專利名稱：用于干粉吸入器的載體顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于干粉吸入器的載體顆粒。更準(zhǔn)確地說本發(fā)明涉及生產(chǎn)這種顆粒的方法，涉及加入這種顆粒的干粉以及這種顆粒本身。
吸入器是眾所周知的通過吸入作用向呼吸道給藥的裝置。特別是吸入器被廣泛用于呼吸道疾病的治療。
目前可以買到的吸入器有許多種。使用最為廣泛的是加壓的對劑量進(jìn)行計(jì)量的吸入器(MDI)，這種吸入器使用噴射劑把含藥品的液滴推到呼吸道。這種裝置因其經(jīng)常使用CFC噴射劑，所以基于環(huán)境的原因是不利的，而且對有關(guān)裝置吸入特性的臨床根據(jù)也是不利的。
替換MDI的裝置是干粉吸入器。但把藥品的干粉顆粒送至呼吸道存在一些問題。吸入器應(yīng)當(dāng)輸送最大可能比例的推往肺部的活性顆粒，包括相當(dāng)大比例推往肺的下部，優(yōu)選在低吸入容量下，因?yàn)槟承┎∪?，尤其是氣喘病人的容量是有限的。然而早已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用現(xiàn)在從市場上買到的干粉吸入器裝置時(shí)，在許多情況下僅有約10％的活性顆粒吸入時(shí)離開裝置沉積在肺的底部。更有效的干粉吸入器應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)臨床的優(yōu)越性。
所用干粉吸入器的類型對于在活性顆粒的空氣流條件范圍內(nèi)輸往呼吸道的效率來說是十分重要的。并且，所用活性顆粒的物理性質(zhì)既影響活性顆粒輸送的效率和可再現(xiàn)性，而且也影響在呼吸道中沉積的部位。
在吸入器裝置的出口處，活性顆粒應(yīng)當(dāng)能形成保持懸浮態(tài)的物理和化學(xué)穩(wěn)定氣溶膠，直到該氣溶膠達(dá)到傳導(dǎo)細(xì)支氣管或較小的肺葉支管或其它在肺下部優(yōu)選的吸收部位。一旦到達(dá)吸收部位，在沒有活性顆粒從吸收部位呼出的情況下，活性顆粒應(yīng)能為肺粘膜有效的收集。
活性顆粒的尺寸是重要的。對于活性顆粒深入肺里的有效輸送來說，活性顆粒應(yīng)該是小的，所具等效氣動直徑基本上在0.1～5μm范圍內(nèi)，接近球形且單分散在呼吸道中。然而，小顆粒在熱力學(xué)上是不穩(wěn)定的，因其表面積與體積比高，因此產(chǎn)生顯著的過量表面自由能而促使顆粒聚集。在吸入器中，小顆粒的聚集和顆粒對吸入器壁的粘附是難題，因?yàn)樗鼈兡軐?dǎo)致活性顆粒成為大聚集體離開吸入器或不能離開吸入器而保持粘附于吸入器的內(nèi)部。
至于吸入器每次動作之間，不同的吸入器和不同的顆粒批號之間顆粒聚集程度的不定性，導(dǎo)致劑量再現(xiàn)性很差。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)粉末是可重復(fù)流化的，因此當(dāng)顆粒的直徑大于90μm時(shí)，能可靠地從吸入器裝置內(nèi)除去。
因此，為了得到最有效的干粉氣溶膠，顆粒在吸入器中時(shí)應(yīng)當(dāng)是大的，而在呼吸道中時(shí)應(yīng)該是小的。
就試圖達(dá)到所述情況來說，一種用于干粉吸入器的干粉在吸入器裝置中時(shí)可含有在其上粘附有細(xì)活性顆粒的載體顆粒，而在吸入時(shí)活性顆粒脫離載體顆粒表面分散進(jìn)入呼吸道產(chǎn)生極好的懸浮液。載體顆粒經(jīng)常是直徑大于90μm的大顆粒以便如上所述產(chǎn)生令人滿意的流動性。直徑小于10μm的小顆?？沙练e在輸送裝置的壁上而且這些小顆粒具有很差的流動性和導(dǎo)致劑量不均勻性的挾帶性。
在吸入過程中提高的細(xì)活性顆粒再分散性的效率防止聚集或離開載體顆粒表面被認(rèn)為是改進(jìn)干粉吸入器效率的關(guān)鍵步驟。
已知載體顆粒的表面性質(zhì)是重要的。載體顆粒的形狀和組織應(yīng)該是能得到足夠的粘合力，以保持活性顆粒在干粉的制造過程中和在使用前的輸送裝置中粘附于載體顆粒的表面上，然而粘合力又應(yīng)低到足以使活性顆粒在呼吸道中分散。
為了降低載體顆粒和活性顆粒之間的粘合力，建議加入第三種成分。尤其是，使用乳糖載體顆粒和舒喘靈活性顆粒時(shí)，現(xiàn)已建議往乳糖-舒喘靈的混合物中添加以載體顆粒重量為基占1.5％(重量計(jì))的硬脂酸鎂或Aerosil 200(Degussa對膠體二氧化硅的商品名)的顆粒。
然而，上述方案的結(jié)論是盡管載體顆粒和活性顆粒間的粘合力由于附加顆粒的存在而被降低，但附加顆粒的加入是不希望的。
本發(fā)明的目的是提供一種生產(chǎn)用于干粉吸入器的載體顆粒和粉末的方法，以及提供能解決上述有關(guān)問題的載體顆粒和粉末。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與上述有關(guān)現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)相反，附著在載體顆粒的表面上以便促進(jìn)活性顆粒脫離載體顆粒的附加顆粒的存在是有利的，只要附加顆粒的加入量不致使活性顆粒在干粉制造過程中和在使用前于輸送裝置中與載體顆粒的表面分開。此外，我們還發(fā)現(xiàn)附加顆粒的需要量意外地少而且如果加入較多量時(shí)，就吸入效能而言將不會存在附加的好處而且對處理混合的能力來說影響將是不利的。附加顆粒的需要量依顆粒的組成而變，當(dāng)附加顆粒是硬脂酸鎂(可以使用但不是優(yōu)選的一種材料)時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)按以粉末總重量為基占1.5％(按重量計(jì))的量就過大而引起活性顆粒過早的與載體顆粒分開。我們相信同樣的見解也適用于Aerosil 200的情況。
本發(fā)明提供一種用于干粉吸入器的粉末，該粉末包含活性顆粒和載帶該活性顆粒的載體顆粒，該粉末在載體顆粒表面上還包括附加材料以促使活性顆粒在吸入器動作時(shí)脫離載體顆粒，該粉末能使活性顆粒在吸入器動作之前不能脫離載體顆粒。
“吸入器的動作”是指一定劑量的粉末從其在吸入器中其余位置上移出的過程，通常是由病人吸入。這一步驟發(fā)生在粉末已被裝入準(zhǔn)備使用的吸入器之后。
在本說明書中我們列舉了許多的粉末實(shí)施例，就粉末而言附加材料量是如此的少以致活性顆粒不能在吸入器動作之前脫離載體顆粒而在吸入器使用過程中釋放。如果希望檢驗(yàn)粉末的活性顆粒不管是否能在吸入器動作前脫離載體顆粒就要完成一種試驗(yàn)。在本說明書結(jié)尾處描述了一種合適的試驗(yàn)；按變化百分比系數(shù)測量其振動后均勻性的粉末，經(jīng)過所描述的試驗(yàn)后，小于約5％時(shí)被認(rèn)為是可以接受的。在下面描述的本發(fā)明實(shí)施例中，最佳系數(shù)約為2％，而同樣描述在下文實(shí)施例中且使用1.5％(按重量計(jì))的硬脂酸鎂時(shí)系數(shù)約為15％是不可接受的。
通常載體顆粒的表面并不是光滑的而是在其表面上具有凹凸不平和裂縫，凹凸不平或裂縫的部位被認(rèn)為是高表面能的區(qū)域?；钚灶w粒擇優(yōu)吸引于且最強(qiáng)有力地粘附于那些能引起活性顆粒在載體表面上不規(guī)則沉積和沉積減少的高能部位上。如果活性顆粒粘附于高能部位時(shí)，則受到比顆粒粘附在載體顆粒的低能部位上大得多的粘合力，由此將不太可能在吸入器動作時(shí)離開載體顆粒的表面而被分散在呼吸道中。因此減少對活性顆?？蛇_(dá)到的那些高能部位的數(shù)目是特別有利的。
附加材料被吸引和粘附于載體顆粒表面的高能部位上。在引入活性顆粒時(shí)，就有許多的高能部位已被占據(jù)，所以活性顆粒只能占據(jù)載體顆粒表面上的低能部位。這一點(diǎn)導(dǎo)致活性顆粒在吸入時(shí)產(chǎn)生的空氣流中更容易和更有效地釋放，由此使活性顆粒在肺里的沉積得以提高。
然而，如上所指明的，早已發(fā)現(xiàn)加入多于少量的附加材料時(shí)是不利的，因?yàn)閷I(yè)制造過程中處理混合的能力有不利的影響。
同樣有利的是對于在粉末吸入時(shí)有盡可能少的附加材料達(dá)到肺部。盡管最好附加材料是一種吸入肺里是安全的材料，但仍優(yōu)選即使需要也僅有很少量的附加材料達(dá)到肺部，尤其是肺的下部。此外適于選擇附加材料和其它粉末特性時(shí)的考慮不同于因某些其它原因，如改進(jìn)活性材料在肺里的吸收而往載體和活性材料中加第三種成分時(shí)的考慮，在這種情況下對于粉末中盡可能多的附加材料達(dá)到肺部當(dāng)然是有利的。
在本發(fā)明的情況下，如上所指明的，附加材料存在優(yōu)選量，該量取決于附加材料的化學(xué)組成和其它的性質(zhì)。然而，認(rèn)為對大多數(shù)的添加劑來說按以粉末重量為基的重量計(jì)，附加材料在粉末中的量應(yīng)不大于10％，更好不大于5％，優(yōu)選不大于4％而對于大多數(shù)材料來說將不大于2％或以下。在下文所描述的一些實(shí)施例中，附加材料量約為1％。
有利的是附加材料是抗粘材料并且傾向降低活性顆粒和載體顆粒間的附著力。
有利的是附加材料是抗磨損劑(潤滑劑)因而會使粉末在干粉吸入器內(nèi)更好地流動，從而導(dǎo)致來自吸入器的劑量重現(xiàn)性更好。
當(dāng)提到抗粘材料，或提到抗磨損劑時(shí)，引用包括那些傾向于降低活性顆粒和載體顆粒間的附著力，或傾向改進(jìn)吸入器中粉末流動性的材料，即使它們通常不被看作是抗粘材料或抗磨損劑。例如，亮氨酸在本發(fā)明中被限定為抗粘材料而通常它也被認(rèn)為是抗粘材料。然而卵磷脂按在本發(fā)明中限定也是抗粘材料，縱使它通常并不認(rèn)為是抗粘材料，因?yàn)樗鼉A向降低活性顆粒和載體顆粒間的附著力。
載體顆?？捎扇魏螢槲胨邮艿乃幚砩鲜嵌栊圆牧匣蜻@些材料組合所組成。有利的是，載體顆粒是由一種或多種晶體糖組成的；載體顆粒還可能由一種或多種糖醇或多元醇組成。優(yōu)選的是，載體顆粒是乳糖的顆粒。
有利的是，基本上所有的(按重量計(jì))載體顆粒都具有位于20μm和1000μm之間的直徑，更好的是50μm和1000μm之間。優(yōu)選方案是，基本上所有(按重量計(jì))的載體顆粒直徑都低于355μm并且在20μm和250μm之間。按重量計(jì)優(yōu)選至少有90％的載體顆粒直徑在60μm到180μm。相對來說載體顆粒的較大直徑能改進(jìn)其它的、較小顆粒附著于載體顆粒的表面的機(jī)會和提供良好的流動性以及夾帶性，并改進(jìn)了活性顆粒在通氣孔內(nèi)的釋放以便提高活性顆粒在肺的下部沉積。
可以理解本文中提到的所有顆粒直徑都是指顆粒的氣體動力學(xué)直徑。
有利的是，附加材料是由生理可接受的材料組成的。正如早已指出的，僅就少量的附加材料達(dá)到肺的下部來說是優(yōu)選的，而就附加材料是一種可被安全地吸入肺的下部并在那里被吸收進(jìn)入血液的材料來說同樣是最佳優(yōu)選的。尤其重要的是附加材料是以顆粒形式存在的。
附加材料可包含一種或多種材料的組合。
可以認(rèn)識到附加材料的化學(xué)組成是特別重要的。
優(yōu)選方案是附加材料是天然存在的動物或植物物質(zhì)。
有利的是附加材料包括選自氨基酸及其衍生物、和肽以及分子量為0.25-1000KDa的多肽及其衍生物的一種或多種化合物。氨基酸、肽或多肽及其衍生物既是生理上可接受的也是能使活性顆粒在吸入時(shí)得到可接受的釋放。
就附加材料是含氨基酸來說是特別有利的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)氨基酸作為附加材料以很低量存在于粉末中時(shí)，在不多的分離粉末情況下和同樣在不多的氨基酸輸送進(jìn)入肺的下部情況下，氨基酸都能使活性材料有很高的可呼吸部分。就亮氨酸，一種優(yōu)選的氨基酸來說，已發(fā)現(xiàn)例如對于粉末平均劑量來說僅有約10μg的亮氨酸到達(dá)肺的下部。附加材料可包括一種或多種下列任意的氨基酸亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸。附加材料還可是氨基酸的鹽或衍生物，例如阿斯巴特糖精或乙酰舒泛K。優(yōu)選方案是附加顆粒基本上由亮氨酸，最好由L-亮氨酸組成。正如上面所指出的，已發(fā)現(xiàn)亮氨酸在吸入時(shí)能引起活性顆粒特別有效的釋放。盡管L-型的氨基酸被用于下面描述的實(shí)施例中，但D-和DL-型也可以使用。
附加材料可包含一種或多種水溶性物質(zhì)。這有助于附加材料達(dá)到肺下部時(shí)所述物質(zhì)為人體吸收。附加材料還可包含偶極離子，它可由兩性離子組成。
在另一方案中，附加材料可包括磷脂或其衍生物的顆粒。發(fā)現(xiàn)卵磷脂是附加材料的良好材料。
附加材料可包含或由一種或多種表面活性材料，尤其是固態(tài)的表面活性材料組成，它們是水溶性的，例如卵磷脂，尤其是大豆卵磷脂，或基本上是水不溶性的，例如固態(tài)脂肪酸，如月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、芥酸、二十二酸，或其衍生物(如酯和鹽)。這些材料的特定實(shí)施例是硬脂酸鎂；十八烷基富馬酸鈉；十八烷基乳酸鈉；磷脂酰膽堿；磷脂酰甘油以及天然和合成的肺表面活性劑的其它實(shí)施例；Liposomal配方；月桂酸及其鹽，例如十二烷基硫酸鈉，十二烷基硫酸鎂；甘油三酯如Dynsan118和Cutina HR；以及普通的糖酯。
其它的可能附加材料包括滑石粉、二氧化鈦、氧化鋁、二氧化硅和淀粉。
如上所指明的，加入少量的附加材料是最重要的。例如，硬脂酸鎂是高表面活性的所以應(yīng)加特別少的量；磷脂酰膽堿和磷脂酰甘油從另一方面說是低活性的所以通常能加較大的量；就亮氨酸來說，它的活性更加低，按粉末重量為基礎(chǔ)加入2％(按重量計(jì))的亮氨酸就活性顆粒的可呼吸部分，低分離作用和低量亮氨酸達(dá)到肺下部來說可產(chǎn)生優(yōu)良的結(jié)果；加量較多時(shí)不能改善結(jié)果而且尤其不能顯著改善可呼吸部分，因此盡管在6％的亮氨酸下可以獲得比較好的結(jié)果，但該結(jié)果并非優(yōu)選的，因?yàn)檫@些導(dǎo)致吸收進(jìn)入身體的附加材料量增加而且對混合的加工性能有不利影響。
附加材料經(jīng)常以顆粒狀加入但也可以液體或固體狀加入，而且對于某些材料來說，尤其是不容易形成顆粒的材料和/或顆粒特別小的材料，最好按液體形式加入材料，例如作成懸浮液或溶液。但是，即使那時(shí)成品粉末的附加材料也可能是顆粒狀的。然而，屬本發(fā)明范圍內(nèi)的另一個可能性是，使用即使在最終基本上是顆粒狀材料中仍為液體的附加材料，該顆粒狀材料仍被描述為“干粉”。
在某些情況下當(dāng)附加材料不以材料的顆粒狀存在時(shí)可獲得改進(jìn)的臨床效益。尤其是，附加材料不太可能離開載體顆粒的表面而被運(yùn)送到肺的下部。
當(dāng)成品粉末的附加材料是顆粒狀時(shí)，顆粒的性質(zhì)是值得注意的。附加顆粒的形狀可能是非球形的。在下文的實(shí)施例1-3中，附加顆粒是片狀的顆粒。換句話說附加顆粒可以是多角形的例如三棱鏡體，或樹枝狀晶體。非球形附加顆粒較球形、非多角形顆粒更易從載體顆粒表面上除去而片狀顆?？梢缘玫礁倪M(jìn)的表面相互作用和載體粒子間的潤滑劑作用。
還認(rèn)為附加顆粒的表面積是重要的。附加顆粒的表面積，按使用氣體吸附技術(shù)測量，優(yōu)選至少為5m2g-1。在許多情況下發(fā)現(xiàn)含有小片狀顆粒的附加材料是優(yōu)選的。
有利的是，至少95％(按重量計(jì))的附加顆粒具有低于150μm的直徑，更有利的是低于100μm，優(yōu)選低于50μm。優(yōu)選方案是，附加顆粒的質(zhì)量平均直徑不大于約10μm。附加顆粒優(yōu)選具有低于載體顆粒質(zhì)量平均直徑的質(zhì)量平均直徑并且一般具有接近載體顆粒十分之一到百分之一的質(zhì)量平均直徑。顆粒的直徑可采用激光衍射或其它能確定顆粒空氣動力學(xué)直徑的方法進(jìn)行計(jì)算。
載體顆粒、附加材料和活性顆粒很好混合的比例當(dāng)然取決于所用吸入器裝置的類型、所用活性顆粒的類型和所需的劑量。如上所指明的，附加材料量是特別重要的。有利的是附加材料的量的范圍以載體顆粒重量為基是0.1-10％(按重量計(jì))。對于下文列出的實(shí)施例來說，粉末優(yōu)選由以載體顆粒重量為基不低于0.1％(按重量計(jì))的附加材料組成，并且粉末優(yōu)選由以粉末重量為基至少0.1％(按重量計(jì))的活性顆粒組成。此外，載體顆粒按以粉末重量為基的重量計(jì)，優(yōu)選存在量至少為90％，更好的是至少為95％。
常規(guī)計(jì)算載體顆粒表面被附加材料覆蓋的程度表明，對于按優(yōu)選量混合的優(yōu)選載體顆粒和優(yōu)選附加材料來說，附加材料量較單層覆蓋載體顆粒所必須的量多得多。例如，在下文描述的實(shí)施例1的情況下，計(jì)算表明低百分率(按重量計(jì))的亮氨酸足以能產(chǎn)生單層覆蓋，所以使用1％(按重量計(jì))的亮氨酸。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)即使在使用1％亮氨酸的情況下在通常用于現(xiàn)有技術(shù)的“覆蓋”一詞的意義上仍有未“覆蓋”的載體顆粒，即指的是連續(xù)包圍在載體顆粒的周圍；更確切地說載體顆粒在電鏡條件下檢查顯示各乳酸顆粒的大部分表面仍然暴露，亮氨酸顆粒僅覆蓋有限部分的各乳酸顆粒，因而在各乳酸顆粒上形成不連續(xù)的覆蓋?？梢哉J(rèn)為如此不連續(xù)覆蓋的存在，與“覆蓋”相反，是重要的，且是本發(fā)明有利的屬性。
盡管僅能為載體顆粒提供不連續(xù)的覆蓋，但在這樣的意義上，即顯著提供更多的附加材料完成載體顆粒的所述覆蓋，優(yōu)選附加材料的確飽和了載體顆粒的表面。當(dāng)附加材料在成品粉末中是顆粒時(shí)，一些附加顆粒，或單獨(dú)或作為聚集體，可起到活性顆粒的載體作用，并且它們可以是分離的或者以附著于其表面的活性顆粒而從載體顆粒表面分開。為了在肺的下部有效的沉積，結(jié)合的活性顆粒和附加顆粒的尺寸可以仍然在最佳值范圍內(nèi)?？梢哉J(rèn)為在載體顆粒上粘附于附加顆粒的活性顆粒在某些情況下易于離開載體顆粒的表面，然后能在沒有附加顆粒情況下沉積到肺的下部。
有利的是，活性顆粒的質(zhì)量平均直徑不大于10μm，優(yōu)選不大于5μm。此外來自載體顆粒的顆粒在重新分散時(shí)可產(chǎn)生良好的懸浮體輸送深入呼吸道。當(dāng)活性顆粒不是球形時(shí)，顆粒的直徑可通過激光衍射或通過能確定顆?？諝鈩恿W(xué)直徑的另外方法得以計(jì)算。
有關(guān)整個說明書的活性材料都將是一種藥物產(chǎn)品或多種藥物產(chǎn)品的混合物?？梢岳斫庑g(shù)語“活性材料”包括的材料，從能提高或降低生物環(huán)境中過程速率的意義上說，是一種生物上活性的。藥物產(chǎn)品包括那些通常由吸入經(jīng)口給藥為了治病如呼吸疾病的產(chǎn)品，例如β-興奮劑、舒喘寧及其鹽類，沙美特羅及其鹽類。其它能使用干粉吸入器給藥的藥物產(chǎn)品包括肽和多肽，如DNase，白三烯和胰島素。
活性顆粒包括β2-興奮劑，它可能是叔丁喘寧(Terbutaline)、叔丁喘寧的鹽，例如硫叔丁喘寧或其組合物或者可能是舒喘寧，舒喘寧的鹽或其組合物。舒喘寧及其鹽類被廣泛用于治療呼吸疾病。活性顆?？赡苁橇蛩崾娲`的顆粒?；钚灶w粒也可能是異丙阿托品(ipratropiumbromide)的顆粒。
活性顆?？砂惞檀迹赡苁嵌崧鹊孛姿梢部赡苁欠厮??；钚砸乜砂ㄉ仕徕c或替拉特的cromone?；钚砸剡€可包括白三烯的受體對抗物。
活性顆?？赡馨ㄌ妓衔?，例如肝素。
根據(jù)本發(fā)明，可提供用于如上所述粉末中的顆粒，該顆粒包括第一組分且尺寸適合用于干粉吸入器中的載體顆粒和第二組分的附加材料，附加材料附著在載體顆粒的表面上。
一般說來，本發(fā)明還提供一種用于干粉吸入器的粉末，該粉末包括活性顆粒和載帶該活性顆粒的載體顆粒，其中該粉末還包括附著于載體顆粒表面的附加材料，以促使活性顆粒離開載體顆粒。
根據(jù)本發(fā)明，還提供一種生產(chǎn)適合用作干粉吸入器中顆粒的顆粒方法，該方法包括大小適用于干粉吸入器中的載體顆粒與能在載體顆粒表面附著的附加材料混合的步驟。
附加材料，可為液體狀或可包含附加顆?；蚋郊宇w粒的聚集體，被加到載體顆粒的樣品中，該載體顆粒已按下文描述處理過，而且混合物經(jīng)過混合以使附加材料能附著于載體顆粒的表面上。
如上所指明的，載體顆粒和附加顆粒混合的準(zhǔn)確比例自然取決于所用裝置類型和活性顆粒的類型。同樣如上所指明的，附加材料在粉末中的比例是特別重要的。
載體顆粒的大小是吸入器效率的重要因素，顆粒尺寸的最佳或接近最佳范圍擇優(yōu)選擇過。此外，所述方法最好進(jìn)一步包括在混合步驟前從載體顆粒樣品中選擇有利的載體顆粒尺寸范圍，在這種情況下當(dāng)附加材料與載體顆粒混合時(shí)是以顆粒狀存在的話，優(yōu)選還包括在混合步驟前從附加顆粒樣品中選擇有利的附加顆粒尺寸的范圍。選擇有利的尺寸范圍的步驟可以是過篩步驟。
有利的是附加材料與載體顆?；旌铣掷m(xù)0.1小時(shí)-0.5小時(shí)。顆粒用轉(zhuǎn)鼓摻合機(jī)(例如Turbula混合器)進(jìn)行混合。
有利的是，所述方法進(jìn)一步包括處理載體顆粒的步驟以便除去載體顆粒表面上的小粒料，而在處理過程中基本上不改變載體顆粒的尺寸。
如上所指明的，載體顆粒的表面通常不是光滑的而在其表面上有凹凸不平和裂縫。結(jié)果，表面具有使活性顆粒優(yōu)先附著的高表面能的區(qū)域。在高能部位上的活性顆粒與低表面能部位上的活性顆粒比較不太可能離開表面而被分散在呼吸道中。緊接上述有關(guān)的處理過程中，作為小粒料除去凸凹不平，由此除去了與凸凹不平結(jié)合的活性部位。
有利的是，混合步驟在處理步驟之前。因此附加材料可以大顆粒的形式加入，在處理過程中大顆粒被破碎成較小的顆粒。另外一種方法是處理可在附加材料加入前，或另一種方案是在附加材料和活性顆粒加入后完成。
有利的是，小粒料能再附著于載體顆粒的表面上。處理載體顆粒的目的在于減少載體顆粒表面上高能部位的數(shù)目，這樣就使得已粘附在表面上的活性顆粒在粘合力下有規(guī)律的沉積，以使活性顆粒在吸入過程中的分散是有效的。當(dāng)作為小粒料除去凸凹不平時(shí)，那些與凸凹不平結(jié)合的高能部位也被除去，載體顆粒的表面具有另外的高能部位，例如在裂縫處，裂縫部位在凸凹不平被除去時(shí)沒有必要除去。減少高能部位數(shù)目是特別有利的。
從表面除去的粒料是小的，在熱力學(xué)上是不穩(wěn)定的且被吸引和粘附在載體顆粒表面上的剩余高能部位。此外， 當(dāng)附加材料以顆粒形式存在時(shí)，附加顆粒被吸引到由此變成飽和的高能部位。這種情況如上所述是最好的。當(dāng)引入活性顆粒時(shí)，因有許多高能部位早已被占據(jù)，所以活性顆粒只能占據(jù)載體顆粒表面上的，或附加顆粒表面上的低能部位。這將導(dǎo)致活性顆粒在吸入時(shí)產(chǎn)生的空氣流中更有效的釋放，由此使活性顆粒在肺中的沉積提高。
可以理解，術(shù)語“載體顆?！笔侵感×Ａ夏茉谄渖细街念w粒。參照上述的載體顆粒，例如就顆粒尺寸而言，因此不包括那些小的粒料。
有利的是，處理步驟是研磨步驟。研磨能引起載體顆粒表面上的凸凹不平作為小粒料被除去。許多這樣的小粒料適合再附著于如上所述的載體顆粒表面的高能區(qū)域上。
優(yōu)選的是，研磨步驟用球磨機(jī)來完成。顆?？捎盟芰锨蜓心?，也可用金屬球研磨。由聚丙烯材料制成的球可產(chǎn)生侵蝕性低的研磨，而鋼球則給予較強(qiáng)侵蝕性的研磨。研磨以每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)60左右的速率旋轉(zhuǎn)。研磨用另一種方法是在每分鐘低于60轉(zhuǎn)的速率旋轉(zhuǎn)，例如在每分鐘低于約20轉(zhuǎn)的速率下，或例如每分鐘約6轉(zhuǎn)的速率。這對于球磨來說是慢速率因而導(dǎo)致小粒料從顆粒的表面和顆粒很小的裂縫上和緩的除去。顆粒廣布的裂縫，是在侵蝕性研磨條件下或在長時(shí)間研磨下出現(xiàn)的，可導(dǎo)致載體材料的破裂顆粒聚集。
有利的是，顆粒研磨至少0.25小時(shí)，優(yōu)選顆粒研磨不超過約6小時(shí)。當(dāng)使用塑料材料制成的球研磨時(shí)發(fā)現(xiàn)后者時(shí)間是合適的。當(dāng)采用較致密的球，或替換材料時(shí)，可使用較短的研磨時(shí)間。另一方面，可使用不同的研磨技術(shù)，例如使用再循環(huán)的低流體能研磨，或其它能引起小粒料從顆粒表面除去的方法，例如過篩，或旋風(fēng)除塵器處理。
如上所指明的，顆粒的大小是重要的，且該方法可進(jìn)一步包括在處理步驟前選擇顆粒尺寸有利范圍的步驟。
當(dāng)提到載體顆粒的尺寸在處理過程中基本不變時(shí)，自然會理解到載體顆粒的大小將會有些變化，因?yàn)椴糠诸w粒在處理過程中作為小粒料被除去。然而，尺寸上的那種變化將不會像顆粒以常規(guī)的侵蝕性較強(qiáng)的方式研磨時(shí)所達(dá)到的那樣大。用于處理中的緩和研磨被稱為“磨蝕”。
根據(jù)本發(fā)明，還提供一種用于干粉吸入器的粉末生產(chǎn)方法，該方法包括的步驟(a)將尺寸適用于在干粉吸入器中的載體顆粒與附加材料相混合，以使附加材料能粘附于載體顆粒的表面上。
(b)處理載體顆粒，以便從載體顆粒的表面上除去小粒料，在處理過程中基本上不改變載體顆粒的尺寸和(c)使步驟(b)中所得到的處理過的顆粒與活性顆粒相混合，以使活性顆粒粘附于載體顆粒和/或附加材料的表面上。
令人滿意的干粉也可在一個步驟中通過混合活性顆粒、附加材料和載體顆粒在一起獲得。另一方案是，載體顆粒首先與活性顆?；旌?，接著與附加材料混合。
令人滿意的干粉也可通過另外次序的步驟獲得。例如，載體顆粒、附加材料和活性顆?；旌显谝黄鸷蠼又心ゲ襟E。另一方案是，在加入附加材料和活性顆粒之前首先研磨載體顆粒。
本發(fā)明還提供一種生產(chǎn)用于干粉吸入器的粉末方法，該方法包括生產(chǎn)如上所述顆粒和將顆粒與活性顆?；旌系牟襟E，以使活性顆粒粘附于載體顆粒和/或附加材料表面上。
根據(jù)本發(fā)明，還提供粘附于載體顆粒表面的附加材料在用于干粉吸入器的粉末中載帶活性顆粒的用途，以促進(jìn)活性顆粒在吸入過程中離開載體顆粒的表面，這種粉末在吸入器動作前能使活性顆粒不離開載體顆粒。
現(xiàn)在通過實(shí)施例并參考附圖對本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行描述，附圖中

圖1表示在其表面上含有附加顆粒的載體顆粒截面圖；圖2是干粉吸入器的透視圖；圖3是兩段碰撞取樣器的截面圖；和圖4a和4b表示研磨處理對圖1載體顆粒的作用。
實(shí)施例1載體顆粒是通過下列方法制備的。使用Meggle乳糖EP D30(一種一水合的α乳糖純結(jié)晶的乳糖)。乳糖EP D30具有有效的粒徑范圍和可接受的流動性。(a)乳糖用下列方法過篩得到具有直徑從90μm到125μm范圍的顆粒樣品。使大約500g的乳糖連續(xù)樣品采用孔隙直徑63μm、90μm和125μm的編造金屬絲不銹鋼篩機(jī)械過篩40分鐘。篩子放在Boulton旋轉(zhuǎn)的旋轉(zhuǎn)器上在高速下振動以降低乳糖顆粒與篩子的網(wǎng)眼結(jié)合。為了試圖改進(jìn)過篩工藝的效率，在過篩工藝20分鐘后，停止過篩，取出篩子并除去篩上的粉末，刷凈篩子后把從該篩取出的粉末重新放進(jìn)這個篩中。再次放好篩子重新過篩。
取自己通過125μm目篩但留在90μm篩上的顆粒乳糖EP D30 200克的樣品?？梢哉J(rèn)為這些顆粒具有90μm到125μm的直徑。(b)通過乳糖顆粒與附加顆粒的混合把上述步驟(a)中所獲得的乳糖顆粒樣品進(jìn)行處理。往198克的乳糖顆粒中加2克的亮氨酸(L-亮氨酸α-氨基異己酸)再于Turbula混合器中混合大約15分鐘。
所用亮氨酸顆粒是如此的尺寸以使95％(按重量計(jì))的顆粒具有低于150μm的直徑。所得到的混合物含有大約1％(按重量計(jì))的亮氨酸。
圖1表示具有凸凹不平2和裂縫3的顆粒1。附加顆粒4已粘附于顆粒的表面，幾乎全部在表面的活性部位上。正如從圖1所看見的，附加顆粒4僅覆蓋顆粒的部分表面，表面的其它部分仍然暴露著。(c)包含附加顆粒(由步驟(b)獲得)的顆粒樣品與活性顆?；旌?。把0.132克的二丙酸氯地米松(BDP)(質(zhì)量平均直徑1.13μm)加到盛在玻璃研缽中的29.868克的顆粒中。每30克的混合物進(jìn)行混合。
使29.868克直徑在90μm-125μm(步驟(a)中獲得的)的乳糖顆粒樣品與0.132克的BDP混合程序重復(fù)進(jìn)行，但不與附加顆?；旌希员愕玫綄Ρ葮悠?。(d)一天后，從裝有包含附加顆粒的顆粒容器中取出若干份樣品各25mg的混合物和從裝有不與附加顆粒混合的顆粒容器中取出若干份樣品各25mg。把各樣品裝滿許多3號膠囊中相應(yīng)的一個(3號透明膠囊是從Davcaps(Hitchen，Herts.，England)得到的)。使這些裝滿的膠囊靜置1天以使任何累積的電荷衰減。(e)乳酸顆粒與附加顆?；旌系男Ч捎酶煞畚肫餮b置和備用藥品裝置檢驗(yàn)，進(jìn)行吸入器性能的體外評估。(e)(i)圖2表示稱作Rotahaler(商品名Glaxo)的干粉吸入器視圖。該吸入器包括外部園柱形筒體11和類似直徑的內(nèi)部園柱形筒體12以使內(nèi)筒體12剛好能在內(nèi)部裝入外筒體11。篩子13橫向固定在內(nèi)筒體12的末端而接口管14圍繞著內(nèi)筒體12的末端部分連接。外筒體11在其一個末端由端部15封住，端部15包含入孔縫16和孔17。內(nèi)筒體12在其開口端沿內(nèi)筒體的長度方向有一鰭板18，該鰭板從內(nèi)筒體12的內(nèi)表面沿徑向向內(nèi)延伸。
為了操作該裝置，把內(nèi)筒體12插進(jìn)外筒體11的開口端，以使接口管與外筒體11會合接觸，而內(nèi)筒體的開口端位于端部15上。把裝有載體顆粒和活性顆?；旌衔锏哪z囊19插入孔17以使部分膠囊19保持在端部15，而部分膠囊19伸入內(nèi)筒體12。外筒體11相對內(nèi)筒體12旋轉(zhuǎn)從而使鰭板18接合而打破膠囊。病人經(jīng)接口管14吸入，空氣經(jīng)入口縫16被抽吸進(jìn)入Rotahaler，膠囊的內(nèi)容物作為粉末的煙狀物被排出進(jìn)入內(nèi)筒體且經(jīng)接口管14吸入。篩13阻止大的顆粒和破裂的膠囊吸入。(e)(ii)圖3表示兩段碰撞取樣器(TSI)示意布置圖。TSI是一種用于評定口吸裝置的兩段分離裝置。該設(shè)備第一段列于圖3中線AB的右邊，是上呼吸道的模擬物。線的左邊是下部呼吸道模擬物的第二段。
TSI含嘴21，該嘴含有模塑的以接受吸入器裝置接口管的聚二甲基硅氧烷接頭，TSI還含有上管22和模擬上呼吸道的上碰撞取樣器23，上碰撞取樣器裝有液體24，和下管25以及模擬下呼吸道的碰撞取樣器26下碰撞取樣器裝有液體27。下碰撞取樣器26經(jīng)出口管28與泵29連接，泵29通過TSI設(shè)備以預(yù)定的速度抽吸空氣。下管25的底部低于液體27的液面致使所有經(jīng)TSI抽吸的空氣都經(jīng)下部液體27鼓泡。用于上和下兩個碰撞取樣器的液體是欲試驗(yàn)藥品的合適溶劑。
在使用時(shí)，吸入器放在TSI的嘴21中。通過與TSI第二段連接的泵29使產(chǎn)生的空氣流經(jīng)設(shè)備。空氣由嘴21經(jīng)設(shè)備吸入，流經(jīng)上管22經(jīng)上碰撞取樣器23和下管25進(jìn)入下碰撞取樣器26，在那里空氣經(jīng)液體27鼓泡再經(jīng)出口管28離開該設(shè)備。上碰撞取樣器23中的液體24捕獲尺寸不能達(dá)到TSI第二段的任何顆粒。細(xì)顆粒，這是能滲入呼吸道中肺部的顆粒，能夠流入TSI的第二段，在那里它們能流入下碰撞取樣器的液體27中。(f)往下碰撞取樣器26倒入30ml的溶劑而往上碰撞取樣器23倒7ml的溶劑。下管25如此安排致使其下端低于下碰撞取樣器26中的溶劑水平面。調(diào)節(jié)泵29以便使該設(shè)備每分鐘得到60升的空氣流速。
在Rotahaler空時(shí)稱重。把一個制備好的膠囊插入孔17中并再次稱量吸入器。使吸入器的接口管14與TSI的嘴21連接，旋轉(zhuǎn)外筒體11以擊破膠囊19再接通泵并確定10秒鐘的時(shí)間。然后關(guān)閉泵再從TSI上移開Rotahaler，再次稱重并根據(jù)吸入器失去的粉末量計(jì)算。
剩在吸入器中的粉末洗入燒瓶中供分析用，并用溶劑配制成25ml。洗滌TSI第一段設(shè)備的部分送入第二個燒瓶中并用溶劑配制成50ml。洗滌TSI第二段的部分送入第三個燒瓶中并用溶劑配制成50ml。
其它的膠囊以相同方式按預(yù)定的任選順序進(jìn)行試驗(yàn)。
含有來自TSI兩段洗滌物的燒瓶內(nèi)容物用高效液相色譜(HPLC)分析法檢測BDP的含量，并對照含0.5μg/mg和1μg/mg BDP的標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行比較。
根據(jù)各膠囊的標(biāo)準(zhǔn)靈敏度計(jì)算TSI各段中的BDP百分比，再計(jì)算處理過的樣品和未處理樣品的平均值。(g)下列表1作為處理過的樣品和未處理樣品的平均值列出從TSI各段回收的BDP含量(μg計(jì))?？珊粑糠?作為從裝置排出的藥品總量百分比計(jì)算，即達(dá)到TSI第二段的藥品)給出達(dá)到病人肺部深處活性顆粒比例的指標(biāo)。括號內(nèi)的數(shù)值表明各值偏差系數(shù)。
表1不加附加顆粒加2％亮氨酸裝置 11.3(19.7)26.8(6.8)段1 88.0(4.7) 63.6(3.1)段2 1.3(40.5) 7.5(9.0)可呼吸部分(％)1.4(37.5) 10.5(6.8)結(jié)果表明活性顆粒在TSI第二段中沉積提高這表明含亮氨酸的樣品深入肺部的沉積提高。
另外，對于處理過的樣品各值的偏差系數(shù)降低表明結(jié)果的再現(xiàn)性提高(相應(yīng)于改進(jìn)給藥的劑量均勻性)。實(shí)施例2(a)顆粒直徑范圍在90μm-125μm的乳糖顆粒樣品按上文實(shí)施例1(a)制備。(b)步驟(a)中獲得的乳糖顆粒樣品通過乳糖顆粒與附加顆粒的混合處理。
把4克亮氨酸(具有95％(按重量計(jì))的顆粒直徑小于150μm)加到196克的乳糖顆粒中再按實(shí)施例1(b)的描述混合。所獲得的混合物含有大約2％的亮氨酸(按重量計(jì))。(c)在步驟(b)中獲得的含附加顆粒的顆粒樣品與活性顆粒按上文對實(shí)施例1(c)的描述混合，并且該樣品按實(shí)施例1步驟(d)-(f)的描述進(jìn)行分析。(d)下文表2以含附加顆粒的樣品、和可呼吸部分的平均值形式列出從TSI各段回收的BDP含量(按μg計(jì))。為了比較列出了來自不加附加顆粒的實(shí)施例1樣品的數(shù)據(jù)。
表2不加附加顆粒加2％亮氨酸裝置 11.3(19.7)24.2(7.0)段1 88.0(4.7) 61.9(2.0)段2 1.3(40.5) 6.2(14.9)可呼吸部分(％)1.4(37.5) 9.0(11.9)實(shí)施例3(a)按實(shí)施例1步驟(a)和(b)的描述制備含乳糖和1％(按重量計(jì))亮氨酸顆粒的載體顆粒的樣品。(b)若干份載體顆粒樣品各自在有1200ml 20mm塑料球的瓷制球磨機(jī)中(Pascall工程公司)研磨。
若干份中的樣品(A)，在60rpm(轉(zhuǎn)數(shù)/分)下研磨3小時(shí)。
樣品(B)在60rpm下研磨6小時(shí)。
樣品(C)和(D)在40rpm下分別研磨2小時(shí)和4小時(shí)。(c)各樣品按實(shí)施例1(c)所述使包含附加顆粒的顆粒與活性顆?；旌?，并按實(shí)施例1步驟(d)-(f)的描述進(jìn)行分析。(d)下文表3列出從TSI各段回收的BDP含量(按μg計(jì))是作為研磨的樣品(A)-(B)，和可呼吸部分的平均值。為了比較列出實(shí)施例1未研磨(加過1％亮氨酸)樣品的數(shù)值。
結(jié)果表明可呼吸部分有顯著的提高，表明研磨過的樣品在深入肺部的沉積得到提高。
表3含1％亮氨酸和DBP的乳酸未研磨 (A)(B)(C) (D)裝置 26.8 32.1 36.1 33.736.2(6.8) (9.9) (12.8) (10.1) (7.2)段1 63.6 48.8 35.7 52.541.2(3.1) (7.2) (6.7) (4.8) (4.5)段2 7.521.8 30.8 13.622.1(9.0) (14.9) (7.6) (10.6) (16.9)可呼吸部分(％)10.5 30.8 46.3 20.534.8(6.8) (11.2) (4.7) (6.5) (10.5)附圖4a和4b表明研磨步驟的效果。顆粒1的陰影區(qū)域5代表在研磨過程中作為小粒料從顆粒的表面除去的部分。如圖4b所示，小粒料6已再次附著于顆粒的表面上，大多數(shù)在活性部位上。
亮氨酸存在時(shí)對研磨顆粒的流動性影響進(jìn)行了試驗(yàn)。
測量乳糖(直徑為90μm-125μm)樣品(X)、(Y)和(Z)的卡爾(Carr)指數(shù)，其中(X)含有已研磨的乳糖顆粒(Y)含有的乳糖顆粒在研磨前已加入1％的亮氨酸(Z)含有的研磨過的乳糖顆粒已加入1％的亮氨酸。
在各情況下，研磨是在1200ml的20mm塑料球的瓷制球磨機(jī)中完成的。研磨在60rpm下旋轉(zhuǎn)6小時(shí)。
對于測定各樣品重量(w)的卡爾(Carr)指數(shù)是通過測量已倒入250cm3量筒的重量(w)體積(v松)并輕拍所述量筒以便獲得樣品的恒定體積(v堆)。分別按w/v松和w/v堆計(jì)算松密度(loose density)和堆密度(tapped density)再根據(jù)堆密度和松密度由等式
計(jì)算卡爾指數(shù)。
測量的每份樣品的卡爾(Carr)指數(shù)列于下面的表4中。通常取低于25的卡爾指數(shù)表明優(yōu)良流動性；大于40的卡爾指數(shù)表明流動性差。
表4樣品卡爾指數(shù)X 36.4Y 32.1Z 35.6結(jié)果表明流動性能可通過在研磨前加入亮氨酸加以改進(jìn)(即更好的流動)。實(shí)施例4(a)按上面實(shí)施例1(a)制備具有直徑范圍在90μm-125μm的顆粒乳糖樣品。(b)在(a)中所獲乳糖顆粒的樣品通過乳糖顆粒與附加顆粒的混合進(jìn)行處理。
把1克大豆卵磷脂顆粒加到199克的乳糖顆粒中再于Turbula混合器內(nèi)混合15分鐘。所獲得的混合物含有大約0.5％大豆卵磷脂(按重量計(jì))。(c)使若干份在上述步驟4(b)中制備的顆粒樣品分別在有1200ml的20mm塑料球的瓷制球磨機(jī)中(Pascall工程公司)研磨。樣品分別在60rpm下研磨6小時(shí)。(d)把在上面步驟4(c)中獲得的研磨過的樣品與在上面步驟4(b)中獲得的未研磨樣品按照實(shí)施例1(c)對所處理的顆粒的描述，分別與活性顆?；旌喜磳?shí)施例1步驟(d)-(f)的描述進(jìn)行分析。(e)下文表5作為研磨樣品和未研磨樣品，以及可呼吸部分的平均值列出從TSI各段回收的BDP含量(按μg計(jì))。
表5具有0.5％大豆卵磷脂和BDP的乳糖未研磨已研磨裝置 22.9(10.1) 29.5(10.7)段1 71.9(3.5) 45.2(12.5)段2 3.4(11.4) 24.5(11.1)可呼吸部分(％)4.4(8.4)35.3(14.5)結(jié)果表示可呼吸部分顯著提高，這表明對于研磨樣品，深入肺中的沉積增加。實(shí)施例5(a)具有直徑范圍在90μm-125μm范圍內(nèi)的顆粒乳糖樣品是按上面實(shí)施例1(a)制備的。(b)在(a)中獲得的乳糖顆粒樣品通過乳糖顆粒與附加顆粒的混合進(jìn)行處理。
把2克的阿斯帕蛋白糖顆粒加到198克的乳糖顆粒中，并在Turbula混合器中混合15分鐘。所獲得的混合物含有接近1％(按重量計(jì))的阿斯帕蛋白糖。(c)若干份在上面步驟5(b)中制備的顆粒樣品分別在有1200ml的20mm塑料球下的瓷制球磨機(jī)中(Pascall工程公司)研磨。樣品在60rpm下分別研磨6小時(shí)。(d)上面步驟5(c)中獲得的樣品和上面步驟5(b)中獲得的未研磨樣品按實(shí)施例1(c)對含附加材料的顆粒的描述，分別與活性顆?；旌?，并按對實(shí)施例1的步驟(d)-(f)的描述加以分析。(e)下面表6作為研磨過的樣品和未研磨樣品，以及可呼吸部分的平均值列出從TSI各段回收的BDP含量(按μg計(jì))。
表 6含有1％阿斯帕蛋白糖和BDP的乳糖未研磨過研磨過裝置 29.1(16.0) 36.5(10.7)段1 67.0(8.2)41.4(10.9)段2 4.6(20.6)19.8(5.2)可呼吸部分(％)6.4(13.6)32.4(6.1)結(jié)果顯示可呼吸部分有顯著提高，這表明對于研磨過的樣品來說深入肺部的沉積提高了。實(shí)施例6(a)具有直徑范圍在90-125μm的顆粒乳糖樣品是按上面實(shí)施例1(a)制備的。(b)在6(a)中獲得的乳糖顆粒樣品通過把附加顆粒加到乳糖顆粒中并研磨乳糖-附加顆?；旌衔镞M(jìn)行處理。
分別制備含5種不同的氨基酸作附加材料的5套不同的樣品如下把2克的附加顆粒在含有1200ml 20mm塑料球的2.51瓷質(zhì)罐中加到198克的乳糖顆粒中(6(a)中獲得的)。把罐放在球磨機(jī)(Pascall工程公司)中在60rpm下研磨6小時(shí)。
5種氨基酸是亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸和纈氨酸。(c)在6(b)中所獲得的研磨顆粒與活性顆?；旌?。把0.132克的二丙酸氯地米松(BDP)加到盛于玻璃研缽中29.868克的顆粒中。每個30克混合物進(jìn)行混合。(d)在6(c)中獲得的粉末樣品采用按實(shí)施例1步驟(d)-(f)描述的TSI進(jìn)行分析。(e)下面表7作為對5種不同的附加材料中的樣品，和可呼吸部分的平均值列出從TSI各段回收的BDP含量(以μg計(jì))。為便于比較，對照配方，按上面步驟(a)-(c)描述制備的但不含任何附加材料，也按上面的步驟(d)分析。
表7對照物亮氨酸 賴氨酸蛋氨酸 苯丙氨酸 纈氨酸裝置 33.0 36.1 33.9 31.5 31.0 40.8段151.1 35.7 52.1 45.1 46.7 46.9段217.5 30.8 23.6 25.6 23.8 19.6可呼吸部分(％) 25.5 46.3 31.0 36.2 33.8 29.5(11.0)(4.7)(11.6)(1.7)(5.6)(7.7)實(shí)施例7(a)具有直徑在90μm-125μm范圍內(nèi)的顆粒乳糖樣品按上面實(shí)施例1(a)制備。(b)在7(a)中獲得的乳糖顆粒樣品通過往乳糖顆粒中加阿斯帕蛋白糖顆粒并研磨混合物進(jìn)行處理如下把2克阿斯帕蛋白糖顆粒加到含1200ml的20mm塑料球的2.5升瓷制罐內(nèi)的198克乳糖顆粒(7(a)中所獲)中。把罐放到球磨機(jī)(Pascall工程公司)中再于60rpm下研磨6小時(shí)。(c)使在7(b)中獲得的研磨顆粒按實(shí)施例6的步驟(c)的描述與活性顆?；旌?。(d)使所獲得的粉末樣品使用實(shí)施例1的步驟(d)-(f)描述的TSI進(jìn)行分析。(e)下面表8作為樣品，和可呼吸部分的平均值列出從TSI各段回收的BDP含量(按μg計(jì))。為了比較還列出對照物(如實(shí)施例6)的結(jié)果。
表8對照物 加入阿斯帕蛋白糖裝置 33.0 36.5段1 51.5 41.4段2 17.5 19.8可呼吸部分(％)25.5(11.0)32.4(6.1)實(shí)施例8(a)具有直徑在90-125μm范圍內(nèi)的顆粒乳糖樣品按上面實(shí)施例1(a)制備。(b)使在8(a)中獲得的乳糖顆粒樣品通過往乳糖顆粒中加大豆卵磷脂顆粒并對混合物進(jìn)行研磨如下在含1200ml 20mm塑料球的2.5升瓷制罐中把1克的大豆卵磷脂加到199克的乳糖顆粒(在8(a)中獲得的)中。把罐放到球磨機(jī)(Pascall工程公司)中并于60rpm下研磨6小時(shí)。(c)使8(b)中所獲得的研磨顆粒按實(shí)施例6步驟(c)的描述與BDP混合。(d)使所獲得的粉末樣品采用按實(shí)施例1步驟(d)-(f)描述的TSI進(jìn)行分析。(e)下面表9作為樣品，和可呼吸部分的平均值列出從TSI各段回收的BDP含量(以μg計(jì))。為了比較還列出對照物(如實(shí)施例6)的結(jié)果。
表9對照物 加入卵磷脂裝置 33.0 44.8段151.1 37.5段217.5 23.4可呼吸部分(％) 25.5(11.0) 38.3(4.3)實(shí)施例9(a)具有直徑在90-125μm范圍內(nèi)的顆粒乳糖樣品是按上面實(shí)施例1(a)制備的。(b)在9(a)中獲得的乳糖顆粒樣品通過研磨乳糖顆粒和小麥淀粉顆粒的混合物進(jìn)行處理。制備乳糖和淀粉顆粒的研磨樣品如下在裝有1200ml 20mm塑料球的2.5升瓷制罐中把1克的小麥淀粉顆粒加到199克的乳糖顆粒中。再把罐放在球磨機(jī)(Pascall工程公司)中并在60rpm下研磨6小時(shí)。(c)使在9(b)中獲得的研磨顆粒與活性顆?；旌?。在玻璃研缽中把0.264克的硫酸舒喘靈(SBS)加到29.736克的顆粒中。每30克的混合物混合一次。(d)再使9(c)中獲得的粉末樣品按實(shí)施例1的步驟(d)-(f)描述進(jìn)行分析，但分析TSI各段的SBS含量。
下面表10作為樣品的平均值列出從裝置和從TSI各段回收的SBS含量(以μg計(jì))。
可呼吸部分(RF)也被列出且括號內(nèi)的數(shù)字表明值的偏差系數(shù)。
表10小麥淀粉裝置 94.7段1 89.1段2 60.9RF(％) 40.8(12.8)實(shí)施例10(a)具有直徑在90μm-125μm范圍內(nèi)的顆粒乳糖樣品是按上面實(shí)施例1(a)制備的。(b)往乳糖顆粒中加附加材料如下把1克的大豆卵磷脂(90％的顆粒小于710μm(按重量計(jì)))溶解在10克水和10克1MS(或20克95％的乙醇中)中再于高剪切混合器中加到199克的乳糖顆粒中。
使所生成的混合物混合4分鐘再于盤上40℃下干燥6小時(shí)。使粉末經(jīng)500μm篩過篩。
所獲得的粉末樣品含有接近0.5％的大豆卵磷脂(按重量計(jì))。(c)在上面步驟10(b)中獲得的樣品按實(shí)施例1(c)對處理過的顆粒描述分別與活性顆?；旌显侔磳?shí)施例1步驟(d)-(f)的描述進(jìn)行分析。(d)下面表11作為樣品，和可呼吸部分的平均值列出從TSI各段回收的BDP含量(按μg計(jì))。
表11未加附加材料加入0.5％大豆卵磷脂裝置11.3(19.7)22.9(10.1)段1 88.0(4.7) 71.9(3.5)段2 1.3(40.5) 3.4(11.4)可呼吸部分(％) 1.4(37.5) 4.4(8.4)結(jié)果表示活性顆粒在TSI的第二段中沉積已有提高，這表明對于含大豆卵磷脂的樣品來說深入肺部的沉積提高了。實(shí)施例11制備含附加材料亮氨酸的研磨乳糖樣品，并采用TSI進(jìn)行試驗(yàn)，以便研究使用不同干粉吸入器裝置和不同藥品的效果。(i)制備乳糖和亮氨酸的研磨樣品如下(a)具有直徑在90-125μm范圍內(nèi)的顆粒乳糖樣品按上面實(shí)施例1(a)制備。(b)在11(a)中獲得的乳糖顆粒樣品通過亮氨酸顆粒加往乳糖顆粒中并研磨混合物進(jìn)行處理。
在裝有1200ml的20mm塑料球的2.5升罐中把2克的亮氨酸顆粒加往198克的乳糖顆粒中。然后把罐放在球磨機(jī)(Pascall工程公司)中并在60rpm下研磨6小時(shí)。(ii)使若干份在(i)中獲得的顆粒樣品按如下描述分別與活性顆?；旌稀?a)在玻璃研缽中把0.132克的BDP加到29.868克的顆粒中然后混合該混合物。(b)在玻璃研缽中把0.132克的SBS加到29.868克的顆粒中然后混合該混合物。(c)在玻璃研缽中把0.264克的布地縮松(BSN)加到29.736克的顆粒中再混合該混合物。(iii)在3種不同的吸入器裝置下采用TSI分析在(ii)中所獲得的粉末。(a)Rotahaler(商品名Glaxo)。粉末按實(shí)施例1步驟(d)-(f)的描述分析。(b)Diskhaler(商品名Glaxo)。
取自容器中若干份粉末樣品，各25mg。使用各樣品在裝滿市售Becodisks(商品名Glaxo)密封裝置中的多孔貯器，其中的市售配方早已除去。使再次裝滿的多孔貯器靜置1天以使任何積累的靜電荷衰減。為了評價(jià)粉末在Diskhaler中的效能，把多孔貯器插進(jìn)Diskhaler使吸入器的接口管與TSI的接口管連接。完成的分析與實(shí)施例1步驟e(ii)-(f)的描述類似。(c)Cyclohaler(由Pharbita B.V.制造)分析粉末的方法與實(shí)施例1步驟(d)-(f)的描述相類似。(iv)采用市場上可買得到的活性材料BDP、SBS和BSN的制劑(這些制劑不含附加材料也未按(iii)中試驗(yàn)粉末處理過)重復(fù)對各種吸入器裝置分析。對于Rotahaler，BSN配方市場上買不到的。為了比較通過如上所述制備粉末而不加亮氨酸來制備配方。
下面表12列出對于裝置和TSI的段1和2以及可呼吸部分的活性材料(BDP、SBS、BSN)含量(按μg計(jì))。所列出的結(jié)果是所完成的重復(fù)試驗(yàn)平均值。括號內(nèi)的數(shù)值表示偏差系數(shù)。顯示的結(jié)果在于涉及三種不同的吸入器裝置Rotahaler(RH)，Diskhaler(DH)和Cyclohaler(CH)有關(guān)市售配方(C)和含亮氨酸作附加材料(L)的粉末。
表12吸入器 活性成分配方 裝置段1 段2 可呼吸部分RH BDPC 25.664.0 14.9 14.9(15.7)RH BDPL 36.135.7 30.8 46.3(4.7)DH BDPC - 67.8 17.8 20.8(5.1)DH BDPL - 50.0 38.9 44.0(7.7)RH SBSC 60.1110.040.3 26.8(13.4)RH SBSL 99.047.9 60.0 55.7(9.0)DH SBSC - 114.974.7 39.4(7.9)DH SBSL - 84.9 126.6 59.9(4.3)CH SBSC 49.2170.836.0 17.4(11.9)CH SBSL 63.348.7 74.6 60.6(4.7)RH BSN 沒有亮氨酸 47.746.9 16.5 26.0(5.5)RH BSNL 33.735.4 27.8 44.3(10.2)實(shí)施例12制備含有不同濃度的L-亮氨酸作附加材料的研磨乳糖樣品并用TSI進(jìn)行試驗(yàn)以研究使用不同量亮氨酸的效果(a)按上面實(shí)施例1(a)制備具有直徑90-125μm顆粒的乳糖樣品。(b)(a)中所獲得的乳糖顆粒樣品通過研磨(侵蝕)乳糖顆粒與L-亮氨酸附加顆粒進(jìn)行處理。
在2.5l瓷制罐中，其中還裝有200ml 3mm鋼球；把合適重量的附加顆粒加到合適重量的乳糖顆粒中。罐在各種情況下部放在球磨機(jī)(Pascall工程公司)中并在60rpm下研磨6小時(shí)。
在各種樣品中L-亮氨酸(附加顆粒)和乳糖顆粒的重量詳細(xì)列于下面的表13中表 13附加顆粒重量 乳糖顆粒重量 附加顆粒％濃度2克 198克 1.0％4克 196克 2.0％12克 188克 6.0％制備若干份各種濃度的樣品。
一旦樣品經(jīng)過滿6小時(shí)的研磨，就打開罐并定性評定粉末的結(jié)塊情況。結(jié)塊是圍繞罐的邊緣的非-再分散材料的樣子，表明加工性差。值得注意當(dāng)L-亮氨酸的濃度從1提高到6％時(shí)結(jié)塊程度顯著提高。實(shí)際上，在6％L-亮氨酸濃度時(shí)可觀察到特別顯著的結(jié)塊程度，表明這種混合在工業(yè)規(guī)模上不能有效地進(jìn)行。(c)再使(b)中獲得的研磨樣品按實(shí)施例1(c)的描述與BDP活性顆?；旌?。(d)與在(c)中獲得的活性顆?；旌系难心悠钒磳?shí)施例1步驟(d)-(f)的描述進(jìn)行分析。
下面表14作為重復(fù)實(shí)驗(yàn)的平均值列出從裝置和TSI各段回收的BDP含量(按μg計(jì))?？珊粑糠忠擦谐?，園括號內(nèi)的數(shù)值代表偏差系數(shù)。來自對照配方的結(jié)果也被列出，配方是如上所述制備的但沒有任何亮氨酸顆粒。
表 14亮氨酸％濃度對照物 1％ 2％ 6％裝置28.9 32.9 28.8 27.6(36.2) (12.6)(9.3)(2.7)段1 58.5 35.2 27.9 33.2(13.0) (9.95)(5.8)(8.2)段2 15.5 33.7 43.3 42.5(17.1) (5.1) (2.9)(6.7)可呼吸部分％20.9 49.0 60.8 56.2(11.5) (4.8) (2.4)(6.4)根據(jù)上面所示結(jié)果，可以看出由增加亮氨酸濃度到約2％以上時(shí)獲得的可呼吸部分沒有提高。然而增加濃度到約2％以上時(shí)，對于處理混合的能力有不利影響，因而對處理更加困難而且亮氨酸的濃度在5％以上時(shí)對于處理混合會變得更加困難。
有可能進(jìn)行任何顆粒粉末分離傾向的定量評定?？蛇x用下列程序13個可聯(lián)接的塑料園柱體(內(nèi)徑和高度各約1cm)組裝成一個塔。然后小心地使該塔充滿試驗(yàn)用的干粉配方樣品以便產(chǎn)生大約13cm高的粉末堆。通過從最上邊園柱體頂部表面上的不同點(diǎn)移除兩個，大約25mg的粉末樣品(注意分析平衡下準(zhǔn)確的重量)來評定粉末起始的均勻性。然后通過小心移置一旁從堆積上除去最上邊的園柱體。重復(fù)該程序直到從原堆積中的第一10個園柱體取出兩個樣品。
然后采用與用于TSI實(shí)驗(yàn)相同的HPLC分析法測定各個粉末樣品的藥品含量，正如實(shí)施例1(f)中所描述的。
為了確定起始均勻性，各樣品中的藥品量(按HPLC測定)表示成為粉末樣品原記錄重量的百分比。把所有樣品的值平均起來產(chǎn)生平均值，再計(jì)算圍繞該平均值的偏差系數(shù)(CV)。偏差系數(shù)是混合均勻性的直接測量。
下列程序用于模擬藥物加工條件對干粉配方均勻性的影響。
園柱體塔，裝滿如上所述的干粉配方，與電動振動單元連接。設(shè)定該設(shè)備的頻率為50Hz，其振幅2g，接通以垂直振動含試驗(yàn)粉末的園柱體15分鐘。振動的目的在于使粉末經(jīng)過與工業(yè)加工過程中經(jīng)歷的處理可對比的處理。然后使用基本上如上面所述的程序評定干粉配方的均勻性。振動會引起粉末的壓實(shí)，結(jié)果是，最上面三個園柱體在振動結(jié)束時(shí)可能不含任何粉末。這樣的園柱體不包括在統(tǒng)計(jì)分析中。
一種粉末，按偏差系數(shù)％測量其振動后的均勻性，低于約5％的被認(rèn)為是可接受的，而偏差系數(shù)為2％的是優(yōu)良的。實(shí)施例13制備含L-亮氨酸和硬脂酸鎂作附加材料的粉末樣品并且定量評定粉末分離的傾向，所選用的程序細(xì)節(jié)如下(a)按上面實(shí)施例1(a)制備具有直徑在90-125μm范圍內(nèi)的顆粒乳糖樣品。(b)在(a)中所獲得的乳糖顆粒樣品通過乳糖顆粒與第三試劑的附加顆粒研磨(侵蝕)進(jìn)行處理。附加顆?；蛴蒐-亮氨酸或由硬脂酸鎂組成。
在2.5升瓷制罐中，其中還裝有200ml 3mm鋼球，把適當(dāng)重量的附加顆粒加到適當(dāng)重量的乳糖顆粒中。然后在各情況下都把罐放在球磨機(jī)(Pascall工程公司)中并在60rpm下研磨6小時(shí)。
在各次試驗(yàn)中附加顆粒的重量和類型以及乳糖顆粒的重量詳細(xì)列于下面的表15中
表15附加顆粒類型 附加顆粒重量 乳糖顆粒重量 乳糖顆粒濃度硬脂酸鎂3克 197克1.5％L-亮氨酸2克 198克1.0％L-亮氨酸4克 196克2.0％(c)按實(shí)施例1(c)中的描述把(b)中獲得的研磨樣品與BDP活性顆?；旌?。(d)然后使步驟(c)中獲得的粉末經(jīng)過如上所述使用塑料園柱體塔的分離試驗(yàn)。對于每種粉末來說，完成第一次試驗(yàn)都沒有振動以便能夠測定出起始均勻性，表達(dá)成偏差系數(shù)％；而完成第二次試驗(yàn)是在振動之后以便能夠測定出振動后的均勻性，再次表達(dá)成偏差系數(shù)％。對第二次試驗(yàn)來說，發(fā)現(xiàn)振動后頂部的3個園柱體基本上是空的，因此對這些園柱體來說在統(tǒng)計(jì)分析中沒有結(jié)果包括在內(nèi)。
試驗(yàn)結(jié)果列于下面的表16中表 16附加顆粒 起始均勻性(％CV) 振動后均勻性(％CV)1.5％硬脂酸鎂 8.73 15.261.0％L-亮氨酸 1.40 4.072.0％L-亮氨酸 1.71 2.071.5％硬脂酸鎂混合物的很差的起始均勻性表明，混合時(shí)分離傾向非常強(qiáng)。振動后的結(jié)果證實(shí)當(dāng)經(jīng)過的條件與工業(yè)加工過程中可能出現(xiàn)的條件對比時(shí)混合的穩(wěn)定性差。因此，盡管1.5％的硬脂酸鎂的混合就可呼吸部分而言可提供令人滿意的結(jié)果，但它不能滿足在條件可與工業(yè)加工過程中可能出現(xiàn)的條件對比的過程中保持均勻性的其它重要的要求條件。相反含亮氨酸的粉末，除了能提供令人滿意的可呼吸部分外，已取得了優(yōu)良的起始均勻性和即使在強(qiáng)烈的振動之后仍令人滿意的均勻性。
權(quán)利要求
1.一種用于干粉吸入器的粉末，該粉末含有活性顆粒和載帶該活性顆粒的載體顆粒，粉末還包括在載體顆粒表面上的附加材料，以促進(jìn)活性顆粒在吸入器動作時(shí)脫離載體顆粒，該粉末具有這樣的特性，即其中的活性顆粒在吸入器動作前不能脫離載體顆粒。
2.權(quán)利要求1的粉末，其中粉末含有附加材料以粉末重量為基計(jì)不大于5％。
3.權(quán)利要求2的粉末，其中粉末含有附加材料以粉末重量為基計(jì)不大于2％。
4.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的粉末，其中載體顆粒是由一種或多種結(jié)晶糖組成的。
5.權(quán)利要求4的粉末，其中載體顆粒是乳糖顆粒。
6.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的粉末，其中基本上所有的(按重量計(jì))載體顆粒的直徑介于20μm和1000μm之間。
7.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的粉末，其中附加材料由生理可接受的材料組成。
8.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的粉末，其中附加材料包括選自氨基酸及其衍生物，肽和分子量為0.25-1000KDa的多肽，及其衍生物的一種或多種化合物。
9.權(quán)利要求8的粉末，其中附加材料包括氨基酸。
10.權(quán)利要求9的粉末，其中附加材料基本上由亮氨酸組成。
11.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的粉末，其中附加材料包括一種或多種水溶性材料。
12.權(quán)利要求11的粉末，其中附加材料包含磷脂或及衍生物。
13.權(quán)利要求12的粉末，其中附加材料包含大豆卵磷脂。
14.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的粉末，其中附加材料包括或由一種或多種表面活性材料組成。
15.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的粉末，其中附加材料是抗粘材料。
16.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的粉末，其中附加材料是抗磨損劑。
17.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的粉末，其中附加材料包括偶極離子。
18.權(quán)利要求17的粉末，其中附加材料由兩性離子組成。
19.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的粉末，其中附加材料是以顆粒狀的，附加顆粒附著在載體顆粒的表面。
20.權(quán)利要求19的粉末，其中至少有95％(按重量計(jì))的附加顆粒直徑小于100μm。
21.權(quán)利要求20的粉末，其中附加顆粒的質(zhì)量平均直徑不大于約10μm。
22.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的粉末，其中粉末由以載體顆粒重量為基不大于0.1％(按重量計(jì))的附加顆粒組成。
23.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的粉末，其中附加材料在載體顆粒表面上形成不連續(xù)的覆蓋。
24.權(quán)利要求17的粉末，其中附加材料，在載體顆粒的表面上形成不連續(xù)覆蓋時(shí)，使載體顆粒的表面飽和。
25.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的粉末，其中活性顆粒的質(zhì)量平均直徑不大于10μm。
26.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的粉末，其中活性顆粒包括β2-興奮劑。
27.權(quán)利要求26的粉末，其中活性顆粒包括舒喘靈，舒喘靈的鹽或其組合物。
28.權(quán)利要求1-27中的任一粉末，其中活性顆粒包括雙丙酸氯地米松。
29.權(quán)利要求1-28中任一粉末中使用的顆粒，該顆粒包含第一組分和尺寸適合用于干粉吸入器中的載體顆粒和第二組分的附加材料，至少一些附加材料附著于載體顆粒的表面上。
30.一種用于干粉吸入器中的粉末，該粉末包含活性顆粒和載帶該活性顆粒的載體顆粒，其中粉末還包括附著在載體顆粒表面的附加材料，以促進(jìn)活性顆粒脫離載體顆粒。
31.一種生產(chǎn)如權(quán)利要求29所述的顆粒的方法，該方法包括使尺寸適合用于干粉吸入器中的載體顆粒與已附著在載體顆粒表面上的附加材料進(jìn)行混合的步驟。
32.權(quán)利要求31的方法，其中該方法還包括在混合步驟前從載體顆粒樣品中選擇有利尺寸范圍的載體顆粒的步驟。
33.權(quán)利要求31或32的方法，其中當(dāng)附加材料與載體材料混合時(shí)是顆粒狀的。
34.權(quán)利要求33的方法，其中該方法還包括在混合步驟前從附加顆粒樣品中選擇有利尺寸范圍的附加顆粒的步驟。
35.權(quán)利要求31或32的方法，其中附加材料加入的形式可為液體、溶液或懸浮液。
36.權(quán)利要求31-35中任一方法，其中附加材料和載體顆?；旌铣掷m(xù)0.1小時(shí)-0.5小時(shí)。
37.權(quán)利要求31-36中任一方法，其中載體顆粒與附加材料是用轉(zhuǎn)鼓摻和機(jī)混合的。
38.權(quán)利要求31-37中任一方法，其中該方法還包括處理載體顆粒的步驟，以便從載體顆粒的表面上除去小粒料，在處理過程中載體顆粒的尺寸基本不改變。
39.權(quán)利要求38的方法，其中混合步驟是在處理步驟之前。
40.權(quán)利要求38或權(quán)利要求39的方法，其中小粒料再附著于載體顆粒的表面上。
41.權(quán)利要求38-40中任一方法，其中處理步驟是研磨步驟。
42.權(quán)利要求41的方法，其中研磨步驟是在球磨機(jī)中完成的。
43.權(quán)利要求42的方法，其中顆粒是用塑料球研磨的。
44.權(quán)利要求41-43中任一方法，其中顆粒研磨持續(xù)約0.25小時(shí)-6小時(shí)。
45.一種生產(chǎn)用于干粉吸入器的粉未方法，該方法包括如下步驟(a)使尺寸適合用于干粉吸入器的載體顆粒與附加材料混合以使附加材料附著于載體顆粒的表面上，(b)處理載體顆粒以便從載體顆粒的表面上除去小粒料，在處理過程中載體顆粒的尺寸基本不變和(c)使處理過的顆粒與活性顆?；旌希允够钚灶w粒粘附于載體顆粒和/或附加材料的表面上。
46.一種生產(chǎn)用于干粉吸入器的粉末方法，該方法包括按照權(quán)利要求31-44中任一方法生產(chǎn)顆粒步驟，和顆粒與活性顆?；旌喜襟E，以使活性顆粒粘附著于載體顆粒和/或附加材料的表面上。
47.用于干粉吸入器的顆粒，其中所述顆粒是由按權(quán)利要求31-44中任一方法制造的。
48.一種用于干粉吸入器的粉末，其中所述粉末是由按權(quán)利要求45或46的方法制造的。
49.附加材料在一種用于干粉吸入器的粉末中的用途，該附加材料附著于載帶活性顆粒的載體顆粒表面上，以促進(jìn)活性顆粒在吸入過程中脫離載體顆粒表面，該粉末還能使活性顆粒在吸入器動作之前不能脫離載體顆粒。
全文摘要
一種用于干粉吸入器的粉末,包含活性顆粒和載帶活性顆粒的載體顆粒。該粉末還包含在載體顆粒表面上的附加材料(4),以促進(jìn)活性顆粒在吸入器動作時(shí)脫離載體顆粒。該粉末能使活性顆粒在吸入器動作前不能脫離載體顆粒。已發(fā)現(xiàn)粉末中附加材料(4)的內(nèi)含物能引起活性材料的可呼吸部分提高。
文檔編號A61KGK1179097SQ9619267
公開日1998年4月15日 申請日期1996年1月31日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月31日
發(fā)明者J·N·斯塔尼福思 申請人:協(xié)調(diào)藥物發(fā)展有限公司