專利名稱：由糖衣控釋的類固醇的制作方法
過去的三十年中，人們?cè)诖_認(rèn)藥物從藥物片劑中控釋速率的方法上已付出了許多努力。將賦形劑摻入藥片核芯中以控制其溶解，并由此控制藥物的吸收。用聚合物包衣片劑或球以提供藥物的緩慢、擴(kuò)散控釋或特定位點(diǎn)釋放。
含有多種藥物片劑和用膠囊包裹的球狀劑型也已有制備，其中的藥物從混合物或分離的片層或小球形式存在。這些藥物被用來提供多種功能或提供協(xié)同作用。常規(guī)治療表明那些使用不止一種不同但可配伍的活性藥物情況下，這類片劑特別有用。例如，利尿劑與抗高血壓劑一起使用，促孕劑與雌激素聯(lián)合使用。
根據(jù)本發(fā)明，提供一種壓縮的、糖衣的、含有兩種或更多種藥理學(xué)活性的藥物片劑。該壓縮片劑可含賦形劑以使藥劑快速或緩慢釋放。該糖衣中含有治療量的激素類固醇和激類固醇控釋量的微晶纖維素。存在于該片劑核心的藥劑可以包括任何常規(guī)與激類固醇聯(lián)合使用的藥劑。該糖衣片也可以像通常那樣最后進(jìn)行著色包衣和磨光。
該片劑核芯的內(nèi)含物在某種意義上與糖衣無關(guān)，在壓片劑崩解和藥的成分溶解發(fā)生之前，該糖衣及其中所含的激類固醇就溶解了。因此該核芯片劑的配方中采用的成份可以包括可藥用的水溶性和或水不溶性組分，諸如乳糖、磷酸鈣、淀粉、碳酸鈣、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、微晶纖維素、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、藻酸鹽、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、硬脂酸鎂，硬脂酸、聚乙二醇、十二烷基磺酸鈉、煙化二氧化硅、滑石粉等。
含有激素類固醇的糖衣還含有類固醇釋放速率控制量的微晶纖維素，在某些情況下，還含有有助于糖衣應(yīng)用的聚乙烯吡咯烷酮。
該片劑核芯通過壓縮類固醇相容的藥物和其它可藥用賦形劑的混合物來制備，該混合物優(yōu)選成顆粒的。該片劑核芯可以有不可塑的或可塑的密封包衣，用以修飾核芯所含藥物的釋放特性，或防止它們受潮和/或氧化。
本發(fā)明提供一種改進(jìn)的壓縮片劑，其中除含有一種或多種與外部糖衣中的類固醇在藥學(xué)上相容的藥物的常規(guī)內(nèi)部片劑核芯以外，還有糖衣，該糖衣中含占糖衣重量約0.1％～20％的激素類固醇；占糖衣重量約0.1％～3％的微晶纖維素；占糖衣重量約0％～5％的聚乙烯吡咯烷酮；和糖。以單位劑量為基準(zhǔn)，該片劑的負(fù)荷糖衣層中含有約0.05mg～50mg，優(yōu)選約0.1～30mg的激素類固醇。如果需要，可在包封帶有類固醇的糖衣層之前的密封包衣層外包覆一惰性的填充糖內(nèi)包衣層。該含有惰性填料的亞層糖衣可用含約7.5％～1 5％微晶纖維素的蔗糖制成。該外層糖衣可含有制片劑領(lǐng)域常用的著色劑諸如在二氧化鈦或一級(jí)、二級(jí)或灰色鈦。如果需要，該著色劑可以作為單獨(dú)的包衣層施加在外層糖衣上。最后磨光完成片劑制備。
用于涉及本說明書的糖衣制備的糖是糖產(chǎn)品，諸如從甜菜中甘蔗原料或者經(jīng)淀粉、糖化物或多糖轉(zhuǎn)化原料得的蔗糖都適于片劑包衣。目前優(yōu)選的糖是蔗糖。
已知激素類固醇從糖衣中的釋放可通過限量的微晶纖維素來控制，徽晶纖維素的量為糖衣重量的約0.1％～3％。在糖衣中使用這樣少量的微晶纖維素與這種賦形劑作為壓縮輔助劑或加速片劑核芯分解的應(yīng)用不同。在后者情況下，微晶纖維素的濃度可高達(dá)15％Wt至30％Wt。
適于加入本發(fā)明糖衣配方的激素類固醇的實(shí)例包括乙酸甲羥孕酮、乙基羥基二降孕甾烯炔酮、甲地妊娠素、二甲去氫孕酮、雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇三甲醚、雌酮、雙烯雌酚、己雌酚、己烯雌酚、孕酮、desogestrel、肟炔諾酮、羥孕酮、甲基睪酮、乙基雌烯三醇、去氫甲睪酮、氧甲氫龍、三甲孕酮等。
為說明在不存在和存在微晶纖維素時(shí)體外類固醇溶解速率的控制，下列是說明性實(shí)施例，但不限制本發(fā)明。實(shí)施例1用無孔的或有孔的包衣盤將含有下述固體的糖衣包在片劑核芯上蔗糖，NF 87％聚乙烯吡咯烷酮 3％乙酸甲羥孕酮，USP 10％根據(jù)<711>USPXX，P.959(1980)測(cè)定類固醇的溶解速率，用裝置2，在50rpm溶解在37℃ 0.54％十二烷基磺酸鈉水溶液中，重復(fù)試驗(yàn)六次(方法A)。CV表示以百分比表示的這些試驗(yàn)之間的變化系數(shù)。
時(shí)間(分) 釋放的類固醇的百分比(CV％)5 93(5.2)10 94(5.3)30 95(5.3)60 95(5.4)120 95(5.4)實(shí)施例2用USP裝置1在100rpm將用上述相同方法及相同糖衣包衣的片劑溶于37℃ 0.13％十二烷基磺酸鈉的0.1NHCL溶液中，試驗(yàn)六次(方法B)。這一研究的結(jié)果如下時(shí)間(分) 釋放的類固醇的百分比(CV％)5 83(6.0)1085(5.8)3085(6.2)6085(6.1)12085(6.2)實(shí)施例3用相同方法及相同成分的糖包衣的其它片劑在37℃、0.12％十二烷基磺酸鈉0.1N HCL溶液中使用SOTAXD issotest裝置以5.7ml/分流速進(jìn)行經(jīng)流溶解試驗(yàn)(方法C)。三次試驗(yàn)的結(jié)果分別是時(shí)間(分)釋放的類固醇的百分比(CV％)30 90.9(2.9)60 94.2(3.0)90 95.3(2.9)120 96.0(3.0)210 97.4(3.0)300 98.9(3.6)通過這些體外研究，清楚地表明在這里作為典型激素類固醇的甲羥孕酮從糖衣中釋放得非常迅速。實(shí)施例4為了比較及詳細(xì)說明本發(fā)明糖衣意想不到的性質(zhì)，用含有下列固體的糖衣包衣片劑核芯蔗糖，NF 86.5％微晶纖維素0.5％PVP 3.0％乙酸甲羥孕酮，USP10.0％使用含微晶纖維素的糖包衣的片劑及方法A進(jìn)行試驗(yàn)，得到三次實(shí)驗(yàn)的體外溶解數(shù)據(jù)時(shí)間(分)釋放的類固醇的百分比(CV％)5 19.5(49.5)
10 29.9(32.8)30 50.0(23.0)60 61.6(19.5)120 74.2(19.2)實(shí)施例5用另外的以上述相同方法制備的由含微晶纖維素的糖包衣的片劑采用方法B進(jìn)行六次試驗(yàn)，所得數(shù)據(jù)如下時(shí)間(分) 釋放的類固醇的百分比(CV％)5 2.3(34.4)10 8.2(27.0)30 17.9(16.1)60 26.5(13.6)120 32.7(16.6)實(shí)施例6采用方法C，用糖衣中含微晶纖維素的片劑進(jìn)行三次試驗(yàn)，所得數(shù)據(jù)如下時(shí)間(分)釋放的類固醇的百分比(CV％)30 2.8(34.4)60 4.1(24.8)90 5.1(22.3)120 6.4(22.3)210 11.0(19.4)
300 14.3(11.0)這些數(shù)據(jù)清楚地表明，糖衣中的少量微晶纖維素(糖衣固體重量的0.5％時(shí))可明顯延遲激素類固醇的釋放。實(shí)施例7制備糖衣片劑，其中糖衣含有0.0％、0.5％或2％的微晶纖維素與3.0％聚乙烯吡咯烷酮、10.0％乙酸甲羥孕酮和蔗糖結(jié)合。這些片劑給禁食的四條警犬喂食，在0、0.5、1、1.5、2、3、5、8、12、16和24小時(shí)測(cè)定類固醇的血漿水平。數(shù)據(jù)結(jié)果用曲線表示，計(jì)算的24小時(shí)期間的曲線下面積(AUC)并測(cè)定到達(dá)最大血漿濃度的時(shí)間如下微晶纖維素％ AUC(0～24小時(shí)) tmax(hr) Cmaxng×hr/ml (ng/ml)0.0345 0.6 37.80.5294 1.0 36.92.0294 1.1 24.6由這些狗的體內(nèi)數(shù)據(jù)明顯看出，當(dāng)糖衣中微晶纖維素的濃度從0.0增至0.5％至2.0％，激素類固醇的生物利用率出現(xiàn)了明顯的變化。這樣，摻入糖衣中的激素類固醇的釋放速率就可以由摻入糖衣中的非常少量的微晶纖維素來控制。實(shí)施例8制備糖衣片，其中糖衣含有0.25％、0.5％或0.8％的微晶纖維素與0.5％聚乙烯吡咯烷酮、5.0％乙酸甲羥孕酮和蔗糖結(jié)合。在37C的的0.54％十二烷基磺酸鈉溶液中用USP崩解裝置(USPXX，<201>，p958)(1980)對(duì)這些片劑進(jìn)行體外溶解試驗(yàn)。所得試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下溶解的乙酸甲羥孕酮的百分比(CV％)時(shí)間(分) 0.25％微晶纖維素 0.5％微晶纖維素 0.8％微晶纖維素15 97.8(5.2)72.6(9.5)32.4(15.2)30 98.8(5.3)89.9(6.3)62.8(8.2)45 99.3(5.2)95.2(5.6)76.6(6.9)60 99.1(5.2)98.3(5.7)84.8(6.6)90 99.9(5.3) 100.9(6.0)94.4(6.9)120 100.3(5.6) 102.4(5.3)98.0(7.1)對(duì)這些劑型也進(jìn)行了人體生物利用度測(cè)定研究。這些劑型以交換(cross-over)設(shè)計(jì)施用于十二例健康女性。在0.5、1、1.5、2、2.5、3、4.5、6、8和12小時(shí)采集血樣，分析血漿中的乙酸甲羥孕酮。所得數(shù)據(jù)如下微晶纖維素 AUC(0～12小時(shí)) tmax(hr)Cmax(ng/ml)0.25％ 26.0±14.3*2.9±1.3 4.24±3.00.5％ 25.8±10.5 3.2±1.2 3.88±1.870.8％ 13.2±4.0 3.9±1.6 1.99±0.73*平均值±1標(biāo)準(zhǔn)偏差體外溶解和人體內(nèi)生物利用度數(shù)據(jù)清楚地表明激素類固醇藥物的釋放特性和生物利用度是由糖衣中的微晶纖維素濃度控制的。實(shí)施例9將蔗糖基質(zhì)中含有5mg二甲去氫孕酮、0.4％微晶纖維素和0.5％聚乙烯吡咯烷酮的糖衣包于密封的并用糖包衣的片劑核芯上。使用USPXX的<711>，p959(1980)描述的溶解測(cè)試方法，用裝置2，在37℃ 50r.p.m，900ml 0.54％十二烷基磺酸鈉進(jìn)行測(cè)試來比較這種劑型與含5mg，二甲去氫孕酮的快速崩裂壓縮片劑的體外溶解情況。所得數(shù)據(jù)如下釋放的二甲去氫孕酮的平均百分比(CV％)時(shí)間(分)常規(guī)快速崩片糖衣中含二甲去氫孕酮的糖衣片15 95(2.0)6(11.2)30 95(2.9)11(6.9)45 97(1.6)15(6.4)60 97(1.9)18(6.6)120 98(1.9)25(6.2)結(jié)果表明當(dāng)激素?fù)饺牒?.4％的微晶纖維素的糖衣中時(shí)大大降低了二甲去氫孕酮溶解。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是壓縮片劑，其中的片劑核芯含有單位劑量的雌激素化合物或其混合物，含量為0.1mg～5mg，更優(yōu)選為約0.3mg～2.5mg，與穩(wěn)定的賦形劑壓助劑和填充劑結(jié)合，最理想的是結(jié)合于片劑核芯的雌激素包括自然發(fā)生結(jié)合的雌激素產(chǎn)品，如已知的PremarinR.在壓縮處上的糖衣上包覆另外一層糖衣，該糖衣含有約1mg～50mg，優(yōu)選1.5mg～30mg的乙酸甲羥孕酮，再加上著色包衣，最后是磨光包衣。
權(quán)利要求
1.一種用于壓縮藥物片劑的糖衣組合物，它含有糖、負(fù)荷劑量的激素類固醇和類固醇釋放速率控制量的微晶纖維素。
2.權(quán)利要求1的糖衣組合物，其中糖是蔗糖。
3.權(quán)利要求1的糖衣組合物，其中所述的激素類固醇是乙酸甲羥孕酮、乙基羥基二降孕甾烯炔酮、甲地妊娠素、二甲去氫孕酮、雌二醇、雌三醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇三甲醚、雌酮、雙烯雌酚、己雌酚、己烯雌酚、孕酮、desogestrel、肟炔諾酮、羥孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、18-甲炔諾酮、乙酸甲地孕酮、甲基睪酮、乙基雌烯三醇、去氫甲睪酮、氧甲氫龍、三甲孕酮。
4.權(quán)利要求1的糖衣組合物，它含蔗糖，約0.1％Wt-3％Wt的微晶纖維素、從0-約5％Wt的聚乙烯吡咯烷酮、約0.1％Wt-20％Wt的激素類固醇和水溶液。
5.一種壓縮片劑，它包括含有結(jié)合的雌激素的片劑核芯和糖衣，其中所述的糖衣與激素類固醇和釋放速率控制量的微晶纖維素結(jié)合。
6.權(quán)利要求5的壓縮片劑，其中所述的片劑核芯含有約0.1mg-5.0mg結(jié)合的雌激素，并且所述的糖衣含有約1.0mg-50mg所述的激素類固醇。
7.權(quán)利要求5的壓縮片劑，其中所述片劑核芯含有約0.3mg～2.5mg結(jié)合的雌激素，并且所述的糖衣含有約1.5mg～30mg乙酸甲羥孕酮。
全文摘要
一種用于壓縮藥物片劑的糖衣組合物，它含有糖、負(fù)荷劑量的激素類固醇和類固醇釋放速率控制量的微晶纖維素。
文檔編號(hào)A61K9/36GK1141168SQ9610409
公開日1997年1月29日 申請(qǐng)日期1996年1月16日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月17日
發(fā)明者R·J·巴康 申請(qǐng)人:美國家用產(chǎn)品公司