并用硫酸鎂干燥。經(jīng)硅膠快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，7∶2)濃縮純化然后經(jīng)硅膠快速色譜法(二氯甲烷)再一次純化，得到標題化合物(632mg)。步驟1C 2-[2-[5-芐基氧基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基)乙基]異吲哚-1,3-二酮向2-[2-(5-芐基氧基-2溴-1H-吲哚-3-基)乙基]異吲哚-1,3-二酮溶液(500mg于6ml乙醇和16ml甲苯中)中加入3,5-二甲基苯基硼酸(205mg)然后加入2.7ml 1M的碳酸鈉。向攪拌著的的溶液中加入氯化鋰(156mg)然后加入四(三苯基膦)鈀(78mg)并將該混合物在油浴中加熱至回流。2小時后將將該混合物冷卻至室溫并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜法(己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯，15∶8∶1然后12∶8∶1)純化得到標題化合物(479mg)。步驟1D 2-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基)乙基]異吲哚-1,3-二酮向攪拌著的2-[2-(5-芐基氧基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基)乙基]異吲哚-1,3-二酮溶液(510mg于20ml干燥乙酸乙酯中)中加入197mg 10％的鈀/碳催化劑。將反應(yīng)燒瓶連接上氫氣瓶，抽真空且重復(fù)通入氫氣(3次)且在室溫下攪拌。37小時后，將反應(yīng)用氮氣沖洗，經(jīng)硅藻土過濾并在真空下濃縮，得到標題化合物(418mg)。步驟1E 3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-醇向2-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]乙基]異吲哚-1,3-二酮溶液(418mg于7ml乙醇和7ml四氫呋喃中)中加入2.5ml 95％的含水肼并將反應(yīng)在室溫下攪拌。12小時后將該混合物在真空下濃縮并經(jīng)硅膠快速色譜法(二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨，89∶11∶1)純化得到標題化合物(228mg)。步驟1F 4-(4-芐基氧基苯基)-N-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]乙基}丁酰胺向攪拌著的4-芐基氧基苯基丁酸溶液(159mg于2ml二氯甲烷和0.5ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物中)中加入1-羥基苯并三唑(110mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(113mg)并將這些反應(yīng)物混合30分鐘。這時加入3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-醇的溶液(144mg于4ml N,N-二甲基甲酰胺中)并在室溫下攪拌該反應(yīng)。6小時后，將該混合物在真空下濃縮并經(jīng)硅膠快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，4∶5)純化得到標題化合物(241mg)。步驟1G 3-[2-[4-(4-芐基氧基苯基)丁基氨基]乙基]-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-醇向攪拌著的4-(4-芐基氧基苯基)-N-{2[2-(3,5-二甲基苯基)5-羥基-1H-吲哚-3-基]乙基}丁酰胺溶液(241mg于10ml干燥的四氫呋喃中)中加入4ml 1M的甲硼烷在四氫呋喃中的溶液并將該混合物在油浴中緩慢加熱至回流。2小時后，將該混合物冷卻至室溫并通過小心地加入甲醇使過量的甲硼烷驟冷。將該混合物在半真空下濃縮并用N,N-二甲基乙醇胺(1.4ml)處理且在油浴中加熱至回流。3小時后，將該混合物冷卻至室溫并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜法(二氯甲烷∶甲醇，92∶8)純化得到標題化合物(234mg)。步驟1H [4-(4-芐基氧基苯基)丁基]-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]乙基]氨基甲酸芐酯在-78℃下向3-[2[4-(4-芐基氧基苯基)丁基氨基]乙基]-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-醇的溶液(234mg于5ml干燥二氯甲烷中)中加入氯代甲酸芐酯(0.082ml)和二異丙基乙胺(0.104ml)并將該混合物在室溫下攪拌。1小時后，通過加入飽和碳酸氫鈉使該反應(yīng)驟冷并用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和氯化銨洗滌，用硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，3∶1然后2∶1)純化得到標題化合物(155mg)。步驟1I 嗎啉-4-甲酸3-(2-[芐基氧基羰基-[4-(4-芐基氧基苯基)丁基]氨基]乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-酯在0℃下向攪拌著的2-(3,5-二甲基苯基)-5-羥基-N-(4-芐基氧基苯基丁基)-N-(芐基氧基羰基)色胺[4-(4-芐基氧基苯基)丁基]-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-羥基-1H-吲哚-3基]乙基]氨基甲酸芐酯的溶液(20mg于2ml干燥二氯甲烷中)中加入三光氣(4.8mg)和吡啶(0.040ml 10％的二氯甲烷溶液)并將這些反應(yīng)物混合20分鐘。然后在0℃下將該混合物通過套管加入到嗎啉溶液(0.1ml嗎啉于1ml干燥二氯甲烷中)中，然后將該混合物溫熱至室溫。45分鐘后，通過加入0.3M硫酸氫鈉使反應(yīng)驟冷并用乙酸乙酯萃取。有機相用0.3M的硫酸氫鈉洗滌(3x)再用鹽水洗，然后用硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，3∶2)純化得到標題化合物(20mg)。步驟1J 嗎啉-4-甲酸2-(3,5-二甲基苯基)-3-[2-[4-(4-羥基苯基)丁基氨基]乙基]-1H-吲哚-5-酯向攪拌著的嗎啉-4-甲酸3-(2-[芐基氧基羰基-[4-(4-芐基氧基苯基)丁基]氨基]乙基)-2(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-酯(20mg于2ml四氫呋喃和0.5ml甲醇中)中加入16.8mg 10％的鈀/碳催化劑然后加入乙酸(0.010ml 30％的乙酸水溶液)。將該反應(yīng)燒瓶連接上氫氣瓶，抽真空并重復(fù)通氫氣(3次)且在室溫下攪拌。1.5小時后，將該反應(yīng)用氮氣沖洗，用硅藻土過濾并真空下濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜法(二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨，90∶7∶1)純化得到標題化合物(12mg)。m/e=542(M+H)。
合成中間體的制備4-(4-芐基氧基苯基)丁酸步驟A4-(4-芐基氧基苯基)丁酸芐酯在0℃下向攪拌著的4-羥基苯基丁酸溶液(810mg于8ml N,N-二甲基甲酰胺中)中加入氫化鈉(290mg 80％于礦物油中的分散液)并將該混合物溫熱至室溫。20分鐘后加入溴化芐(1.2ml)并在室溫下攪拌該混合物。13小時后通過加入飽和氯化銨使反應(yīng)驟冷并用乙酸乙酯萃取。有機相用水(4x)洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，13∶1)純化得到標題化合物(1.45g)。步驟B4-(4-芐基氧基苯基)丁酸在0℃下向攪拌著的4-(4-芐基氧基苯基)丁酸芐酯溶液(277mg于3ml甲醇和1ml二氯甲烷混合物中)中加入1.5ml 5M的氫氧化鈉并將該混合物溫熱至室溫。2小時后通過加入含水鹽酸使該混合物酸化至pH為2，水相部分用乙酸乙酯(5x)萃取并將得到有機相在真空下濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜法(二氯甲烷∶甲醇，94∶6隨后96∶4+0.25％TFA)純化得到標題化合物(196mg)。
3,5-二甲基苯基硼酸在-78℃下向5-溴-間二甲苯溶液(1.5g于15ml干燥的四氫呋喃中)中加入6.4ml 1.4M的丁基鋰在己烷中的溶液并將該混合物攪拌20分鐘。這時加入硼酸三異丙酯(2.8ml)并將該混合物溫熱至室溫。1.5小時后，將該反應(yīng)在真空下濃縮至1/3體積然后冷卻至0℃并用2N鹽酸(9ml)處理，然后溫熱至室溫。4小時后，通過加入2.5M的氫氧化鈉使該混合物成堿性并在乙醚(75ml)和1.25M的氫氧化鈉間分配。有機相用1.25M的氫氧化鈉(2x)萃取，然后將水相部分冷卻至0℃并通過滴加濃鹽酸使之酸化至pH為3。將白色漿液溶解在二氯甲烷中，有機相用硫酸鎂干燥并在真空下濃縮至得到標題化合物(960mg)。
用與上述類似的方法制備下列化合物
實施例2.1
四氫吡咯-1-甲酸(2-(3,5-二甲基苯基)-3-{2-[4-(4-甲磺?；被交?丁基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-基)酰胺步驟2.1A N-芐基-2-[2-(3,5二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-N-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]-2-氧代-乙酰胺向2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚溶液(253mg于15ml干燥四氫呋喃中)中加入0.125ml草酰氯并將該混合物在油浴中加熱至56℃。14小時后，冷卻該混合物并在真空下濃縮并通過與苯共沸去除殘余的草酰氯。將粗原料在0℃下重新溶解在四氫呋喃中并用N-[4-(4-芐基氨基丁基)苯基]甲磺酰胺溶液(347mg于5ml四氫呋喃中)和0.22ml三乙胺處理然后溫熱至室溫。1小時后，將該混合物在乙酸乙酯和飽和氯化銨中分配并萃取。有機相用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥并經(jīng)硅膠快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，4∶5；隨后2∶3)濃縮純化，得到標題化合物(391mg)。步驟2.1B N-{4[4-(芐基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}甲磺酰胺向N-芐基-2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-N-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]-2-氧代-乙酰胺溶液(391mg于20ml干燥四氫呋喃中)中加入5.5ml 1M甲硼烷在四氫呋喃中的溶液并將該混合物在油浴中緩慢加熱至回流。2小時后，將該混合物冷卻至室溫過量的甲硼烷通過小心加入甲醇使之驟冷。將該混合物濃縮至一半體積并用N,N-二甲基乙醇胺(1.8ml)處理并在油浴中加熱至回流。3小時后將該混合物冷卻至室溫并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，3∶2)純化，得到標題化合物(317mg)。步驟2.1C N-{4-[4-({2-[5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}苯基氨基)丁基]苯基}甲磺酰胺向攪拌著的N-{4-[4-(芐基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}甲磺酰胺溶液(491mg于30ml無水乙醇中)中加入ca.30mg Raney鎳。將反應(yīng)燒瓶連接上氫氣瓶，抽真空并重復(fù)通氫氣(3次)且在室溫下攪拌。2.5小時后，將該反應(yīng)用氮氣沖洗，經(jīng)硅藻土過濾并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，2∶3；隨后1∶3)純化，得到標題化合物(344mg)。步驟2.1D 四氫吡咯-1-甲酸[3-(2-{芐基-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基)酰胺向攪拌著的N-{4-[4-({2-[5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}苯基氨基)丁基]苯基}甲磺酰胺溶液(15mg于1.5ml干燥二氯甲烷中)中加入0.01ml四氫吡咯氨基甲酰氯和0.013ml二異丙基乙胺并將該混合物在室溫下攪拌。24小時后，加入附加的0.02ml四氫吡咯氨基甲酰氯和0.26ml二異丙基乙胺。6天(總共)后將該反應(yīng)在真空下濃縮并用硅膠快速色譜法(二氯甲烷∶甲醇，95∶5)純化，得到標題化合物(16mg)。步驟2.1E 四氫吡咯-1-甲酸(2-(3,5-二甲基苯基)-3-{2-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-基)酰胺向攪拌著的四氫吡咯-1-甲酸[3-(2-{芐基-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基)酰胺溶液(16mg于1ml四氫呋喃和3ml甲醇中)中加入15mg 10％氫氧化鈀/碳催化劑然后加入乙酸(0.015ml 30％在水中的溶液)。將反應(yīng)燒瓶連接上氫氣瓶，抽真空并重復(fù)通氫氣(3次)且在室溫下攪拌。25分鐘后，將該反應(yīng)用氮氣沖洗，經(jīng)硅藻土過濾并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜法(二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨，90∶8∶1)純化，得到標題化合物(14mg)。m/e=602(M+H)。
實施例2.2
N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(3-乙基-2-氧代-咪唑烷-1-基)1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺步驟2.2A 2-(3,5-二甲基苯基)5-氨基-1H-吲哚向攪拌著的2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚(2g于55ml四氫呋喃和20ml甲醇的混合物中)中加入347mg 10％的氫氧化鈀/碳催化劑然后加入乙酸(1ml 30％在水中的溶液)。將反應(yīng)燒瓶連接上氫氣瓶，抽真空并重復(fù)通氫氣(3次)且在室溫下攪拌。25小時后，向該燒瓶內(nèi)加入附加的320mg催化劑和1ml 30％的乙酸并再用氫氣處理。經(jīng)總反應(yīng)時間3天后，將該混合物用氮氣沖洗，經(jīng)硅藻土過濾并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)純化，得到標題化合物(1.16g)。步驟2.2B [2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸芐酯在-60℃下向2-(3,5-二甲基苯基)-5-氨基-1H-吲哚溶液(1.16g于60ml干燥二氯甲烷中)中加入0.86ml氯代甲酸芐酯然后加入1ml二異丙基乙胺并將該混合物緩慢溫熱至0℃。45分鐘后，通過加入飽和的含水氯化銨使反應(yīng)驟冷并用二氯甲烷萃取該混合物。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。經(jīng)快速色譜法(己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯，8∶8∶1；隨后7∶7∶1)純化，得到標題化合物(1.68g)。步驟2.2C [3-{芐基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基草?；鶀-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸芐酯從[2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸芐酯(1.13g)和[4-(4-硝基苯基)丁基]苯甲胺為起始原料基本上按實施例2.1步驟A中描述的方法制備，得到標題化合物(1.81g)。步驟2.2D [3-(2-{芐基-[4-(4硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸芐酯從[3-{芐基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基草酰基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸芐酯(1.81g)為起始原料基本上按實施例2.1步驟B中描述的方法制備，得到標題化合物(1.38g)。步驟2.2E 3-(2-{芐基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基胺向[3-(2-{芐基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸芐酯(500mg于25ml干燥二氯甲烷中)中加入0.50ml苯甲醚然后加入0.035ml苯甲醇并將該混合物在室溫下攪拌。然后逐滴加入2.94ml 1M氯化鋁在硝基苯中的溶液。11.5小時后，使反應(yīng)冷卻至0℃并通過加入飽和含水碳酸氫鈉使反應(yīng)驟冷并在乙酸乙酯和含水酒石酸鈉鉀中分配。有機相用附加的酒石酸鹽溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。經(jīng)硅膠快速色譜法(二氯甲烷∶甲醇，97∶3)濃縮純化，得到標題化合物(354mg)。步驟2.2F N-{[3-(2-{芐基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基氨基甲酰基]甲基}乙酰胺向乙酰氨基乙酸溶液(32.2mg于6ml干燥二氯甲烷中)中加入48mg 1-羥基苯并三唑然后加入50mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物并將該混合物在室溫下攪拌。50分鐘后，加入3-(2-{芐基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基胺溶液(120mg于2ml二氯甲烷中)并持續(xù)攪拌。4小時(總時間)后，將該混合物在真空下濃縮并經(jīng)硅膠快速色譜法(二氯甲烷∶甲醇，95∶5)純化，得到標題化合物(131mg)。步驟2.2G N-[3-(2-{芐基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-N’-乙基-1,2-乙二胺從N-{[3-(2-{芐基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基氨基甲?；鵠甲基}乙酰胺(131mg)為起始原料基本上按實施例2.1步驟B中描述的方法制備，得到標題化合物(80mg)。步驟2.2H 1-[3-(2-{芐基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-乙基咪唑啉-2-酮在0℃下向N-[3-(2-{芐基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-N’-乙基-1,2-乙二胺的溶液(20mg于3ml干燥二氯甲烷中)中加入9.6mg N,N’-二琥珀酰亞胺碳酸酯然后加入三乙胺(0.110ml 10％的于二氯甲烷中的溶液)并將該混合物在低溫下攪拌。30分鐘后，通過加入飽和的含水氯化銨使反應(yīng)驟冷并用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和的碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空下干燥，得到粗標題化合物(21mg)。步驟2.2I 1-[3-(2-{[4-(4-氨基苯基)丁基]芐基氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-乙基咪唑啉-2-酮從1-[3-(2-{芐基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-乙基咪唑啉-2-酮(85mg)為起始原料基本上按實施例2.1步驟C中描述的方法制備，得到標題化合物(47.5mg)。步驟2.2J N-{4-[4-(芐基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氫基)丁基]苯基}甲磺酰胺在0℃下向1-[3-(2-{[4-(4-氨基苯基)丁基]芐基氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-乙基咪唑啉-2-酮溶液(47.5mg于1.5ml干燥二氯甲烷中)中加入甲磺酰氯(0.066ml 10％的于二氯甲烷中的溶液)然后加入三乙胺(0.125ml 10％的于二氯甲烷中的溶液)并將該混合物在低溫下攪拌。在2小時期間，加入附加的甲磺酰氯和三乙胺，3小時后，通過加入飽和的碳酸氫鈉使反應(yīng)驟冷。使該混合物在乙酸乙酯和水中分配，有機相連續(xù)地用飽和氯化銨和飽和碳酸氫鈉洗滌然后用硫酸鈉干燥。經(jīng)硅膠快速色譜法(二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨，95∶5∶1)濃縮純化，得到標題化合物(50mg)。步驟2.2K N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺從N-{4-[4-(芐基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}甲磺酰胺(50mg)為起始原料基本上按實施例2.1步驟E中描述的方法制備，得到標題化合物(40mg)。m/e=602(M+H)。
用與上述類似的方法制備下列化合物
實施例3.1
N-(2-(3,5-二甲基苯基)-3-{2-[4-(4-甲磺?；被交?丁基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-基)煙酰胺步驟3.1A N-[3-(2-{芐基-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基)煙酰胺從N-{4-[4-({2-[5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}芐基氨基)丁基]苯基}甲磺酰胺(實施例2.1步驟C,15mg)為起始原料基本上按實施例2.2步驟F中描述的方法制備，得到標題化合物(17mg)。步驟3.1B N-(2-(3,5-二甲基苯基)-3-{2-[4-(4-甲磺?；被交?丁基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-基)煙酰胺從N-[3-(2-{芐基-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基)煙酰胺(17mg)為起始原料基本上按實施例2.1E中描述的方法制備，得到標題化合物(10mg)。M/E=610(M+H)。
實施例3.2
N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-苯基惡唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺步驟3.2A {2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]氨基甲酸叔丁酯在0℃下向N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺溶液(基本上如實施例2.1步驟B描述的方法制備，800mg于15ml四氫呋喃和4ml水中)中加入580mg碳酸氫二-叔丁酯的溶液然后加入317mg碳酸鉀并將得到的懸浮液在0℃下劇烈攪拌。25分鐘后，通過加入過量的飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)驟冷且用乙酸乙酯萃取。有機相用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)純化，得到標題化合物(990mg)。步驟3.2B {2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺酰基)苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯在0℃下向{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]氨基甲酸叔丁酯溶液(300mg于7ml二氯甲烷中)中加入0.135ml三乙胺和0.066ml甲磺酰氯并將該混合物在低溫下攪拌。30分鐘后，通過加入飽和碳酸氫鈉使反應(yīng)驟冷并在水和乙酸乙酯中分配。有機相用飽和氯化銨、飽和碳酸氫鈉和鹽水連續(xù)地洗滌然后用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到粗標題化合物(330mg)。步驟3.2C {2-[5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺?；?苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯該標題化合物基本上如實施例2.1步驟E描述的方法制備，以{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺?；?苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(330mg)為起始原料并用10％鈀/碳為催化劑，制得標題化合物(286mg)。步驟3.2D {2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-異氰酸根合-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺?；?苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯在0℃下向{2-[5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺酰基)苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯的溶液(120mg于8ml干燥二氯甲烷中)中加入0.040ml吡啶然后加入18.2mg三光氣并將該混合物在低溫下攪拌。20分鐘后，加入0.025ml三乙胺，再過10分鐘后將該混合物經(jīng)硅膠柱用快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，2∶3)純化，得到標題化合物(106mg)。步驟3.2E {2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-苯基惡唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺?；?苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯向{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-異氰酸根合-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺?；?苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯的溶液(30mg于0.50ml干燥二氯甲烷中)中加入9mg 2-疊氮基-1-苯基乙酮然后加入14mg三苯膦并將該混合物在室溫下攪拌。4小時后，將該混合物經(jīng)硅膠柱用快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，3∶2；隨后1∶1；隨后2∶3，隨后1∶3)純化，得到標題化合物(13mg)。步驟3.2F {2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-苯基惡唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯向{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-苯基惡唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺?；?苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯的溶液(13mg于0.50ml四氫呋喃中)中加入0.125ml 1.25N氫氧化鈉溶液并將該混合物在室溫下攪拌。30分鐘后，將該混合物在乙酸乙酯和水中分配，有機相用飽和氯化銨、飽和碳酸氫鈉和鹽水連續(xù)地洗滌。合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，將殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法(二氯甲烷∶甲醇，96∶4)純化，得到標題化合物(10mg)。步驟3.2G N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-苯基惡唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺在0℃下向{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-苯基惡唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]氨基甲酸叔丁酯的溶液(10mg于0.80ml二氯甲烷中)中加入0.050ml苯甲醚然后加入0.20ml三氟乙酸并將該混合物在0℃下攪拌。3小時后，將該混合物在真空下濃縮并用甲苯形成共沸去除殘余的酸。經(jīng)硅膠快速色譜法(二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨，90∶7∶1)純化，得到標題化合物(8mg)。m/e 648(M+H)。
用與上述類似的方法制備下列化合物
實施例4
N-[4-[4-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]甲磺酰胺步驟4A 3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯將7.60g(50mmol)的4-聯(lián)氨苯甲酸、10.55g(50mmol)的3-氯代丙基3,5-二甲基苯基酮和200ml無水乙醇的混合物在氮氣氣氛下攪拌并加熱至回流。12小時后，經(jīng)該混合物冷卻并過濾。濾器上的固體用附加的少量乙醇洗滌。濾液用4ml濃硫酸處理并在氮氣氣氛下回流攪拌4天。冷卻的混合物在冰浴中攪拌同時在氮氣氣氛下逐滴加入乙醇鈉溶液(21％w/w于乙醇中)直至該混合物用pH試紙檢驗呈堿性。將該混合物過濾并在30℃真空下濃縮。殘余物在乙醚和水中分配，加入飽和含水氯化鈉有助于相的分層。水相用附加的100ml乙醚洗滌。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。殘余的膠狀物經(jīng)硅膠快速色譜法(用97∶3∶0.3然后95∶5∶0.5的CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH淋洗)。產(chǎn)物部分濃縮得到4.03g的純產(chǎn)物，為稠厚的泡沫體(經(jīng)95∶5∶0.5的CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH的TLC顯示實際上為一個斑點)?；旌系牟糠譂饪s得到附加的0.93g產(chǎn)物，經(jīng)再一次色譜純化得到附加的0.77g純產(chǎn)物，因而總產(chǎn)率為4.80g(29％)。400 MHz1H NMR(CDCl3)與該物質(zhì)結(jié)構(gòu)相吻合。質(zhì)譜(PB-NH3/CI):m/e=337(M+H)。步驟4B 2-(3,5-二甲基苯基)-3-{2-[4-(4-甲磺?；被交?丁基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-甲酸乙酯向一干燥燒瓶中加入672mg(2.0mmol)的3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯、530mg(2.2mmol)的4-[4-(甲亞磺酰氨基)苯基]丁醛和1.20g(10mmol)的硫酸鎂并放入磁力攪拌棒。經(jīng)燒瓶用氮氣清洗并在冰-甲醇浴中冷卻至-10℃至-5℃，攪拌的同時經(jīng)注射器逐漸加入4ml干燥的CDCl3。將該混合物在氮氣氣氛下攪拌15分鐘。然后取出攪拌棒并迅速加入100mg(2.6mmol)的氫硼化鈉。立即替換攪拌棒，再一次用氮氣清洗該系統(tǒng)。將該混合物在約-5℃氮氣氣氛下攪拌同時經(jīng)注射器逐漸加入4ml干燥的甲醇。此溫度下20分鐘后，通過經(jīng)注射逐漸加入1ml的丙酮使反應(yīng)驟冷以破壞過量的氫硼化鈉。再經(jīng)幾分鐘后，將該混合物從冷卻浴中取出并在25ml乙酸乙酯和25ml水中分配。有機相用10ml飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法(用97∶3然后95∶5的CH2Cl2-MeOH淋洗)。合并的產(chǎn)物部分在真空下濃縮得到663mg(59％)的泡沫體；經(jīng)92.5∶7.5的CH2Cl2-MeOH的TLC顯示為一個斑點。400MHz1HNMR(CDCl3+少量DMSO-d6)與該物質(zhì)結(jié)構(gòu)相吻合。質(zhì)譜(ESI):m/e=562(M+H)。步驟4C 3-(2-{芐基氧基羰基-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯在氮氣氣氛下攪拌646mg(1.15mmol)2-(3,5-二甲基苯基)-3-{2-[4-(4-甲磺?；被交?丁基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-甲酸乙酯于5ml干燥二氯甲烷和5ml無水四氫呋喃中的溶液并在冰-丙酮浴中冷卻至-78℃，同時加入200ml N,N-二并丙基乙胺然后經(jīng)注射器逐漸加入173ml氯代甲酸芐酯(207mg；1.15mmol,95％純度)。30分鐘后，將該混合物從冷卻浴中取出并溫熱至室溫。然后在25ml乙酸乙酯和25ml 5％的硫酸氫鉀水溶液中分配。有機相用附加的25ml 5％的硫酸氫鉀洗滌，然后用10ml飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，過濾并在真空下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法(用98∶2的CH2Cl2-MeOH淋洗)后得到611mg(76％)的泡沫體；經(jīng)95∶5的CH2Cl2-MeOH的TLC后為一個斑點。500MHz1H NMR由于有旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的存在譜圖很復(fù)雜，但是與該物質(zhì)結(jié)構(gòu)相吻合。質(zhì)譜(ESI):m/e=696(M+H)。步驟4D 3-(2-{芐基氧基羰基-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-甲酸在約60℃下攪拌600mg(0.862mmol)的3-(2-{芐基氧基羰基-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯于18ml(9mmol)的0.50N的氫氧化鉀甲醇溶液同時逐漸加入2.0ml的水。在60-65℃氮氣氣氛下持續(xù)攪拌10小時。將含白色沉淀的該冷卻的混合物在真空下濃縮至很小的體積。殘余的懸浮液在25ml乙酸乙酯和25ml 0.5N的鹽酸之間分配。水相分開后，沉淀在乙酸乙酯相中開始產(chǎn)生。用25ml的四氫呋喃稀釋使沉淀再溶解。水相用10ml乙酸乙酯+10ml四氫呋喃反萃取。合并的有機相用硫酸鎂干燥，過濾并在真空下濃縮。殘余固體用乙醚研制，用濾器收集并用一些附加的乙醚洗滌，得到(干燥后)573mg(100％)的粉末，mp 211.5-213℃；經(jīng)TLC(92.5∶7.5,CH2Cl2-MeOH)顯示為一個斑點。500MHz1H NMR(DMSO-d6)與該物質(zhì)結(jié)構(gòu)相吻合。質(zhì)譜(ESI):m/e=668(M+H)。步驟4E [2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-基]乙基]-[4-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丁基]氨基甲酸芐酯在室溫及氮氣氣氛下于帶塞的燒瓶中攪拌33.4mg(0.050mmol)的[3-[2-[芐基氧基羰基-[4-[4-甲磺酰基氨基)苯基]丁基]氨基]乙基]-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-甲酸、26.0mg(0.050mmol)的PyBOP試劑、0.010ml(7.3mg,0.072mmol)的三乙胺、0.0065ml(6.5mg,0.075mmol)的嗎啉和0.0400ml的干燥二氯甲烷的混合物。5.5小時后，該溶液在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液中分配。有機相用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)21000微米硅膠GF板的制備性薄層色譜(用93∶7的CH2Cl2展開)純化，得到定量產(chǎn)率的無定形白色固體；經(jīng)95∶5的CH2Cl2-MeOH的TLC顯示為一個斑點。500MHz1H NMR(CDCl3)譜圖由于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的存在很復(fù)雜，但是與該物質(zhì)結(jié)構(gòu)相吻合。質(zhì)譜(ESI):m/e=737.2(M+H)。步驟4F N-[4-[4-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]甲磺酰胺將38mg(0.05mmol)的[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-基]乙基]-[4-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丁基]氨基甲酸芐酯、10mg 20％氫氧化鈀/碳和10ml的2-甲氧基乙醇的混合物與氫氣一起在壓力容器中振搖幾個小時。通過硅藻土過濾去除催化劑，濾液在真空下濃縮。殘余物經(jīng)21000微米硅膠GF板的制備性薄層色譜(用93∶7的CH2Cl2展開)純化，得到17mg(56％)的固體，mp＞138℃分解(初始軟化)；經(jīng)90∶10的CH2Cl2-MeOH的TLC顯示為一個斑點。500MHz1H NMR(CDCl3)譜圖與該物質(zhì)結(jié)構(gòu)相吻合。質(zhì)譜(ESI):m/e=603.3(M+H)。
合成中間體的制備步驟A 4-氯-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺向4-氯代丁酰氯的溶液(10.0g于200ml干燥二氯甲烷中)中加入10.4g N,O-二甲基羥基胺氫氯化物。將該混合物在氮氣氣氛下攪拌并在冰浴中保持溫度低于25℃同時逐滴加入三乙胺(29.1ml)，約20分鐘加完，產(chǎn)生沉淀。1.5小時后，在室溫下將該混合物在真空下濃縮。殘余物在100ml乙醚和100ml飽和碳酸氫鈉水溶液中分配。有機相用附加的100ml飽和碳酸氫鈉洗滌，水相用乙醚反萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空下濃縮得到10.5g(90％)的油狀物，經(jīng)1H NMR(CDCl3)檢測達到令人滿意的純度。質(zhì)譜(PB-NH3/CI):m/e=166(M+H)。步驟B 3-氯代丙基3,5-二甲基苯基酮在-78℃氮氣氣氛下攪拌10.2ml(13.9g；72mmol)的5-溴-間二甲苯于200ml無水四氫呋喃中的溶液，同時逐滴加入35.8ml(84mmol)的2.5M的正丁基鋰四氫呋喃溶液。15分鐘后，在-78℃下加入10.0g(60mmol)的4-氯代-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺于30ml無水四氫呋喃中的溶液，25-30分鐘加完。得到的溶液在-78℃保持45分鐘然后很快溫熱至室溫。反應(yīng)通過加入40ml 2N的鹽酸驟冷然后將其在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。經(jīng)快速色譜法純化殘余物得到8.91g(70％)的油狀物，經(jīng)1H NMR(CDCl3)檢測純度令人滿意。步驟AA 4-(4-硝基苯基)丁酸N-甲氧基-N-甲基酰胺用4.17ml(3.03g；30mmol)的三乙胺然后用13.26g(30mmol)的BOP試劑處理6.29g(30mmol)的4-(4-硝基苯基)丁酸于90ml干燥二氯甲烷中的攪拌著的溶液(保持在氮氣氣氛下且在水浴中保持冷卻)。幾分鐘后，加入3.22g(33mmol)的N,O-二甲基羥基胺氫氯化物，然后加入附加的4.59ml(3.33g,33mmol)的三乙胺。2.25小時后，用200ml的乙醚將該溶液稀釋并連續(xù)地用3×100ml、2N的鹽酸、1×100ml和2×50ml飽和碳酸氫鈉水溶液和1×50ml飽和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜法(用2∶1然后3∶2的己烷-EtOAc淋洗)純化殘余物得到6.27g(83％)的晶體，mp 39.5-41.5℃；經(jīng)1∶1己烷-EtOAc的TLC顯示為一個斑點。500MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(PB-NH3/CI):m/e=253(M+H)。步驟BB 4-(4-氨基苯基)丁酸N-甲氫基-N-甲基酰胺將6.05g(24mmol)的4-(4-硝基苯基)丁酸，N-甲氧基-N-甲基酰胺、50mg 10％的鈀/碳和200ml乙醇的混合物與氫氣(初始壓力53psig)一起振搖1.5小時，直至氫氣的吸收停止且TLC顯示反應(yīng)已完全。將該混合物在氮氣氣氛下通過硅藻土過濾，濾液在真空下濃縮，得到5.29g的油狀物；經(jīng)95∶5 CH2Cl2-MeOH的TLC顯示為一個斑點。400MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(PB-NH3/CI):m/e=223(M+H)。步驟CC 4-[4-(甲亞磺酰氨基)苯基]丁酸N-甲氧基-N-甲基酰胺在氮氣氣氛冰浴冷卻下攪拌5.33g(24mmol)的4-(4-氨基苯基)丁酸N-甲氧基-N-甲基酰胺于48ml干燥吡啶中的溶液同時逐滴加入1.86ml(2.75g；24mmol)的甲磺酰氯，約15分鐘加完。滴加完成后，將該溶液溫熱至室溫。1.5小時后，將該溶液在室溫真空下濃縮。殘余物用10ml二氯甲烷稀釋并分配在100ml乙酸乙酯+100ml四氫呋喃和100ml 2N的鹽酸中。有機相用附加的4×100ml的2N鹽酸洗滌然后用50ml飽和碳酸氫鈉水溶液和最后用20ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相用一些四氫呋喃稀釋，用硫酸鎂干燥并用活性炭處理。該混合物通過硅藻土過濾，濾餅用附加的THF洗滌。在真空下濃縮得到4.39g(61％)的晶體，mp 115-117℃；經(jīng)95∶5CH2Cl2-MeOH的TLC顯示為一個斑點。400MHz1H NMR(DMSO-d6)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(PB-NH3/CI):m/e=301(M+H)。步驟DD 4-[4-(甲亞磺酰氨基)苯基]丁醛在氮氣氣氛及冰浴冷卻下攪拌4.20g(14mmol)的4-[4-(甲亞磺酰氨基)苯基]丁酸N-甲氧基-N-甲基酰胺和100ml無水四氫呋喃的混合物同時經(jīng)注射器逐漸加入于四氫呋喃中的17.5ml(17.5mmol)1M的氫化鋁鋰。0.75小時后，經(jīng)注射器小心地加入70ml 5％的硫酸氫鉀水溶液。然后將該混合物從冰浴中取出，用150ml水稀釋并與150ml乙酸乙酯一起振搖。奶狀的水相用附加的50ml乙酸乙酯萃取。合并的有機相連續(xù)地用2×100ml 1N的鹽酸洗滌然后用50ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，最后用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，過濾并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜法(用3∶2的己烷-EtOAc淋洗)純化殘余物得到2.47g(73％)的油狀物；經(jīng)1∶1己烷-EtOAc的TLC顯示為一個斑點。在冷藏箱中貯存后，出現(xiàn)固化(mp 41-44℃)。400 MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(PB-NH3/CI):m/e=259(M+NH4)。
用與上述類似的方法制備下列化合物
實施例5
(2-(3,5-二甲基苯基)-3-{2-[4-(4-羥基苯基)丁基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-基)嗎啉-4-基-甲酮主要用實施例4描述的方法來制備。m/e=526(M+H)。
實施例6.1
N-[4-[4-[2-[5-(1,1-二甲基-2-氧代-2-四氫吡咯-1-基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]甲磺酰胺步驟6.1A 2-[3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-甲基丙酸乙酯按實施例4步驟A的方法，使2-(4-聯(lián)氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯與3-氯代丙基-3,5-二甲基苯基酮反應(yīng)，得到產(chǎn)率16％的標題化合物，為硬泡沫體；經(jīng)95∶5∶0.5 CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH的TLC顯示為一個斑點。500 MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(PB-NH3/CI):m/e=379(M+H)+。步驟6.1B 2-(2-(3,5-二甲基苯基)-3-{2-[4-(4-甲磺?；被交?丁基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-基)-2-甲基丙酸乙酯根據(jù)實施例4步驟B的方法進行2-[3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-甲基丙酸乙酯和4-[4-(甲亞磺酰氨基)苯基]丁醛的還原胺化作用，得到產(chǎn)率43％的標題化合物，為硬泡沫體；經(jīng)92.5∶7.5 CH2Cl2-MeOH的TLC顯示為一個斑點。500MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(PB-NH3/CI):m/e=604(M+H)。步驟6.1C 2-[3-(2-{芐基氧基羰基-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-甲基丙酸乙酯根據(jù)實施例4步驟C的方法進行2-(2-(3,5-二甲基苯基)-3-{2-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-基)-2-甲基丙酸乙酯和氯甲酸芐酯的反應(yīng)，得到產(chǎn)率72％的標題化合物，為硬泡沫體；經(jīng)95∶5 CH2Cl2-MeOH的TLC顯示為一個斑點。500 MHz1H NMR譜圖由于有旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的存在很復(fù)雜，但是與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI):m/e=738(M+H)。步驟6.1D 2-[3-(2-{芐基氧基羰基-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基氨基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-甲基丙酸根據(jù)實施例4步驟D的方法除了反應(yīng)時間增加到30小時，進行2-[3-(2-{芐基氧基羰基-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-甲基丙酸乙酯的皂化，得到定量的標題化合物，為粉末，mp＞102℃(逐漸、部分分解)；經(jīng)92.5∶7.5 CH2Cl2-MeOH的TLC顯示為一個斑點。500MHz1HNMR(DMSO-d6)譜圖由于有旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的存在很復(fù)雜，但是與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI):m/e=710(M+H)。步驟6.1E [2-[5-(1,1-二甲基-2-氧代-2-四氫吡咯-1-基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基]-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]氨基甲酸芐酯在氮氣氣氛且室溫下于帶塞的燒瓶中攪拌60.4mg(0.085mmol)的[3-[2-[芐基氧基羰基-[4-[4-(甲磺?；被?苯基]丁基]氨基]乙基]-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-甲基丙酸、46.8mg(0.09mmol)的PyBOP試劑、0.042ml(36.3mg,0.51mmol)的四氫吡咯和0.400ml干燥二氯甲烷的混合物。21小時后，將該溶液在乙酸乙酯和0.5N鹽酸中分配。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌然后用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)41000-微米硅膠GF板的制備性薄層色譜(在92.5∶7.5的CH2Cl2-MeOH展開；產(chǎn)物的譜帶用相同的溶劑萃取)純化得到55.0mg(85％)的近乎無色的硬泡沫體或玻璃狀物；經(jīng)95∶5 CH2Cl2-MeOH的TLC顯示純度令人滿意。500MHz1H NMR(CDCl3)譜圖由于有旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的存在很復(fù)雜，但是與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI):m/e=763.7(M+H)+。步驟6.1F N-[4-[4-[2-[5-(1,1-二甲基-2-氧代-2-四氫吡咯-1-基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]甲磺酰胺在壓力容器中將52.6mg(0.069mmol)的[2-[5-(1,1-二甲基-2-氧代-2-四氫吡咯-1-基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基]-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]氨基甲酸芐酯(從步驟1制得)、25mg 20％的氫氧化鈀/碳、2.5ml的乙醇、2.5ml的乙酸乙酯和0.010ml冰乙酸的混合物與氫氣(約45psig)一起振搖1.8小時。經(jīng)硅藻土過濾去除催化劑，濾液在真空下濃縮。殘余物用4 Analtech制備的TLC楔形硅膠GF板(用92.5∶7.5∶0.75的CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH展開；產(chǎn)物譜帶用相同溶劑萃取)純化得到38.4mg(88％)的奶油色硬泡沫體；經(jīng)92.5∶7.5∶0.75 CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH的TLC顯示為一個斑點。500MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI):m/e=629.6(M+H)+。
合成中間體的制備步驟A 2-(4-聯(lián)氨基苯基)乙酸乙酯氫氯化物和2-(4-聯(lián)氨基苯基)乙酸氫氯化物根據(jù)L.J.Street,et al.,J.Med.Chem.,36,1529(1993)中的方法，通過重氮鹽的重氮化和氯化亞錫還原作用從13.4g(75mmol)的2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯制備該化合物(乙酯和羧酸的混合物)。該材料分兩批獲得。第1批包括6.40g的粉末，mp＞200℃。經(jīng)400MHz1H NMR(DMSO-d6)顯示，該材料包括羧酸和乙酯的混合物，羧酸對乙酯的摩爾比約為4∶3。質(zhì)譜(PB-NH3/CI):195(對于乙酯的芳基鐘陽離子)。第2批包括4.60g粉末，mp＞180℃。經(jīng)400MHz1H NMR(DMSO-d6)顯示，該材料包括羧酸和乙酯的混合物，其中羧酸對乙酯的摩爾比約為7∶1。調(diào)節(jié)兩批產(chǎn)物的混合物組成，估計產(chǎn)率為69％。因為任何羧酸的酯化發(fā)生在下一步驟，所以酯和酸反應(yīng)都得到相同的產(chǎn)物。步驟AA (+/-)-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯向9.76g(50mmol)的(+/-)-2-(4-硝基苯基)丙酸于150ml的無水乙醇溶液中加入3.0ml的濃硫酸。得到的溶液在氮氣氣氛下回流攪拌。6小時后，將該溶液冷卻并劇烈攪拌同時逐漸加入250ml飽和的碳酸氫鈉水溶液(注意起泡)。將該混合物在750ml乙酸乙酯和500ml水中分配。有機相用100ml飽和碳酸氫鈉水溶液然后用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，過濾并在真空下濃縮，得到10.86g(97％)的油狀物，經(jīng)9∶1的己烷-乙酸乙酯的TLC顯示為一個斑點。400MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。步驟BB 2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯在氮氣氣氛下于冰浴中攪拌924(23mmol)的氫化鈉(60％于油中)于21ml干燥N,N-二甲基甲酰胺中的懸浮液同時逐漸加入4.68g(21mmol)的(+/-)-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯于20.5ml干燥N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，約10分鐘加完。加入過程中反應(yīng)液逐漸變?yōu)樯钭仙Ｈ缓髮⒃摶旌衔餃責嶂潦覝?。約1小時后，再將該混合物放入冰浴中冷卻同時經(jīng)注射器逐滴加入1.44ml(3.28∶23mmol)的碘代甲烷于5ml干燥N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，約10分鐘加完，同時保持內(nèi)部溫度為10-15℃。將該混合物溫熱至室溫，反應(yīng)液顏色變?yōu)楹稚?小時后，加入附加的187ml(426mg,3mmol)的碘代甲烷。第二天，該混合物含在金黃色液體中有一些灰色固體的懸浮液。劇烈攪拌并通過加入10ml 5％的硫酸氫鉀水溶液使反應(yīng)驟冷。將該混合物在400ml乙醚和400ml水中分配。有機相用附加的3×400ml的水然后用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并在真空下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法(用19∶1己烷-乙酸乙酯淋洗)純化得到4.31g(87％)的油狀物；經(jīng)9∶1的己烷-乙酸乙酯的TLC顯示為一個斑點。400MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。步驟CC 2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯在壓力容器中氫氣(初始氫氣壓力47psig)存在下振搖4.27g(18mmol)的2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯、200mg 10％的鈀/碳和120ml無水乙醇的混合物2小時。在氮氣氣氛下經(jīng)硅藻土過濾去除催化劑，濾餅用附加的乙醇洗滌。在溫度最高達50℃下將濾液在真空下濃縮，得到3.74g(100％)的油狀物；經(jīng)4∶1的己烷-EtOAc的TLC顯示為一個斑點。400MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI):m/e=208(M+H)。步驟DD 2-(4-聯(lián)氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯在-10℃至-5℃下于冰-丙酮浴中攪拌3.725g(18mmol)的2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯于18ml濃鹽酸中的溶液同時逐滴加入1.29g(18.7mmol)的亞硝酸鈉與7.5ml水中的溶液，約15分鐘加完。在該溫度下再繼續(xù)攪拌30分鐘。然后經(jīng)過濾到冷的接受瓶中去除少量不溶的固體。然后將該濾液逐滴加入到在氮氣氣氛下于冰-丙酮浴中攪拌著的20.3g(90mmol)的氯化亞錫二水合物于14.5ml濃鹽酸中的溶液中。添加在這樣的速率下完成使內(nèi)部溫度保持在約-5℃。在添加過程中粘合的材料被分開。添加完成后，繼續(xù)在-10℃至-5℃下攪拌1小時。潷析水相，殘余的膠狀物溶解在250ml乙酸乙酯中。小心地用250ml飽和的碳酸氫鈉水溶液處理該乙酸乙酯溶液并將該溶液在分液漏斗中振搖。乙酸乙酯相用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。全部混合物在相分離前過濾。乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥，過濾并在室溫真空下濃縮，得到2.59g(65％)的油狀物。500MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致并顯示出僅有少量的雜質(zhì)。
實施例6.2
N-[4-[4-[2-2-(3,5-二甲基苯基)-5-(1-乙基-3-甲基-2-氧代四氫吡咯-3-基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]-甲磺酰胺步驟6.2A (±)-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-2-(4-硝基苯基)-丙酰胺在氮氣氣氛下于冰水浴中冷卻的同時攪拌1.95g(10mmol)的(±)-2-(4-硝基苯基)丙酸和5.46g(10.5mmol)的PyBOP試劑于40ml干燥二氯甲烷中的溶液。向該溶液中加入4.87ml(4.46g,50mmol)的2-(乙基氨基)乙醇。10分鐘后，去除冷卻浴，將該溶液溫熱至室溫。4天后，將該溶液在乙醚和0.5N的鹽酸中分配。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法(用99∶1然后98∶2的CH2Cl2-MeOH淋洗)純化得到1.87g(70％)的淡黃色粘性油狀物，以95∶5∶0.5 CH2Cl2-MeOH-AcOH薄層層析得到滿意的純度。500MHz1H NMR(CDCl3)的譜圖由于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的存在很復(fù)雜，但與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(PB-NH3/CI):m/e=267.2(M+H)。步驟6.2B (±)-1-乙基-3-甲基-3-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮在氮氣氣氛下于冰浴中冷卻的同時攪拌1.73g(6.5mmol)的(±)-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-2-(4-硝基苯基)丙酰胺于17ml無水四氫呋喃中的溶液，同時加入1.36ml(985mg,9.25mmol)的三乙胺，然后逐滴加入0.554ml(819mg,7.15mmol)的甲磺酰氯。添加完成后，去除冷卻浴并在帶塞的燒瓶中室溫下攪拌該混合物。44小時后，用125ml乙醚稀釋該混合物并振搖幾分鐘。將該溶液在氮氣氣氛下過濾并用附加的乙醚洗滌。濾液在真空下濃縮得到1.85g粗甲磺酸酯，為紅色油狀物。在一干燥燒瓶中于氮氣氣氛下攪拌312mg(7.8mmol)的氫化鈉(60％于油中)，同時經(jīng)注射器加入10ml無水四氫呋喃。在冰浴中于氮氣氣氛下攪拌得到的懸浮液同時逐滴加入粗甲磺酸酯于10ml無水四氫呋喃中的溶液，約45分鐘加完。20小時后，通過逐滴加入少量冰乙酸使暗褐色的混合物驟冷，直至顏色變?yōu)榈埸S色。幾分鐘后，將該混合物用約50ml乙醚稀釋并再多攪拌一會兒。不溶鹽經(jīng)過濾去除(濾餅用一些附加的乙醚洗滌)，濾液在真空下濃縮。殘余油狀物經(jīng)硅膠快速色譜法(用2∶1然后1∶1的己烷-EtOAc淋洗)純化得到786mg(49％)的金黃色油狀物；經(jīng)1∶1的己烷-EtOAc純化后純度令人滿意。500 MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(PB-NH3/CI):m/e=249.1(M+H)+。步驟6.2C (±)-3-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基吡咯烷-2-酮在壓力容器中氫氣(初始氫氣壓力46psig)存在下振搖770mg(3.1mmol)的(±)-1-乙基-3-甲基-3-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮、50mg 10％的鈀/碳和50ml無水乙醇的混合物2.5小時。在氮氣氣氛下經(jīng)硅藻土過濾去除催化劑，濾餅用附加的乙醇洗滌。將濾液在真空下濃縮，得到684mg(定量)的非常淡的粉色油狀物；經(jīng)1∶1的己烷-EtOAc的TLC顯示基本為一個斑點。500MHz1HNMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(PB-NH3/CI):m/e=219.1(M+H)。步驟6.2D (±)-1-乙基-3-(4-聯(lián)氨基苯基)-3-甲基吡咯烷-2-酮在冰-丙酮浴中約-5℃下攪拌676mg(3.1mmol)的(±)-3-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基吡咯烷-2-酮(由步驟3制得)于3.1ml濃鹽酸中的溶液同時逐滴加入222mg(3.2mmol)的亞硝酸鈉于1.25ml水中的溶液，約15分鐘加完。繼續(xù)在-10℃至-5℃攪拌45分鐘。保持混合物冷卻并將其逐漸加入到在氮氣氣氛＜0℃下于冰-丙酮浴中攪拌著的3.50g(15.5mmol)的氯化亞錫二水合物于2.5ml的濃鹽酸中。添加完成后，繼續(xù)在冷卻浴中攪拌約30分鐘，然后將該混合物在25ml乙酸乙酯和4ml水中分配。水相用附加的10ml乙酸乙酯洗滌。合并的乙酸乙酯小心地用25ml飽和碳酸鈉水溶液處理，得到重沉淀并放出氣體。用附加的乙酸乙酯和水稀釋后，經(jīng)該混合物過濾。將濾液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，乙酸乙酯相用飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后有機相用硫酸鎂干燥，過濾并在真空室溫下濃縮，得到396mg(55％)的粘性黃色油狀物；經(jīng)95∶5的CH2Cl2的TLC顯示基本為一個斑點。500MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。步驟6.2E (±)-3-[3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-乙基-3-甲基吡咯烷-2-酮在氮氣氣氛下回流攪拌395mg(1.7mmol)的(±)-1-乙基-3-(4-聯(lián)氨基苯基)-3-甲基吡咯烷-2-酮和359mg(1.7mmol)的3-氯代丙基3,5-二甲基苯基酮(實施例4)于7ml無水乙醇中的溶液60小時。然后將該溶液冷卻并在真空下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法(用95∶5的CH2Cl2-MeOH然后用95∶5∶0.5的CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH淋洗)，得到71.4mg不純的產(chǎn)物，該產(chǎn)物進一步在4 Analtech制備的TLC楔形硅膠GF板(用95∶5∶0.5的CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH展開；產(chǎn)物譜帶用相同溶劑萃取)純化得到38.4mg(5.8％)淡桔黃色硬膠狀物；經(jīng)90∶10∶1的CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH的TLC顯示實際為一個斑點。500MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(PB-NH3/CI):m/e=390.1(M+H)。步驟6.2F N-[4-[4-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(1-乙基-3-甲基-2-氧代四氫吡咯-3-基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]-甲磺酰胺將37.0mg(0.095mmol)的(±)-3-[3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-乙基-3-甲基吡咯烷-2-酮(由步驟5制得)、25.3mg(0.105mmol)的4-[4-(甲亞磺酰氨基)苯基]丁醛(實施例4)和57.0mg(0.475mmol)的無水硫酸鎂的混合物用氮氣沖洗并在約-10℃至-5℃的冰-甲醇浴中冷卻同時經(jīng)注射器逐漸加入0.300ml干燥的CDCl3。在該溫度氮氣氣氛下攪拌該混合物15-20分鐘。去除隔板的時間正好足以使4.5mg(0.12mmol)的氫硼化鈉加入然后該溶液再用氮氣沖洗。在-10℃至-5℃下攪拌該混合物同時逐漸加入0.200ml干燥的甲醇，并在該溫度下繼續(xù)攪拌。25分鐘后，將該混合物在5ml乙酸乙酯和5ml水中分配。乙酸乙酯相用鹽水洗滌然后用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。殘余物用Analtech楔形硅膠GF板(用92.5∶7.5∶0.75的CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH展開)制備性TLC純化。產(chǎn)物譜帶分離后(用相同的溶劑萃取)得到32.3mg(55％)淡黃色硬泡沫體；經(jīng)92.5∶7.5∶0.75的CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH的TLC顯示為一個斑點。500MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI):m/e=615.4(M+H)。
實施例6.3
N-[4-[4-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(1-乙基-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]甲磺酰胺步驟6.3A 2-乙基-4,4-二甲基-5-(4-硝基苯基)-2,4-二氫-吡唑-3-酮在氮氣氣氛溫和回流下將1.00g(4mmol)的2,2-二甲基-3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸甲酯(Yang,C.-Y.；Wnek,G.E.,Polymer,1992,33,4191-4196)、3.00g(20mmol)的乙基肼草酸鹽、8ml的2-甲氧基乙醇和4ml的冰乙酸攪拌24小時。將冷卻的溶液在真空下濃縮。殘余物在乙酸乙酯和水中分配。乙酸乙酯相用附加的水然后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，過濾并在真空下濃縮，得到703mg(67％)的淡黃色晶體，mp 121-122℃；經(jīng)2∶1的己烷-EtOAc的TLC顯示為一個斑點。500MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(PB-NH3/CI):m/e=265.1(M+H)。步驟6.3B 5-(4-氨基苯基)-2-乙基-4,4-二甲基-2,4-二氫吡唑-3-酮根據(jù)實施例6.2步驟C的方法對2-乙基-4,4-二甲基-5-(4-硝基苯基)-2,4-二氫比唑-3-酮進行氫化，得到定量產(chǎn)率的淡黃褐色的固體，mp 118-120.5℃；經(jīng)1∶1的己烷-EtOAc和98∶2的CH2Cl2-MeOH的TLC顯示為一個斑點。500MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI):m/e=232.1(M+H)。步驟6.3C 2-乙基-5-(4-聯(lián)氨基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫吡唑-3-酮該物質(zhì)按照實施例6.2步驟D的方法從5-(4-氨基苯基)-2-乙基-4,4-二甲基-2,4-二氫吡唑-3-酮制備，不同的是將從氯化亞錫還原得到的全部反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌并小心地用過量飽和的碳酸鈉溶液處理，得到沉淀。將該物質(zhì)轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并與2∶1的乙酸乙酯-二氯甲烷一起振搖。將該混合物在分相前過濾。水相進一步用幾部分的乙酸乙酯萃取。合并的有機相部分在真空下濃縮得到產(chǎn)率為80％的無定形淡黃-桔黃色的固體，mp 131.5-135℃；在95∶5 CH2Cl2-MeOH的TLC上未顯示出來。500MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。步驟6.3D 5-[3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-乙基-4,4-二甲基-2,4-二氫吡唑-3-酮該化合物根據(jù)實施例6.2步驟E的方法從2-乙基-5-(4-聯(lián)氨基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫吡唑-3-酮和3-氯代丙基3,5-二甲基苯基酮(實施例4)制備，不同的是反應(yīng)時間為15小時。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜法(用97∶3然后95∶5的CH2Cl2-MeOH、然后用95∶5∶0.5和92.5∶7.5∶0.75的CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH梯度淋洗)得到產(chǎn)率為27％的淡褐色的硬泡沫；經(jīng)92.5∶7.5∶0.75的CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH的TLC顯示為一個斑點。500MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(PB-NH3/CI):m/e=403.2(M+H)+。步驟6.3E N-[4-[4-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(1-乙基-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]甲磺酰胺根據(jù)實施例6.2步驟F的方法實施4-[4-(甲磺酰氨基)苯基]丁醛(實施例4)與5-[3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-乙基-4,4-二甲基-2,4-二氫吡唑-3-酮的附頁，不同的是用90∶10的CH2Cl2-MeOH展開制備的TLC薄板，用90∶10∶1的CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH萃取產(chǎn)物。得到產(chǎn)率為55％的很淡的金黃色玻璃狀物；經(jīng)92.5∶7.5的CH2Cl2-MeOH TLC顯示為一個斑點。500MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI):m/e=628.5(M+H)+。
用類似于實施例6.1描述的方法制備下列化合物
實施例7.1
N-[4-[4-[2-[5-(1-丁基-1H-咪唑-2-基甲基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]甲磺酰胺步驟7.1A 1-丁基-2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑在回流下將6.13g(25mmol)的4-硝基苯基亞氨酸乙酯氫氯化物(Forsyth,R.和Pyman,F.L.,J.Chem.Soc.,1930,397)和8.05g(50mmol)的2-(丁基氨基)乙醛縮二甲醇(Jones,R.G..et al.,J.Am.Chem.Soc.,1949,71,4000；Kaye,I.A.和Minsky,I.,J.Am.Chem.Soc.,1949,71,2272)于50ml乙醇中的溶液攪拌20小時。然后將該溶液冷卻并在真空下濃縮。殘余物用50ml 2N的鹽酸處理，攪動幾分鐘，然后用50ml乙醚和10ml四氫呋喃的混合物萃取，濾出的水相在60℃氮氣氣氛下攪拌4小時。冷卻的溶液在真空下濃縮，殘余物在100ml乙醚和50ml飽和碳酸氫鈉溶液中分配(注意起泡)。將該混合物在分相前過濾。有機相濃縮并經(jīng)硅膠柱色譜(用0.5-2％的MeOH的CH2Cl2溶液梯度淋洗)純化，得到1.62g(25％)的暗紅色油狀物；純度經(jīng)95∶5的CH2Cl2-MeOH的TLC顯示令人滿意。300MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(FAB):m/e=260(M+H)。步驟7.1B 4-(1-丁基-1H-咪唑-2-基甲基)苯胺在冰浴中攪拌259mg(1mmol)的1-丁基-2-(4-硝基芐基)-1H-咪唑于3ml四氫呋喃中的溶液同時逐滴加入1.36g(6mmol)的氯化亞錫二水合物于1.8ml濃鹽酸中的溶液，3-4分鐘加完。去除冰浴，將該混合物在氮氣氣氛室溫下攪拌3.5小時。然后將其加入9ml 50％的氫氧化鈉和約35g的冰的混合物中。攪動2-3分鐘后，產(chǎn)物用50ml的乙醚萃取。有機相干燥(硫酸鈉)，過濾并在真空下濃縮。殘余物用少量乙醚研制得到晶狀固體，用濾器收集該固體并用石油醚洗滌，得到156mg(68％)的淡黃褐色晶體，mp 107-108℃；經(jīng)90∶10的CH2Cl2-MeOH的TLC顯示為一個斑點。300MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(FAB):m/e 230(M+H)+。元素分析(C14H19N3)計算值C,73.32；H,8.35；N,18.32。實測值C,73.11；H,8.30；N.18.10。在10％鈀/碳催化劑的存在下，通過在EtOH中的硝基化合物的氫化也可得到相同的產(chǎn)物。步驟7.1C [4-(1-丁基-1H-咪唑-2-基甲基)苯基]聯(lián)氨在約-10℃下攪拌383mg(1.67mmol)的4-(1-丁基-1H-咪唑-2-基甲基)苯胺于1ml濃鹽酸中的溶液同時逐滴加入115mg(1.67mmol)的亞硝酸鈉于0.7ml水中的溶液。在-10℃-0℃繼續(xù)攪拌30分鐘。保持該混合物冷卻并將其逐漸加入到在氮氣氣氛-10℃下攪拌著的1.32g(5.85mmol)的氯化亞錫二水合物于1.2ml濃鹽酸中的溶液中。添加完成后，繼續(xù)在冷卻浴中攪拌約5分鐘，然后將該混合物溫熱至室溫。再將混合物冷卻，用50％的氫氧化鈉堿化，過濾。濾液用一些5N的氫氧化鈉稀釋并反復(fù)地用四氫呋喃萃取。合并的四氫呋喃萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮，得到350mg(86％)的褐色液體，該液體可令人滿意地用于下一步驟中。步驟7.1D 2-[5-(1-丁基-1H-咪唑-2-基甲基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙胺在氮氣氣氛回流下將350mg(1.43mmol)的[4-(1-丁基-1H-咪唑-2-基甲基)苯基]聯(lián)氨和362mg(1.72mmol)的3-氯代丙基3,5-二甲基苯基酮(實施例4)于3ml 2-甲氧基乙醇中的溶液攪拌3小時。然后將該溶液冷卻并在真空下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法(用95∶5的CH2Cl2-MeOH然后95∶5∶0.5的CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH淋洗)純化，得到50mg(9％)的該物質(zhì)，可令人滿意地用于下一步驟中。步驟7.1E N-[4-[4-[2-[5-(1-丁基-1H-咪唑-2-基甲基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]甲磺酰胺在-10℃氮氣氣氛下將50mg(0.125mmol)的2[5-(1-丁基-1H-咪唑-2-基甲基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙胺、33mg(0.105mmol)的4-[4-(甲亞磺酰氨基)苯基]丁醛(實施例4)、75mg(0.625mmol)的無水硫酸鎂和0.800ml干燥CDCl3的混合物攪拌30分鐘。去除隔板的時間正好足以使6.1mg(0.163mmol)的氫硼化鈉加入。將該溶液在-10℃至-5℃下攪拌同時逐漸加入0.200ml干燥甲醇，并在約-5℃下繼續(xù)攪拌。30分鐘后，將該混合物在5ml乙酸乙酯和5ml水(堿化至pH為10)中分配。乙酸乙酯相用鹽水洗滌然后用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法(用5-10％的MeOH的CH2Cl2溶液梯度淋洗)純化。在1000-微米硅膠GF制備的TLC板上進一步純化(用90∶10的CH2Cl2-MeOH展開)得到1.4mg(1.8％)的白色固體，mp 90-92℃；經(jīng)90∶10的CH2Cl2-MeOH的TLC顯示為一個斑點。500MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI):m/e=626.5(M+H)。
實施例7.2
4-[4-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯酚步驟7.2A (4-噻唑-2-基苯基)聯(lián)氨根據(jù)實施例7.1步驟C的方法，將4-噻唑-2-基苯胺[可以根據(jù)實施例7.1步驟B的方法通過使2-(4-硝基苯基)噻唑(Belen’kii,L.I.,et al.,Chem.Scr.,1985,25,295-299)還原來制備]重氮化并用氯化亞錫還原。在這種情況下，用50％氫氧化鈉堿化后得到的沉淀經(jīng)過濾分離并用溫熱的二氯甲烷瀝濾。濾出的二氯甲烷溶液在真空下濃縮得到產(chǎn)率為44％的物質(zhì)，該物質(zhì)令人滿意地用于下一步驟。步驟7.2B 2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-基]乙胺根據(jù)實施例7.1步驟D的方法，完成(4-噻唑-2-基苯基)聯(lián)氨與3-氯代丙基3,5-二甲基苯基酮(實施例4)的反應(yīng)，得到產(chǎn)率為14％的標題化合物，為黃色硬泡沫，mp 98.5-100.5℃；經(jīng)95∶5的CH2Cl2-MeOH的TLC顯示為一個斑點。500MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(PB-NH3/CI):m/e=348.2(M+H)。步驟7.2C N-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-基]乙基]-4-(4-羥基苯基)丁酰胺向100mg(0.288mmol)的2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-基]乙胺于1.4ml干燥的二氯甲烷懸浮液中加入69.0mg(0.360mmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)和52.8mg(0.391mmol)的1-羥基苯并三唑(HOBT)。在氮氣氣氛室溫下將該溶液攪拌20分鐘。然后加入64.8mg(0.360mmol)的4-(4-羥基苯基)丁酸于0.6ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，逐漸得到均相的溶液。約3小時后，經(jīng)該溶液在真空下濃縮，殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法(用1-3％的MeOH的CH2Cl2溶液梯度淋洗)純化得到125mg(85％)的黃色固體，mp 108-109.5℃；經(jīng)5∶5的CH2Cl2-MeOH的TLC顯示為一個斑點。500 MHz1H NMR(CDCl3)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI):m/e=510.1(M+H)。步驟7.2D 4-[4-[2-[2-(3.5-二甲基苯基)-5-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯酚向120mg(0.235mmol)的N-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-基]乙基]-4-(4-羥基苯基)丁酰胺于4ml干燥四氫呋喃溶液中加入2.12ml(2.12mmol)的1M的在四氫呋喃中的甲硼烷-四氫呋喃配合物。將得到的溶液在氮氣氣氛回流下將攪拌約2.5小時。然后冷卻至室溫并通過逐漸加入過量甲醇使反應(yīng)驟冷。然后將該溶液在真空下濃縮。殘余物用628mg(7.05mmol)的N,N’-二甲基乙醇胺處理并在氮氣氣氛100℃下再加熱2.5小時。將該溶液在真空下濃縮，且殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法(用2-6％的MeOH的CH2Cl2溶液梯度淋洗)純化得到91mg(78％)的白色固體，mp 121-123℃；經(jīng)90∶10的CH2Cl2-MeOH的TLC顯示為一個斑點。500MHz1HNMR(CDCl3+少量CD3OD)與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(PB-NH3/CI):m/e=496.2(M+H)。
用類似于實施例2和4描述的上述方法制備下列化合物
實施例8.1
N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺步驟8.1A {2-[5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]氨基甲酸叔丁酯基本按實施例2.1C描述的方法從{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]氨基甲酸叔丁酯(由實施例3.2A制得，300mg)制得標題化合物(217mg)。步驟8.1B {2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硫脲基-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯在0℃下向{2-[5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]氨基甲酸叔丁酯(157mg于7ml干燥四氫呋喃中)的溶液中加入57mg 1,1-硫羰基二咪唑并將攪拌著的混合物溫熱至室溫。30分鐘后，將該混合物冷卻至0℃并經(jīng)注射器加入4ml氨飽和的二氯甲烷并將混合物再溫熱至室溫。19小時后，通過加入飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)驟冷并用乙酸乙酯萃取該混合物。有機相用飽和的氯化銨和鹽水連續(xù)地洗滌然后用硫酸鈉干燥。濃縮物經(jīng)硅膠快速色譜法(二氯甲烷∶甲醇，95∶5)純化得到標題化合物(161mg)。步驟8.1C {2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯向{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硫脲基-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]氨基甲酸叔丁酯(15mg于0.80ml乙醇中)的溶液中加入0.010ml氯代丙酮并將得到的懸浮液在油浴中加熱至回流。5小時后，將該混合物冷卻至室溫并在真空下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法(二氯甲烷∶甲醇，96∶4)純化得到標題化合物(15mg)。步驟8.1D N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺基本上用實施例3.2G描述的方法從{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]氨基甲酸叔丁酯(15mg)制得標題化合物(13mg)。m/e=602(M+H)。
實施例8.2
N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺步驟8.2A {2-[5-乙?；被?2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺?；?苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯在0℃下向{2-[5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺酰基)苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(由實施例3.2步驟C制得，60mg于3ml干燥二氯甲烷中)的溶液中加入0.025ml吡啶然后加入0.020ml乙酸酐并在低溫下攪拌該混合物。15分鐘后，通過加入飽和碳酸氫鈉使反應(yīng)驟冷并用乙酸乙酯萃取。有機相用pH為2的溶液、飽和的碳酸氫鈉和鹽水連續(xù)地洗滌然后用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮后得到粗標題化合物(65mg)。步驟8.2B {2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-4-(4-氨基(二甲磺?；?苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯向{2-[5-乙?；被?2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺?；?苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(30mg于1.5ml干燥二氯甲烷中)的溶液中按順序加入22.8mg三苯膦、6.3mg咪唑、20.7mg疊氮化鋅(吡啶配合物)和0.014ml偶氮羧酸二乙酯并在室溫下攪拌該混合物。4小時后，加入附加的三苯膦(11.3mg)、咪唑(3.5mg)、疊氮化鋅·2吡啶(11mg)和偶氮羧酸二乙酯(0.007ml)將該混合物在油浴中加熱至回流。再經(jīng)3小時的反應(yīng)時間后，將反應(yīng)罐冷卻至室溫并將反應(yīng)混合物直接加入硅膠柱中經(jīng)快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，2∶3)純化，得到標題化合物(26mg)。步驟8.2C {2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺?；被交?丁基]氨基甲酸叔丁酯基本上按實施例3.2F描述的方法從{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺?；?苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(26mg)制得標題化合物(23mg)。步驟8.2D N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺基本上按實施例3.2G描述的方法從{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(23mg)制得標題化合物(18mg)。m/e=572(M+H)。
實施例8.3
N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氫-四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺步驟8.3A N,N-{4-[4-(芐基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺基本上按實施例3.2B描述的方法從N-{4-[4-(芐基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}甲磺酰胺(實施例2.1步驟B,300mg)制得標題化合物(338mg)。步驟8.3B N,N-{4-[4-(芐基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-氨基-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺基本上按實施例2.1步驟C描述的方法從N,N-{4-[4-(芐基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺(338mg)制得標題化合物(254mg)。步驟8.3C N,N-{4-[4-(芐基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-異氰酸根合-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺基本上按實施例3.2步驟D描述的方法從N,N-{4-[4-(芐基基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-氨基-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺(120mg)制得標題化合物(88mg)。步驟8.3D N,N-{4-[4-(芐基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-氧代-4,5-二氫四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺向新制備的疊氮鋁的溶液(0.24mmol于5ml干燥四氫呋喃中)加入88mg N,N-{4-[4-(芐基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-異氰酸根合-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺并將該混合物在油浴中加熱至回流。23小時后，將該混合物冷卻至室溫并倒入1M的酒石酸鈉鉀與冰的混合物中，劇烈攪拌20分鐘然后在乙酸乙酯和水中分配。有機相用1M酒石酸鈉鉀、飽和氯化銨和鹽水連續(xù)地洗滌然后用硫酸鈉干燥。濃縮物經(jīng)硅膠快速色譜法(二氯甲烷∶甲醇，91∶9)純化得到標題化合物(17mg)。步驟8.3E N-{4-[4-(芐基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氫四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺向N,N-{4-[4-(芐基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-氧代-4,5-二氫-四唑-1基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺的溶液(35mg于2ml干燥N,N-二甲基甲酰胺中)加入70mg碳酸鉀然后加入0.015ml碘代甲烷并將該混合物在室溫下攪拌。50分鐘后，通過加入飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)驟冷并用乙酸乙酯萃取該混合物。有機相用水和鹽水連續(xù)地洗滌然后用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。濃縮物經(jīng)硅膠快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，2∶3)純化得到標題化合物(26mg)。步驟8.3F N-{4-[4-(芐基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氫四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}甲亞磺酰胺基本上按實施例3.2F描述的方法從N,N-{4-[4(芐基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氫四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺(26mg)制得標題化合物(23mg)。步驟8.3G N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氫-四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺基本上按實施例2.1步驟E描述的方法從N-{4-[4-(芐基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氫四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}甲磺酰胺(23mg)制得標題化合物(16mg)。m/e=588(M)。
用類似于上述描述的方法制備下列化合物
權(quán)利要求
1．下式的化合物或它們的可藥用加成鹽和/或水合物，或它們的可應(yīng)用的幾何或光學(xué)異構(gòu)體或外消旋混合物
式中，A是C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，取代的C3-C7環(huán)烷基，C3-C6鏈烯基，取代的C3-C6鏈烯基，C3-C6鏈炔基，取代的C3-C6鏈炔基，C1-C6烷氧基，或C0-C5烷基-S(O)n-C0- C5烷基，C0-C5烷基-O-C0-C5烷基，C0-C5烷基-NR18-C0-C5烷基其中R18和C0-C5烷基能連接成環(huán)、
或是單鍵。R0是氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基定義如下；芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，其中取代基定義同R3、R4和R5。R1是
式中，Y是B、C或鍵；B是O,S(O)n,C(O),NR18或C(R11R12)p；C是B(CH2)p-；R2是氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基，取代的芳基，烷基-OR11,C1-C6(NR11R12),C1-C6(CONR11R12)或C(NR11R12)NH；R2和A一起形成5-7元環(huán)；R3、R4和R5獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，CN，硝基，C1-C3全氟代烷基，C1-C3全氟代烷氧基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，R11O(CH2)p-,R11C(O)O(CH2)p-,R11OC(O)(CH2)p-,-(CH2)pS(O)nR17,-(CH2)pC(O)NR11R12或鹵素；其中R17是氫，C1-C6烷基，C1-C3全氟代烷基，芳基或取代的芳基；R3和R4一起形成3-7個碳原子的碳環(huán)或含1-3個選自N、O和S雜原子的雜環(huán)；R6是氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3全氟代烷基，CN,NO2，鹵素，R11O(CH2)p-,NR21C(O)R20,NR21C(O)NR20R21或SOnR20；R7是氫，C1-C6烷基，或取代C1-C6烷基，當X是氫或鹵素時，R7不存在；R8是C(O)OR20,C(O)NR20R21,NR20R21,C(O)R20,NR21C(O)R20,NR21C(O)NR20R21,NR20S(O)2R21,NR21S(O)2NR20R21,OC(O)R20,OC(O)NR21R21,OR20,SOnR20,S(O)nNR20R21,1-4個選自N、O或S雜原子的雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，該環(huán)可任選被R3、R4和R5取代，C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；或R7和R8一起形成含1或多個選自N、O或S雜原子的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選被R3、R4和R5取代；R9和R9a獨立地為氫，C1-C6烷基，取代C1-C6烷基；芳基或取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，這時m≠0；或R9和R9a一起形成3-7元碳環(huán)或
，這時m≠0；R9和A一起形成含3-7個碳原子和1或多個雜原子的雜環(huán)，這時m≠0；或R10和R10a獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基；或R10和R10a一起形成3-7元碳環(huán)或
R9和R10一起形成3-7個碳原子的碳環(huán)或含1或多個雜原子的雜環(huán)，這時m≠0；或R9和R2一起形成含3-7個碳原子和1或多個雜原子的雜環(huán)，這時m≠0；或R10和R2一起形成含3-7個碳原子和1或多個雜原子的雜環(huán)；R10和A一起形成含3-7個碳原子和1或多個雜原子的雜環(huán)；或R11和R12獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，3-7元碳環(huán)或取代的3-7元碳環(huán)；R11和R12一起能形成任選取代的3-7元環(huán)；R13是氫，OH,NR7R8,NR11SO2(C1-C6烷基)，NR11SO2(取代的C1-C6烷基)，NR11SO2(芳基)，NR11SO2(取代的芳基)，NR11SO2(C1-C3全氟代烷基)；SO2NR11(C1-C6烷基)，SO2NR11(取代的C1-C6烷基)，SO2NR11(芳基)，SO2NR11(取代的芳基)，SO2NR11(C1-C3全氟代烷基)；SO2NR11(C(O)C1-C6烷基)；SO2NR11(C(O)-取代的C1-C6烷基)；SO2NR11(C(O)-芳基)；SO2NR11(C(O)-取代的芳基)；S(O)n(C1-C6烷基)；S(O)n(取代的C1-C6烷基)，S(O)n(芳基)，S(O)n(取代的芳基)，C1-C3全氟代烷基，C1-C3全氟代烷氧基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，COOH，鹵素，NO2或CN；R14和R15獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，CN，硝基，C1-C3全氟代烷基，C1-C3全氟代烷氧基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，R11O(CH2)p-,R11C(O)O(CH2)p,R11OC(O)(CH2)p-,-(CH2)pS(O)nR17,-(CH2)pC(O)NR11R12或鹵素；其中R17是氫，C1-C6烷基，C1-C3全氟代烷基，芳基或取代的芳基；R16是氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，或N(R11R12)；R18是氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C(O)OR11,C(O)NR11R12,C(O)R11,S(O)nR11；R20和R21獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，3-7元碳環(huán)，取代的3-7元碳環(huán)，含1-4個選自N、O或S雜原子的雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，該環(huán)任選被R3、R4和R5取代，被含1-4個選自N、O或S雜原子的雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)取代的C1-C6烷基，其中的雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被R3、R4和R5取代；R20和R21一起能形成任選取代的3-7元環(huán)；X是N,O,S(O)n,C(O),(CR11R12)p，與R8連接的單鍵，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基，或取代的C2-C6鏈炔基；當X是O,S(O)n,C(O)，或CR11R12時，只有R8存在。m為0-3；n為0-2；p為0-4；和烷基，環(huán)烷基，鏈烯基和鏈炔基取代基選自C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，羥基，氧代，氰基，C1-C6烷氧基，氟代，C(O)OR11，芳基C1-C3烷氧基，取代的芳基C1-C3烷氧基，和芳基取代基定義同R3、R4和R5。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物或其可藥用加成鹽和/或水合物，或它們的可應(yīng)用的幾何或光學(xué)異構(gòu)體或外消旋混合物
式中，R1和X-R8如下表所示
3．根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物或其可藥用加成鹽和/或水合物，或它們的可應(yīng)用的幾何或光學(xué)異構(gòu)體或外消旋混合物
式中X-R7R8如下表所示
4．根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物或其可藥用加成鹽和/或水合物，或它們的可應(yīng)用的幾何或光學(xué)異構(gòu)體或外消旋混合物
式中X-R7R8如下表所示
5．根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物或其可藥用加成鹽和/或水合物，或它們的可應(yīng)用的幾何或光學(xué)異構(gòu)體或外消旋混合物
式中X-R8如下表所示
6．根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物或其可藥用加成鹽和/或水合物，或它們的可應(yīng)用的幾何或光學(xué)異構(gòu)體或外消旋混合物
7．根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物
式中X-R8如下表所示
8．根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物或其可藥用加成鹽和/或水合物，或它們的可應(yīng)用的幾何或光學(xué)異構(gòu)體或外消旋混合物
式中R1和X-R7R8如下表所示
9．根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物或其可藥用加成鹽和/或水合物，或它們的可應(yīng)用的幾何或光學(xué)異構(gòu)體或外消旋混合物
式中X-R7R8和R2如下表所示
10．藥物組合物，該組合物包括有效量的如權(quán)利要求1限定的化合物和其可藥用載體。
11．在需要的病體上抗促性腺激素釋放激素的方法，該方法包括向所述病體施以有效量的權(quán)利要求1所限定的化合物，其中該病體正患有由促性腺激素釋放激素導(dǎo)致的病癥。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中促性腺激素釋放激素導(dǎo)致的病癥是與性激素有關(guān)的病癥。
13．根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中促性腺激素釋放激素導(dǎo)致的病癥是取決于性激素的癌癥、良性前列腺肥大或子宮肌瘤。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中取決于性激素的癌癥選自前列腺癌、子宮癌、乳癌和腦下垂體促性腺細胞腺瘤。
15．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中與性激素有關(guān)的病癥選自子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢疾病、子宮肌瘤和青春期早熟。
16．在需要的病體上預(yù)防懷孕的方法，該方法包括施以有效量的權(quán)利要求1所限定的化合物。
17．在需要的病體上治療紅斑狼瘡的方法，該方法包括向所述的病體施以有效量的權(quán)利要求1所限定的化合物。
18．在需要的病體上治療腸過敏綜合癥的方法，該方法包括向所述的病體施以有效量的權(quán)利要求1所限定的化合物。
19．在需要的病體上治療經(jīng)前期綜合癥的方法，該方法包括向所述病體施以有效量的權(quán)利要求1所限定的化合物。
20．在需要的病體上治療多毛癥的方法，該方法包括向所述的病體施以有效量的權(quán)利要求1所限定的化合物。
21．在需要的病體上治療短小身材或生長激素不足的方法，該方法包括向所述的病體施以有效量的能刺激體內(nèi)產(chǎn)生或釋放生長激素的化合物以及有效量的權(quán)利要求1所限定的化合物。
22．在需要的病體上治療睡眠障礙如睡眠呼吸暫停的方法，該方法包括向所述的病體施以有效量的權(quán)利要求1所限定的化合物。
23．藥物組合物，該組合物包括惰性載體和與權(quán)利要求1所限定的化合物結(jié)合的有效量的刺激體內(nèi)產(chǎn)生或釋放生長激素的化合物。
24．藥物組合物，該組合物通過使權(quán)利要求1的化合物和其可藥用載體結(jié)合來制備。
25．制備藥物組合物的方法，該方法包括使權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體結(jié)合。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(Ⅰ)的化合物和它的可藥用鹽,該藥用鹽可用作GnRH的拮抗物,該拮抗物可用于治療男性和女性中各種與性激素有關(guān)的和其它的病癥。
文檔編號A61K31/44GK1209129SQ96199923
公開日1999年2月24日 申請日期1996年12月10日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月14日
發(fā)明者M·高勒特, W·T·阿思頓, 祝琳, M·H·菲舍, M·J·懷維拉特 申請人:麥克公司