專利名稱：：4－氨基－3－?；s萘衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的4-氨基-3-酰基二氮雜萘衍生物或其藥物可接受的鹽，它們可用作抗?jié)兓蛭敢悍置谝种苿?，本發(fā)明還涉及它們的生產(chǎn)方法和適于該方法用的中間體生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
：已經(jīng)報(bào)道胃腸潰瘍可能由過量分泌酸如鹽酸或胃蛋白酶和由抗炎劑如消炎痛、有毒化學(xué)品、致病病毒或有毒微生物的作用引起的。尤其是，已經(jīng)報(bào)道的H+/K+ATPase(腺苷三磷酸酶)，在胃粘膜上出現(xiàn)的載酶質(zhì)子與由過量胃液分泌引起潰瘍的形成有關(guān)。EP339768A、EP0334491A和USP4343804公開了具有有效的抗胃液分泌活性的4-氨基喹啉衍生物。本發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)了如果現(xiàn)有技術(shù)的4-氨基喹啉衍生物的喹啉核用1，5-二氮雜萘母核替代，所得到的新化合物顯示有效的抑制潰瘍、抑制胃液分泌和抗H+/K+ATPase的活性。發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供一種新的4-氨基-3-?；s萘衍生物，用下列通式(I)表示式中R1是氫原子，C1-C6低級烷基，C1-C6低級烷氧基，C1-C6低級烷氧烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基C1-C6烷基，取代或未取代苯基，或苯基可被取代的苯基C1-C6烷基；R2是氫原子，C1-C6低級烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，或化學(xué)式為NR6R7的基團(tuán)，其中相同或彼此不同的R6和R7可任意是氫原子或C1-C6低級烷基，或R6和R7一起形成5節(jié)或6節(jié)環(huán)烷基；R3是氫原子，C1-C6低級烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，為一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代的氨基，鹵原子，氰基，C1-C6鏈烷?；蛉谆?；R4是氫原子或取代或未取代的C1-C6烷基；R5是氫原子，C1-C6低級烷基，C1-C6烷氧基，為一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代的氨基，C1-C6烷硫基，鹵原子，氰基，羥氨甲酰基，羧基，C1-C6鏈烷?；蛉谆?，或與R4一起形成5節(jié)或6節(jié)環(huán)烷基的烷基；m是從0-4且包括0和4的整數(shù)；和n是從1-3且包括1和3的整數(shù)；但須所有的烷基和烷氧基都是直鏈或支鏈的，且所述的鹵原子意指氟、氯或溴原子，或其藥物可接受的鹽。就本發(fā)明而言，如果與R4而不是與氯原子鍵合的碳原子是不對稱的，化合物(I)就有可能具有光學(xué)活性異構(gòu)體如對映體、外消旋混合物、或其混合物，所有這些都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，按照本發(fā)明，還提供生產(chǎn)這些化合物的方法。本發(fā)明上述和其它目的及特征根據(jù)下列詳細(xì)描述對于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員來說將是明顯的。本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明化合物(I)的藥物可接受鹽包括化合物(I)與藥物可接受的有機(jī)和無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、酒石酸、甲磺酸或?qū)?甲苯磺酸的加成鹽。用通式(2)表示的化合物可通過由通式(II)表示的化合物與由通式(III)表示的化合物反應(yīng)制備，通式(II)中，R1、R2和R3具有如上定義的相同含義；且X是為胺基取代的離去基團(tuán)，并且可用鹵原子、OS(O)2R8或OP(O)(OR9)2舉例說明，其中R8是甲基、乙基、三氟甲基、苯基或?qū)?亞芐基，R9是甲基、乙基、丙基或可被取代的苯基，在通式(III)中，R4、R6、m和n具有如上定義的相同含義?；衔?II)與化合物(III)的反應(yīng)可在溶劑中，例如(但不限于)二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噁烷、茴香醚、乙腈、丙腈或二甲基甲酰胺、二甲亞砜于室溫到所用溶劑沸點(diǎn)范圍內(nèi)的溫度下完成?；衔?III)可以使用與化合物(II)等當(dāng)量或以上的量。加入一種堿以便促進(jìn)該反應(yīng)。用于此目的堿可包括但不限于無機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉，或有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。假如不往反應(yīng)系加堿，化合物(III)優(yōu)選使用量大于2個(gè)當(dāng)量。本發(fā)明的化合物(II)可通過下列示于下面反應(yīng)圖解1中的反應(yīng)進(jìn)行制備。其中R1、R2、R3和X具有如上定義的相同含義?；衔?IV)與化合物(V)反應(yīng)可在100-150℃的溫度沒有溶劑存在的情況下進(jìn)行，也可以在有選自甲苯、氯苯或二甲苯的溶劑中，在所用溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行產(chǎn)生化合物(VI)。再使化合物(VI)在二苯醚中通過加熱至200℃溫度到所用溶劑沸點(diǎn)環(huán)化以制備出通式(VII)的二氮雜萘核。在所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件下，通過化合物(VII)與磷酰氯、三氯化磷、或五氯化磷反應(yīng)可制備化合物(II)，其中基團(tuán)X是鹵原子，優(yōu)選為氯原子。在-10℃到室溫的溫度下，在有堿如三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉存在的條件下，在二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中通過化合物(VII)與磺酰氯或磷酰氯反應(yīng)產(chǎn)生化合物(II)，其中基團(tuán)X是磺酸酯或膦酸酯基。由通式(I)表示的新的4-氨基-3-?；s萘衍生物或其藥物可接受的鹽能有效地抑制H+/K+ATPase，載酶質(zhì)子，致使它們能被有利地用于抑制胃液的分泌或治療胃腸潰瘍。用本發(fā)明有代表性化合物(I)進(jìn)行的藥物實(shí)驗(yàn)和以及急性毒性實(shí)驗(yàn)的方法和結(jié)果在下文予以描述。1.H+/K+ATPase的抑制作用H+/K+ATPase即載酶質(zhì)子的抑制作用按照Saccomani等人的方法[“生物化學(xué)生物物理學(xué)報(bào)”(Biochim.Biophy.Acta)，1977年，第465期，第311-330頁]進(jìn)行測量。由此，使用差速離心和間斷的Ficoll密度梯度離心把兔胃粘膜薄膜均漿用于制備含H+/K+ATPase的小泡。含酶的小泡在約37℃的溫度下在含1×10-4M、1×10-5M、1×10-6M或1×10-7M列于表1中的本發(fā)明化合物和5mM咪唑緩沖液(pH7.4)的溶液(0.5ml)中預(yù)保溫約30分鐘。奧美拉唑用作參照物。把含2mM的氯化鎂，40mM咪唑緩沖液(pH7.4)，10mM氯化鉀和10mMATP的溶液加到混合物中。使所生成的混合物于37℃下保溫15分鐘，再通過加入1ml冰冷的22％三氯乙酸溶液終止反應(yīng)。酶活性按照Fiske和Subbasaw法[“生物化學(xué)雜志”(J.Biol.Chem.)，1925年，第66期，第375-440頁]通過測量分離的無機(jī)磷酸鹽計(jì)算。抑制酶活性達(dá)50％時(shí)的試驗(yàn)化合物的濃度(IC50)列于表1中。表1</tables>2.胃分泌的抑制作用測量胃分泌的抑制作用是按照Shay連接法進(jìn)行測量(“胃腸病學(xué)”(Gastroenterology)，1954年，第26期，第903頁)。稱量180-200g的雄性Sprague-Dawley(斯普拉格-道利)鼠使之饑餓24小時(shí)并扎住其幽門。然后，把示于表2中的本發(fā)明化合物或作陽性對照的奧美拉唑送入十二指腸。4小時(shí)后，取出胃，測量胃液的酸度和數(shù)量。通過比較不給試驗(yàn)化合物參考組胃的胃液酸度和數(shù)量測量值，計(jì)算胃分泌的抑制作用。抑制胃分泌到50％的試驗(yàn)化合物的有效劑量(ED50)列于表2中。表2</tables>3.潰瘍的抑制作用1)乙醇誘導(dǎo)損害的抑制作用本發(fā)明化合物對乙醇誘導(dǎo)損害的抑制活性可通過使用重量為180-200g的Sprague-Dawley雄性鼠測量。使該鼠餓24小時(shí)后，口服供給列于表3中的本發(fā)明化合物或作為陽性對照的奧美拉唑。30分鐘后，口報(bào)供給純乙醇(5ml/kg)。1.5小時(shí)后，取出胃，測量胃創(chuàng)傷的程度。通過比較不給試驗(yàn)化合物參考組胃創(chuàng)傷程度的測量值，計(jì)算抑制潰瘍達(dá)50％試驗(yàn)化合物的濃度(IC50)并列于表3中。2)甲嘧啶唑誘導(dǎo)潰瘍的抑制作用測量本發(fā)明化合物對甲嘧啶唑誘導(dǎo)潰瘍的抑制活性是通過使用體重200-230g的Sprague-Dawley雄性鼠。不使鼠挨餓，口服供給示于表3中的本發(fā)明化合物或作為陽性對照的奧美拉唑。30分鐘后，口服懸浮于1％CMC中的甲嘧啶唑(250mg/kg)。給藥之前，使鼠饑餓24小時(shí)，除去十二指腸。測量十二指腸的潰瘍程度。通過與不給試驗(yàn)化合物參考組比較十二指腸潰瘍程度的測量值，計(jì)算試驗(yàn)化合物抑制潰瘍達(dá)50％時(shí)的有效劑量(ED50)，并列于表3中。3)消炎痛誘導(dǎo)損害的抑制作用測量本發(fā)明化合物對消炎痛誘導(dǎo)損害的抑制活性是通過使用Sprague-Dawley雄性鼠進(jìn)行的。使鼠饑餓48小時(shí)并禁供水2小時(shí)，皮下供給能引起胃損害的35mg/kg消炎痛(西格瑪(Sigma)公司)。在用消炎痛處理之前，口服示于表3的本發(fā)明化合物或作為陽性對照的奧美拉唑，觀察由試驗(yàn)化合物的作用損害的抑制作用。測量抑制損害達(dá)50％時(shí)試驗(yàn)化合物的有效劑量(ED50)并列于表3中。4)應(yīng)力誘導(dǎo)潰瘍的抑制作用通過使用Sprague-Dawley雄性鼠評價(jià)本發(fā)明化合物對應(yīng)力誘導(dǎo)潰抑制活性。這樣，在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)之前先使鼠饑餓24小時(shí)。應(yīng)力是引起胃潰瘍的重要因素，并且借助于浸于水中對鼠施加應(yīng)力。然后，口服示于表3中的本發(fā)明化合物或作為對照的奧美拉唑，再觀察在試驗(yàn)化合物的作用下潰瘍的抑制作用。測量抑制潰瘍達(dá)50％的試驗(yàn)化合物濃度(ED50)，并列于表3中。5)乙酸誘導(dǎo)潰瘍的抑制作用通過使用Sprague-Dawley雄性鼠評價(jià)本發(fā)明化合物對乙酸誘導(dǎo)潰瘍的抑制活性。這樣，在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)之前先使鼠饑餓5小時(shí)。使用微型注射器向胃的粘膜下層膜注射20微升30％的乙酸，以便在胃上誘導(dǎo)出圓形的潰瘍?？诜鞣N劑量的本發(fā)明化合物或作為陽性對照的奧美拉唑10天，再觀察在試驗(yàn)化合物的作用下潰瘍的愈合。通過與參考組的比較計(jì)算潰瘍愈合的百分比。表3</tables>*愈合百分比按30mg/kg計(jì)4.急性毒性給ICR鼠(雄性和雌性)口服高劑量(最大劑量5g/kg)的本發(fā)明化合物(實(shí)施例21)再觀察其突然死亡或持續(xù)病態(tài)14天。測量半數(shù)致死量(LD50)、急性毒性指數(shù)并列于表4中。表4</tables>正如從表1-4的結(jié)果所示，已經(jīng)證實(shí)4-氨基-3-?；s萘衍生物能顯示抗H+/K+ATPase優(yōu)良的抑制活性和有效地抑制胃液的分泌，致使它們能有利地作為抗?jié)儎┦褂?。本發(fā)明將通過實(shí)施例更加詳細(xì)地予以描述。實(shí)施例14-(2-甲基苯基氨基)-8-甲氧基-1，7-二氮雜萘-3-羧酸乙酯的制備。(A)2-乙氧基羰基-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基丙烯酸乙酯。使3-氨基-2-甲氧基吡啶(12.0g)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(23.0g)在120℃-130℃的溫度下在蒸餾出于反應(yīng)過程中產(chǎn)生的乙醇的同時(shí)反應(yīng)30分鐘。在反應(yīng)完全后，使反應(yīng)混合物冷卻至60℃，再倒入石油醚(200ml)中冷卻至0℃。過濾所生成沉淀，可產(chǎn)生23.5g(82％)的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)65℃1H-NMR(CDCl3)σ1.35(t，3H)，1.40(t，3H)，4.19(s，3H)，4.27(g，2H)，4.32(g，2H)，6.95(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.94(d，1H)，8.51(d，1H)(B)8-甲氧基-1.7-二氮雜萘-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯在上述(A)中制備的28.5g2-乙氧基羰基-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基丙烯酸乙酯溶解在150ml二苯醚中，再將所生成的溶液加熱至回流1.5小時(shí)然后冷卻至約60℃。加入石油醚后產(chǎn)生沉淀物，過濾后可得到14.1g(59％)棕色晶體的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)230-233℃1H-NMR(CDCl3/DMSO-d6)σ1.40(t，3H)，4.18(s，3H)，4.37(g，2H)，7.69(d，1H)，8.03(d，1H)，8.51(s，1H)，12.05(br.s，1H)(C)4-甲磺?；?2-甲氧基-1，7-二氮雜萘-3-羧酸乙酯把4.96g的8-甲氧基-1.7-二氮雜萘-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯和4.2ml三乙胺溶入70ml的二氯甲烷，再于0℃-5℃的溫度下逐滴加入甲磺酰氯(1.85ml)的二氯甲烷(10ml)溶液。在相同溫度下攪拌所得到的混合物1小時(shí)。加入水，再用二氯甲烷提取所得到的混合物三遍，有機(jī)相先用水后用鹽水洗滌，于硫酸鎂上干燥再于減壓下蒸餾。往殘余物中加乙醚可得到4.4g(67％)黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)σ1.48(t，3H)，3.56(s，3H)，4.25(s，3H)，4.50(g，2H)，7.71(d，1H)，8.31(d，1H)，9.40(s，1H)(D)4-(2-甲基苯基氨基)-8-甲氧基-1，7-二氮雜萘-3-羧酸乙酯把4-甲磺?；?8-甲氧基-1，7-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(261mg)和間-甲苯胺(0.17ml)溶入7ml的乙腈中，再加熱溶液至回流持續(xù)30分鐘。冷卻混合物后，減壓下蒸發(fā)出溶劑，再把殘余物溶于氯仿中。先用水后用飽和碳酸氫鈉洗溶液，干燥，再于減壓下濃縮。采用已烷∶乙酸乙酯(2∶1)的混合物作洗脫液使殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜可得到黃色標(biāo)題化合物(180mg，67％)。熔點(diǎn)158℃1H-NMR(CDCl3)σ1.47(t，3H)，2.39(s，3H)，4.19(s，3H)，4.48(g，2H)，6.69(d，1H)，6.89-7.37(m，4H)，7.68(d，1H)，9.29(s，1H)，10.47(br.s，1H)實(shí)施例2-17按照實(shí)施例1(D)所描述的程序通過采用在實(shí)施例1(C)中制備的4-甲磺?；?8-甲氧基-1，7-二氮雜萘-3-羧酸乙酯和下面各種胺，可獲得實(shí)施例2-17的本發(fā)明化合物。這些化合物及其物理性質(zhì)列于表5中。實(shí)施例18制備3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-甲氧基-1，7-二氮雜萘(A)2-丁酰-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基丙烯酸乙酯使2-甲氧基-3-氨基吡啶(5.25g)和2-丁酰-3-乙氧基丙烯酸乙酯在120℃-130℃的溫度下在蒸餾出反應(yīng)過程產(chǎn)生的乙醇的同時(shí)加熱反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)完全后，使反應(yīng)混合物冷卻至60℃，再倒入石油醚(100ml)中冷卻至0℃。過濾所得到的沉淀可得11.24g(90％)標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)σ0.99(t，3H)，1.38(t，3H)，1.85(m，2H)，2.97(t，2H)，4.12(s，3H)，4.30(g，2H)，6.97(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.99(d，1H)，8.51(d，1H)，12.68(br.s，1H)(B)3-丁酰-8-甲氧基-1，7-二氮雜萘-4(1H)-酮把在上述(A)中制備的11.23g2-丁酰-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基丙烯酸乙酯溶解于60ml的二苯醚中，把所得到的溶液加熱至回流持續(xù)2小時(shí)再冷卻至約50℃。加入石油醚(200ml)后產(chǎn)生沉淀，過濾后可得到6.3g(76％)棕色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)206-207℃1H-NMR(CDCl3/DMSO-d6)σ0.98(t，3H)，1.69(m，2H)，3.17(t，2H)，4.15(s，3H)，7.69(d，1H)，8.04(d，1H)，8.45(s，1H)，12.23(br.s，1H)(C)3-丁酰-4-甲磺酰基-8-甲氧基-1，7-二氮雜萘把4.93g3-丁酰-8-甲氧基-1，7-二氮雜萘-4(1H)-酮和4.2ml三乙胺溶于70ml二氯甲烷，在0℃-5℃溫度下滴加甲磺酰氯(1.85ml)的二氯甲烷(10ml)溶液。在相同溫度下攪拌所生成的混合物1小時(shí)。加水，再用二氯甲烷提取所生成的混合物三遍，先用水后用鹽水洗滌有機(jī)相，在硫酸鎂上干燥再于減壓下蒸餾。往殘余物加乙醚可產(chǎn)生4.61g(71％)黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)184-185℃1H-NMR(CDCl3)σ1.05(t，3H)，1.81(m，2H)，3.05(t，2H)，3.49(s，3H)，4.28(s，2H)，7.67(s，3H)，8.25(d，1H)，9.17(s，1H)(D)3-丁酰-4-(2-甲基苯基氨基)-8-甲氧基-1，7-二氮雜萘把3-丁酰-4-甲磺?；?8-甲氧基-1，7-二氮雜萘(259mg)和間-甲苯胺(0.17ml)溶入7ml的乙腈，用氯仿提取溶液，再先用水后用飽和碳酸氫鈉洗滌有機(jī)相。干燥后，于減壓下濃縮，采用已烷∶乙酸乙酯(1∶1)的混合合物作洗脫液，使所得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜可得到黃色標(biāo)題化合物(150mg，56％)。熔點(diǎn)144℃1H-NMR(CDCl3)σ1.08(t，3H)，1.85(m，2H)，2.35(s，3H)，3.15(t，2H)，4.19(s，3H)，6.67(d，1H)，6.95-7.38(m，4H)，7.65(d，1H)，8.22(s，1H)，11.85(br.s，1H)實(shí)施例19-32按照實(shí)施例18(D)中所述程序使用實(shí)施例18(C)中所制備的3-丁酰-4-甲磺?；?8-甲氧基-1，7-二氮雜萘和下面各種胺，可獲得實(shí)施例19-32的發(fā)明化合物。這些化合物及其物理性質(zhì)列于表5中。實(shí)施例33制備3-丁酰-8-乙氧基-4-(2-甲基苯基氨基)-1，7-二氮雜萘(A)3-丁酰-8-乙氧基-4-(2-甲基苯基氨基)-1，7-二氮雜萘按類似于實(shí)施例18(A)的程序由3-氨基-2-乙氧基吡啶和2-丁酰-3-乙氧基丙烯酸乙酯制備2-丁酰-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)氨基丙烯酸乙酯(93％)，然后按類似于實(shí)施例18(B)的方式使產(chǎn)物經(jīng)過環(huán)化處理可產(chǎn)生3-丁酰-8-乙氧基-1，7-二氮雜萘-4(1H)-酮(86％)，按類似于實(shí)施例18(C)的方式使其經(jīng)甲磺?；?，可產(chǎn)生3-丁酰-8-乙氧基-4-甲磺酰氧基-1，7-二氮雜萘(67％)。熔點(diǎn)115℃-116℃1H-NMR(CDCl3)σ1.04(t，3H)，1.50(t，3H)，1.80(m，2H)，3.00(t，2H)，3.41(s，3H)，4.32(s，3H)，7.62(d，1H)，8.23(d，1H)，9.25(s，1H)(B)3-丁酰-8-乙氧基-4-(2-甲基苯基氨基)-1，7-二氮雜萘把3-丁酰-8-乙氧基-4-甲磺?；?1，7-二氮雜萘(338mg)和間-甲苯胺(214ml)溶于7ml的乙腈中，把溶液加熱至回流持續(xù)30分鐘并在減壓條件下濃縮并蒸發(fā)溶劑。往殘余物加水，混合物用氯仿提取，有機(jī)相先用水后用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥之后，于減壓下濃縮，使所得到的殘余物用已烷∶乙酸乙酯(2∶1)混合物作洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜可得到黃色標(biāo)題化合物(300mg，86％)。熔點(diǎn)112℃1H-NMR(CDCl3)σ1.05(t，3H)，1.55(t，3H)，1.83(m，2H)，2.36(s，3H)，3.10(t，2H)，4.61(g，2H)，6.65(d，1H)，6.91-7.38(m，4H)，7.82(d，1H)，9.25(d，1H)，11.81(s，1H)實(shí)施例34-42按照實(shí)例33(B)所描述的程序通過采用實(shí)施例33(A)中制備的3-丁酰-8-乙氧基-4-(2-甲基苯基氨基)-1，7-二氮雜萘和下面的各種胺，可獲得實(shí)例34-42的本發(fā)明化合物。這些化合物及其物理性質(zhì)列于表5中。實(shí)施例43制備3-丁酰-8-異丙氧基-4-(2-甲基苯基氨基)-1，7-二氮雜萘(A)3-丁酰-8-異丙氧基-4-甲磺?；?1，7-二氮雜萘按類似于實(shí)施例33(A)的方式使3-氨基-2-異丙氧基吡啶反應(yīng)可獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)σ1.05(t，3H)，1.51(d，6H)，1.80(m，2H)，3.02(t，2H)，3.45(s，3H)，5.69(s，3H)，7.61(d，1H)，8.23(d，1H)，9.19(s，1H)(B)3-丁酰-8-異丙基-4-(2-甲基苯基氨基)-1，7-二氮雜萘按照實(shí)施例33(B)所述的類似程序采用3-丁酰-8-異丙基-4-(甲磺?；?1，7-二氮雜萘(282mg)和間-甲苯胺(0.17ml)可生成標(biāo)題化合物(168mg，58％)。1H-NMR(CDCl3)σ1.03(t，3H)，1.52(d，6H)，1.82(s，3H)，2.38(s，3H)，3.10(q，2H)，5.59(m，1H)，6.62(d，1H)，6.90-7.35(m，4H)，7.85(d，1H)，9.30(s，1H)，11.80(s，1H)實(shí)例44-45按照實(shí)施例43(B)中所描述的程序通過使用實(shí)例43(A)中所制備的3-丁酰-8-異丙氧基-4-甲磺酰氧基-1，7-二氮雜萘和各種胺，可獲得實(shí)施例44-45的本發(fā)明化合物。這些化合物及其物理性質(zhì)列于表5中。實(shí)施例46制備4-(2-甲基苯基氨基)-8-(4-嗎啉代)-1，7-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(A)4-甲磺?；?8-(4-嗎啉代)-1，7-二氮雜萘-3-羧酸乙酯按與實(shí)例1(A)-(C)類似方式使3-氨基-2-(4-嗎啉代)吡啶反應(yīng)可產(chǎn)生標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)σ1.45(t，3H)，3.51(s，3H)，3.80-4.05(m，8H)，4.49(q，2H)，7.50(d，1H)，8.29(d，1H)，9.27(s，1H)(B)4-(2-甲基苯基氨基)-8-(4-嗎啉代)-1，7-二氮雜萘-3-羧酸乙酯按照實(shí)施例1(D)中所描述的類似程序使用4-甲磺?；?8-(4-嗎啉代)-1，7-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(305mg)和間-甲苯胺(0.17ml)可產(chǎn)生標(biāo)題化合物(203mg，65％)。1H-NMR(CDCl3)σ1.46(t，3H)，2.40(s，3H)，3.75-4.01(m，8H)，4.45(q，2H)，6.65(d，1H)，6.80-7.35(m，4H)，7.75(d，1H)，9.19(s，1H)實(shí)施例47-57按照實(shí)施例46(B)中所描述的程序通過采用實(shí)例46(A)中所制備的4-甲磺酰基-8-(4-嗎啉代)-1，7-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，可獲得實(shí)施例47-57的本發(fā)明組合物。這些化合物及其物理性質(zhì)列于表5中。實(shí)例584-(2-甲基苯基氨基)-8-(1-哌啶子基)-1，7-二氮雜萘-3-羧酸乙酯通過以與實(shí)施例1(A)-(C)相同方式使3-氨基-2-(1-哌啶子基)吡啶反應(yīng)制備的4-甲磺?；?8-(1-哌啶子基)-1，7-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(303mg)與間-甲苯胺(0.17ml)以與實(shí)施例1(D)相同方式反應(yīng)產(chǎn)生標(biāo)題化合物(187mg，60％)。1H-NMR(CDCl3)σ1.25(t，3H)，1.60-1.90(m，6H)，2.25(s，3H)，3.81(m，4H)，4.45(q，2H)，6.59(d，1H)，6.80-7.38(m，4H)，7.78(d，1H)，9.20(s，1H)，10.25(br.s，1H)實(shí)施例59制備4-(1-(2，3-二氫化茚基)氨基)-8-(1-哌啶子基)-1，7-二氮雜萘-3-羧酸乙酯使在實(shí)施例58中制備的4-甲磺酰基-8-(1-哌啶子基)-1，7-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(303mg)與1-氨基1，2-二氫化茚按與實(shí)例58相同方式反應(yīng)產(chǎn)生標(biāo)題化合物(60％)。1H-NMR(CDCl3)σ1.39(t，3H)，1.62-1.88(m，6H)，2.00-2.23(m，1H)，2.65-3.15(m，3H)，3.80(m，4H)，4.45(q，2H)，5.64(q，1H)，7.20-7.50(m，5H)，8.04(d，1H)，9.05(d，1H)，9.08(s，1H)表5化合物R1R2Ar產(chǎn)率熔點(diǎn)1H-NMR(CDCl3)(％)(℃)實(shí)施例2乙氧基甲氧基苯基621271.45(t，3H)，4.20(s，3H)，4.48(t，2H)，6.85(d，1H)，7.05-7.40(m，5H)，7.75(d，1H)，9.30(s，1H)，10.50(br.s，1H).實(shí)施例3乙氧基甲氧基2-甲氧基苯基671941.45(t，3H)，3.84(s，3H)，4.21(s，3H)，4.48(q，2H)，6.80-7.25(m，5H)，6.78(d，1H)，9.29(s，1H)，10.30(s，1H).實(shí)施例4乙氧基甲氧基2-三氟甲基苯基351461.44(t，3H)，4.20(s，3H)，4.50(q，2H)，6.70(d，1H)，6.82(d，1H)，7.35(m，3H)，7.79(d，1H)，9.39(s，1H)，10.55(s，1H)實(shí)施例5乙氧基甲氧基2-氯苯基581601.45(t，3H)，4.21(s，3H)，4.49(g，2H)，6.82(d，1H)，6.83(m，1H)，7.15(m，2H)，7.53(m，1H)，7.80(d，1H)，9.38(s，1H)，10.39(s，1H).實(shí)施例6乙氧基甲氧基2-氟苯基601461.49(t，3H)，4.22(s，3H)，4.50(g，2H)，6.88(d，1H)，7.00-7.25(m，4H)，7.79(d，1H)，9.33(s，1H)，10.39(s，1H).實(shí)施例7乙氧基甲氧基4-甲基苯基611511.45(t，3H)，2.39(s，3H)，4.20(s，3H)，4.47(q，2H)，6.85(d，1H)，6.99(d，2H)，7.18(d，2H)，7.72(d，1H)，9.28(s，1H)，10.49(s，1H).實(shí)施例8乙氧基甲氧基3-甲氧基苯基641741.47(t，3H)，3.78(s，3H)，4.20(s，3H)，4.49(q，2H)，6.60-6.81(m，3H)，6.95(d，1H)，7.21(d，1H)，7.79(d，1H)，9.29(s，1H)，10.45(s，1H).實(shí)施例9乙氧基甲氧基4-甲氧基苯基601391.46(t，3H)，3.85(s，3H)，4.19(s，3H)，4.45(q，2H)，6.81(d，1H)，6.90(d，2H)，7.05(d，2H)，7.70(d，1H)，9.25(s，1H)，10.55(s，1H).實(shí)施例10乙氧基甲氧基3-氟苯基571521.49(t，3H)，4.22(s，3H)，4.50(q，2H)，6.72-6.98(m，3H)，7.30(m，1H)，7.81(d，1H)，9.35(s，1H)，10.40(s，1H).實(shí)施例11乙氧基甲氧基4-氟苯基591611.47(t，3H)，4.19(s，3H)，4.48(q，2H)，6.79(d，1H)，7.05(d，1H)，7.75(d，1H)，9.30(s，1H)，10.45(s，1H).實(shí)施例12乙氧基甲氧基4-正-丁氧基苯基441051.00(t，3H)，1.50(t，3H)，1.52(m，2H)，1.78(m，2H)，3.96(t，2H)，4.19(s，3H)，4.45(q，2H)，6.81(d，1H)，6.85(d，2H)，7.05(d，2H)，7.71(d，1H)，9.25(s，1H)，10.55(s，1H).實(shí)施例13乙氧基甲氧基4-正-丁基苯基371080.97(t，3H)，1.25-1.70(m，4H)，1.45(t，3H)，2.63(t，2H)，4.20(s，3H)，4.47(q，2H)，6.85(d，1H)，7.00(d，2H)，7.17(d，2H)，7.71(d，1H)，9.27(s，1H)，10.48(s，1H).實(shí)施例14乙氧基甲氧基(R)-1-苯基乙基691091.45(t，3H)，1.69(d，3H)，4.15(s，1H)，4.44(q，2H)，5.30(m，1H)，7.35(m，6H)，7.80(d，1H)，9.18(s，1H)，9.55(d，1H).實(shí)施例15乙氧基甲氧基(S)-1-苯基乙基601101.45(t，3H)，1.69(d，3H)，4.14(s，1H)，4.45(q，2H)，5.30(m，1H)，7.35(m，6H)，7.80(d，1H)，9.19(s，1H)，9.55(d，1H).實(shí)施例16乙氧基甲氧基芐基851481.42(t，3H)，4.20(s，3H)，4.40(q，2H)，5.00(d，2H)，7.40(m，5H)，7.55(d，1H).7.91(d，1H)，9.19(s，1H)，9.55(br.s，1H).實(shí)施例17乙氧基甲氧基2-甲硫基苯基711741.45(t，3H)，2.53(s，3H)，4.20(s，3H)，4.45(q，2H)，6.76(d，1H)，6.77-7.40(m，4H)，7.75(d，1H)，9.30(s，1H)，10.40(s，1H).實(shí)施例19正-丙基甲氧基4-甲基苯基621451.05(t，3H)，1.82(m，2H)，2.39(s，3H)，3.13(t，2H)，4.19(s，3H)，6.83(d，1H)，7.01(d，2H)，7.18(d，2H)，7.70(d，1H)，9.21(s，1H)，11.82(s，1H).實(shí)施例20正-丙基甲氧基苯基641191.05(t，3H)，1.81(m，2H)，3.12(t，2H)，4.20(s，3H)，6.82(d，1H)，7.09-7.40(m，5H)，7.71(d，1H)，9.22(s，1H)，11.81(s，1H).實(shí)施例21正-丙基甲氧基(R)-1-苯基乙基571111.07(t，3H)，1.73(d，3H)，1.82(m，2H)，3.08(t，2H)，4.18(s，3H)，5.37(m，1H)，7.25-7.49(m，6H)，7.80(d，1H)，9.15(s，1H)，11.31(d，1H).實(shí)施例22正-丙基甲氧基(S)-1-苯基乙基541101.05(t，3H)，1.73(d，3H)，1.81(m，2H)，3.08(t，2H)，4.18(s，3H)，5.38(m，1H)，7.24-7.46(m，6H)，7.79(d，1H)，9.13(s，1H)，11.13(d，1H).實(shí)施例23正-丙基甲氧基2-甲氧基苯基631351.03(t，3H)，1.81(m，2H)，3.12(t，2H)，3.79(s，3H)，4.20(s，3H)，6.83-7.27(m，5H)，7.70(d，1H)，9.21(s，1H)，11.67(s，1H).實(shí)施例24正-丙基甲氧基3-甲氧基苯基601441.07(t，3H)，1.83(m，2H)，3.18(t，2H)，3.80(s，3H)，4.20(s，3H)，6.65-6.85(m，4H)，6.95(d，1H)，7.30(d，1H)，7.78(d，1H)，9.25(s，1H)，11.80(s，1H).實(shí)施例25正-丙基甲氧基4-甲氧基苯基501251.05(t，3H)，1.82(m，2H)，3.16(t，2H)，3.82(s，3H)，4.19(s，3H)，6.80(d，1H)，6.91(d，2H)，7.08(d，2H)，7.69(d，1H)，9.20(s，1H)，11.90(s，1H).實(shí)施例26正-丙基甲氧基2-甲硫基苯基731071.08(t，3H)，1.85(m，2H)，2.52(s，3H)，3.15(t，2H)，4.20(s，3H)，6.75(d，1H)，6.88-7.40(m，4I)，7.71(d，1H)，9.24(s，1H)，11.76(s，1H)實(shí)施例27正-丙基甲氧基芐基751291.01(t，3H)，1.79(m，2H)，3.01(t，2H)，4.19(s，3H)，5.00(d，2H)，7.40(m，5H)，7.55(d，1H)，7.90(d，1H)，9.12(s，1H)，11.05(br.s，1H).實(shí)施例28正-丙基甲氧基2-苯基乙基64981.03(t，3H)，1.79(m，2H)，3.05(m，4H)，4.12(m，2H)，4.20(s，3H)，7.30(m，5H)，7.60(d，1H)，7.97(d，1H)，9.05(s，1H)，10.85(s，1H).實(shí)施例29正-丙基甲氧基4-苯基-正-丁基50901.05(t，3H)，1.80-2.05(m，6H)，2.71(m，2H)，3.03(t，2H)，3.85(m，2H)，4.21(s，1H)，7.28(m，5H)，7.60(d，1H)，7.98(d，1H)，9.05(s，1H)，10.82(s，1H).實(shí)施例30正-丙基甲氧基4-正-丁基苯基66940.91(t，3H)，1.04(t，3H)，1.21-1.90(m，6H)，2.62(t，2H)，3.07(t，2H)，4.18(s，3H)，6.81(d，1H)，7.02(d，2H)，7.18(d，2H)，7.65(d，1H)，8.22(s，1H)，11.80(s，1H).實(shí)施例31正-丙基甲氧基3-(2，3-二氫化茚基)341561.05(t，3H)，1.81(m，2H)，2.15(m，2H)，2.90(m，4H)，3.12(t，2H)，4.20(s，3H)，6.85-7.03(m，3H)，7.20(d，1H)，7.70(d，1H)，9.20(s，1H)，11.86(s，1H).實(shí)施例32正-丙基甲氧基1，2，3，4-四氫-1-萘基311191.02(t，3H)，1.60-2.30(m，6H)，2.87(m，2H)，3.00(t，2H)，4.20(s，3H)，5.40(m，1H)，7.10-7.35(m，4H)，7.59(d，1H)，7.99(d，1H)，9.15(s，1H)，10.75(d，1H).實(shí)施例34正-丙基乙氧基2-甲硫基苯基791361.05(t，3H)，1.58(t，3H)，1.85(m，2H)，2.52(s，3H)，3.11(t，2H)，4.62(q，2H)，6.70(d，1H)，6.85-7.38(m，4H)，7.69(d，1H)9.25(s，1H)，11.70(s，1H).實(shí)施例35正-丙基乙氧基4-正-丁基苯基861210.96(t，3H)，1.03(t，3H)，1.25-1.90(m，6H)，1.59(t，3H)，2.61(t，2H)，3.17(t，2H)，4.61(q，2H)，6.80(d，1H)，7.01(d，2H)，7.18(d，2H)，7.65(d，1H)，9.21(s，1H)，11.80(s，1H).實(shí)施例36正-丙基乙氧基(S)-1-苯基乙基69751.03(t，3H)，1.56(t，3H)，1.70(d，3H)，1.82(m，2H)，3.05(t，2H)，4.60(t，2H)，5.35(m，1H)，7.21-7.50(m，6H)，7.79(d，1H)，9.17(s，1H)，10.07(d，1H).實(shí)施例37正-丙基乙氧基(R)-1-苯基乙基69761.03(t，3H)，1.57(t，3H)，1.69(d，3H)，1.81(m，2H)，3.05(t，2H)，4.60(q，2H)，5.35(m，1H)，7.21-7.50(m，6H)，7.79(d，1H)，9.17(s，1H)，10.07(d，1H).實(shí)施例38正-丙基乙氧基4-甲基苯基861371.05(t，3H)，1.58(t，3H)，1.83(m，2H)，2.39(s，1H)，3.16(t，2H)，4.62(q，2H)，6.82(d，1H)，6.96-7.23(q，4H)，7.70(d，1H)，9.25(s，1H)，11.82(s，1H).實(shí)施例39正-丙基乙氧基4-氟苯基741571.05(t，3H)，1.57(t，3H)，1.82(m，2H)，3.12(t，2H)，4.62(q，2H)，6.75(d，1H)，7.10(m，4H)，7.70(d，1H)，9.28(s，1H)，11.79(s，1H).實(shí)施例40正-丙基乙氧基2-三氟乙基苯基571601.06(t，3H)，1.60(t，3H)，1.89(m，2H)，3.14(t，2H)，4.68(q，2H)，6.67(d，1H)，6.90(d，1H)，7.38(m，2H)，7.73(d，1H)，7.78(d，1H)，9.32(s，1H)，11.81(s，1H).實(shí)施例41正-丙基乙氧基4-苯基-正-丁基57731.01(t，3H)，1.58(t，3H)，1.58-1.90(m，6H)，2.67(m，2H)，3.00(t，2H)，3.81(m，2H)，4.62(q，2H)，7.12-7.37(m，5H)，7.58(d，1H)，7.95(d，1H)，9.08(s，1H)，10.80(s，1H).實(shí)施例42正-丙基乙氧基1，2，3，4-四氫-1-萘基591361.02(t，3H)，1.61(t，3H)，1.68-2.30(m，6H)，2.90(m，2H)，3.00(t，2H)，4.67(q，2H)，5.42(m，1H)，7.12-7.35(m，4H)，7.60(d，1H)，7.98(d，1H)，9.18(s，1H)，10.70(d，1H).實(shí)施例44正-丙基異-丙氧基2-甲硫基苯基701441.05(t，3H)，1.52(d，6H)，1.85(m，2H)，2.51(s，3H)，3.10(t，2H)，5.60(m，1H)，6.68(d，1H)，6.82-7.40(m，4H)，7.69(d，1H)，9.30(s，1H)，10.65(s，1H).實(shí)施例45正-丙基異-丙氧基2-三氟甲基苯基361271.04(t，3H)，1.53(d，6H)，1.84(m，2H)，3.12(t，2H)，5.61(m，1H)，6.63(d，1H)，6.92(d，1H)，7.39(m，2H)，7.73(d，1H)，7.79(d，1H)，9.37(s，1H)，11.80(d，1H).實(shí)施例47正-丙基4-嗎啉基苯基731.45(t，1H)，3.95(m，8H)，4.45(q，2H)，6.80(d，1H)，7.00-7.68(m，5H)，7.80(d，1H)，9.18(s，1H)，10.40(s，1H).實(shí)施例48乙氧基4-嗎啉基4-甲基苯基681.44(t，3H)，2.38(s，3H)，3.90(m，8H)，4.45(q，2H)，6.81(d，1H)，6.96(d，2H)，7.15(d，2H)，7.79(d，1H)，9.19(s，1H)，10.38(s，1H).實(shí)施例49乙氧基4-嗎啉基2-甲氧基苯基771.43(t，3H)，3.70-4.20(m，11H)，4.42(q，2H)，6.75-7.22(m，5H)，7.81(d，1H)，9.19(s，1H)，10.21(s，1H).實(shí)施例50乙氧基4-嗎啉基3-甲氧基苯基721.45(t，3H)，3.78(s，3H)，3.92(m，8H)，4.45(q，2H)，6.60-7.30(m，5H)，7.82(d，1H)，9.20(s，1H)，10.34(s，1H).實(shí)施例51乙氧基4-嗎啉基4-甲氧基苯基691.42(t，3H)，3.75-4.03(m，11H)，4.42(q，2H)，6.71-7.10(m，5H)，7.78(d，1H)，9.17(s，1H)，10.42(s，1H).實(shí)施例52乙氧基4-嗎啉基2-甲硫基苯基701.46(t，3H)，2.55(s，3H)，3.91(m，8H)，4.46(q，2H)，6.67-7.40(m，5H)，7.80(d，1H)，9.20(s，1H).實(shí)施例53乙氧基4-嗎啉基3-甲硫基苯基631.47(t，3H)，2.45(s，3H)，3.95(m，8H)，4.45(q，2H)，6.72-7.29(m，5H)，7.83(d，1H)，9.20(s，1H)，10.18(s，1H).實(shí)施例54乙氧基4-嗎啉基2-氟苯基721.47(t，3H)，3.96(m，8H)，4.45(q，2H)，6.80(d，1H)，6.90-7.20(m，4H)，7.82(d，1H)，9.20(s，1H)，10.22(s，1H).實(shí)施例55乙氧基4-嗎啉基3-三氟基苯基701.44(t，3H)，3.97(br.s，8H)，4.45(q，2H)，6.71(d，1H)，7.10-7.47(m，4H)，7.85(d，1H)，9.21(s，1H)，10.39(s，1H).實(shí)施例56乙氧基4-嗎啉基4-正丁氧基苯基671.00(t，3H)，1.47(t，3H)，1.42-1.85(m，4H)，3.80-4.15(m，8H)，4.44(q，2H)，6.72-7.10(m，5H)，7.79(d，1H)，9.18(s，1H)，10.40(s，1H).實(shí)施例57乙氧基4-嗎啉基1-(2，3-二氫化茚基)651.42(t，3H)，2.15(m，1H)，2.60-3.15(m，3H)，3.80-4.15(m，8H)，4.46(q，2H)，5.65(q，1H)，7.20-7.45(m，4H)，7.57(d，1H)，8.05(d，1H)，9.10(s，1H)，9.15(d，1H).應(yīng)當(dāng)理解僅通過舉例說明給予前面詳細(xì)描述，并且還應(yīng)理解可以進(jìn)行改進(jìn)和變更，都不會偏離本發(fā)明的精神和范圍。權(quán)利要求1.一種用下列通式(I)表示的化合物，其通式中R1是氫原子，C1-C6低級烷基，C1-C6低級烷氧基，C1-C6低級烷氧烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基C1-C6烷基，取代的或未取代的苯基，或苯基基團(tuán)可被取代的苯基C1-C6烷基；R2是氫原子，C1-C6低級烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，或化學(xué)式為NR6R7的基團(tuán)，其中R6和R7相同或彼此不同，可任意為氫原子或C1-C6低級烷基，或R6和R7一起形成5節(jié)或6節(jié)環(huán)烷基；R3是氫原子，C1-C6低級烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，為一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代的氨基，鹵原子，氰基，C1-C6鏈烷?；?，或三氟甲基；R4是氫原子或取代的或未取代的C1-C6烷基；R5是氫原子，C1-C6低級烷基，C1-C6烷氧基，為一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代的氨基，C1-C6烷硫基，鹵原子，氰基，羥氨甲?；?，羧基，C1-C6鏈烷?；?，或三氟甲基，或與R4一起形成5節(jié)或6節(jié)環(huán)烷基的烷基；m是從0到4且包括0和4的整數(shù)；和n是從1到3且包括1和3的整數(shù)；先決條件是所有烷基和烷氧基都是直鏈的或支鏈的，并且所述鹵原子意指氟、氯或溴原子，或其藥物可接受的鹽。2.按權(quán)利要求1的化合物(I)，其中R1是乙氧基或丙基；R2是甲氧基，乙氧基，丙基，異丙基，羥乙氧基，哌啶子基或嗎啉代基；R3是氫原子；R4是氫原子，或甲基或乙基；R5是氫原子，或甲基，乙基，乙烯基，三氟甲基，甲氧基，或乙氧基，或氯或氟原子，或烯丙基或丁基，或與R4一起形成5節(jié)或6節(jié)環(huán)烷基的烷基；m是0到4的整數(shù)；和n是1或2的整數(shù)，或其藥物可接受的鹽。3.按權(quán)利要求2的化合物(I)，其中R1是乙氧基或丙基；R2是甲氧基，乙氧基，或異丙基；R3是氫原子；R4是甲基或乙基；R5是氫原子；m是1的整數(shù)；和n是1的整數(shù)，或其藥物可接受的鹽。4.按權(quán)利要求2的化合物(I)，其中R1是乙氧基或丙基；R2是甲氧基，乙氧基，異丙基，羥乙氧基，哌啶子基或嗎啉代基；R3是氫原子；R5是氫原子，或甲基，乙基，乙烯基，三氟甲基，甲氧基，或乙氧基，或氯或氟原子，或烯丙基或丁基，或與R4一起形成5節(jié)或6節(jié)環(huán)烷基的烷基；m是0；和n是1或2的整數(shù)，或其藥物可接受的鹽。5.按權(quán)利要求1的化合物(I)，它是3-丁酰-4-(1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-8-甲氧基-1，7-二氮雜萘，或其藥物可接受的鹽。6.按權(quán)利要求1的化合物(I)，它是3-丁酰-4-(5-(R)-(+)-甲芐氨基)-8-乙氧基-1，7-二氮雜萘，或其藥物可接受的鹽。7.一種生產(chǎn)由下列通式(I)表示的化合物方法，其通式中R1是氫原子，C1-C6低級烷基，C1-C6低級烷氧基，C1-C6低級烷氧基烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基C1-C6烷基，取代的或未取代的苯基，或苯基被取代的苯基C1-C6烷基；R2是氫原子，C1-C6低級烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，或化學(xué)式為NR6R7的基團(tuán)，通式中的R6和R7可相同或彼此不同，任意是氯原子或C1-C6低級烷基，或R6和R7一起形成5節(jié)或6節(jié)環(huán)烷基；R3是氯原子，C1-C6低級烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，為一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代的氨基，鹵原子，氰基，C1-C6鏈烷酰基，或三氟甲基；R4是氯了或取代或未取代的C1-C6烷基；R5是氫原子，C1-C6低級烷基，C1-C6烷氧基，為一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代的氨基，C1-C6烷硫基，鹵原子，氰基，羥氨甲?；?，羧基，C1-C6鏈烷?；?，或三氟甲基，或與R4一起形成5節(jié)或6節(jié)環(huán)烷基的烷基；m是從0-4且包括0和4的整數(shù)；和n是從1-3且包括1和3的整數(shù)；先決條件是所有的烷基和烷氧基都是直鏈的或支鏈的，而且所述鹵原子意指氟、氯、或溴原子，或其藥物可接受的鹽，該方法包括由通式(II)表示的化合物的反應(yīng)步驟，通式中，R1，R2和R3具有如上述定義的相同含義；和X是氯原子，OS(O)2R8或OP(O)(OR9)2，其中R8是甲基、乙基、三氟甲基、苯基、或?qū)?亞芐基，和R9是甲基、乙基、丙基或被取代的苯基，或由通式(III)表示的化合物的藥物可接受的鹽，通式中，R4、R5、m和n具有如上定義的相同含義。8.按權(quán)利要求7的方法，其中化合物(II)或其藥物可接受鹽是通過由通式(IV)表示的化合物與由通式(V)表示的化合物反應(yīng)制備的，通式(IV)中，R2和R3具有如權(quán)利要求7中定義的相同含義，通式(V)中，R1具有如在權(quán)利要求7中定義的相同定義，可產(chǎn)生用通式(VI)表示的化合物，在通式(VI)中，R1、R2和R3具有如在權(quán)利要求7中定義的相同含義；使化合物(VI)經(jīng)過環(huán)化產(chǎn)生用通式(VII)表示的化合物，在通式(VII)中，R1、R2和R3具有如在權(quán)利要求7中所定義相同含義；使化合物(VII)經(jīng)過鹵化、磺化和磷酸化產(chǎn)生化合物(II)。全文摘要公開由通式(Ⅰ)表示的新的4－氨基－3－?；s萘衍生物,其中R文檔編號A61P1/04GK1179158SQ96191356公開日1998年4月15日申請日期1996年6月1日優(yōu)先權(quán)日1995年7月12日發(fā)明者柳漢龍,鄭啟鐘,張滿植,金圣圭,崔完銖,姜大弼,金永勛,白璋勛,孫相權(quán),姜福求,金榮熙,徐貴賢申請人:永進(jìn)藥品工業(yè)株式會社