專利名稱：新穎奎寧環(huán)衍生物及其醫(yī)藥組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別是具有毒蕈堿受體拮抗作用的奎寧環(huán)衍生物、其鹽、其N-氧化物及其季銨鹽，以及含有該化合物的醫(yī)藥組合物。
背景技術：
迄今對毒蕈堿受體進行了廣泛研究，認識到具有毒蕈堿受體拮抗作用的化合物引起支氣管擴張、胃腸運動抑制、酸分泌抑制、口渴、散瞳、膀胱收縮抑制、出汗減少及頻脈等。已知該毒蕈堿受體至少存在3種亞型。M1受體主要存在于腦等處，M2受體存在于心臟等處，M3受體存在于平滑肌和腺體組織。具有上述毒蕈堿受體拮抗作用的化合物迄今已知有很多，例如代表性的化合物有阿托品(Merck Index 11版，138頁)。然而阿托品非選擇性地拮抗M1、M2、M3受體，因此不易針對特定疾病進行治療。近年來進行了毒蕈堿受體亞型的研究，探討了對M1、M2、M3受體具選擇性拮抗作用的化合物(英國專利申請公開公報第2,249,093號、特開平1-131145號及特開平3-133980號公報)。其中可望創(chuàng)制出對毒蕈堿M3受體具選擇性而沒有起因于M2受體的心臟副作用的化合物。
特開平62-252764號公報中記載了具有如下通式的化合物。

(式中，L為NH或O；X和Y獨立地為氫原子或選自C1-6烷基或一起形成鍵；R1和R2獨立地為氫原子、C1-6烷基、…(中略)…；R3和R4獨立地選自氫原子、鹵原子、CF3、C1-6烷基、…(中略)…苯基、被選自苯基C1-6烷基的一個或兩個基團任意N-取代或被C6-8多亞甲基任意N-二取代的氨基、…(中略)…；

p為1或2；q為1-3)然而，上述專利中記載的化合物是作為5-HT拮抗劑而公開的，關于毒蕈堿受體拮抗作用則完全沒有揭示，與本發(fā)明化合物在藥理效果方面是明顯不同的。
發(fā)明的揭示本發(fā)明者關于具有上述毒蕈堿M3受體拮抗作用的化合物進行潛心研究的結果，創(chuàng)制了具有與以往化合物基本骨架不同的新型奎寧環(huán)衍生物，發(fā)現(xiàn)它們具有優(yōu)異的選擇性毒蕈堿M3受體拮抗作用，完成了本發(fā)明。
即本發(fā)明涉及如下通式(I)所示的奎寧環(huán)衍生物、其鹽、其N-氧化物或其季銨鹽，以及含有該化合物或其鹽與制藥學上允許的載體的醫(yī)藥組合物、特別涉及毒蕈堿M3受體拮抗劑。

(式中符號具有如下意義A環(huán)芳基、環(huán)烷基、環(huán)脂烯基、含有1-4個選自氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的雜芳基、或5-7元飽和雜環(huán)基，這些環(huán)可被任意基團取代；X單鍵或亞甲基；R鹵原子、羥基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、低級?；?、巰基、低級烷硫基、磺?；?、低級烷基磺酰基、亞磺?；⒌图壨榛鶃喕酋；?、磺酰氨基、低級鏈烷磺酰氨基、氨基甲酰基、硫代氨基甲?；⒁换蚨图壨榛被柞；?、硝基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、或可被鹵原子、羥基、低級烷氧基、氨基或一或二低級烷基氨基取代的低級烷基；l0或1；m0或1-3的整數(shù)；
n1或2的整數(shù)，以下同此)本發(fā)明化合物(I)中特別好的化合物是這樣的奎寧環(huán)衍生物、其鹽、其N-氧化物或其季銨鹽，其中A環(huán)為芳基、環(huán)烷基、環(huán)脂烯基、含有1-4個選自氧原子、氮原子、硫原子的雜原子的雜芳基或5-7元飽和雜環(huán)基，這些環(huán)可被選自以下基團的取代基所取代鹵原子、羥基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、低級酰基、巰基、低級烷硫基、磺?；⒌图壨榛酋；喕酋；⒌图壨榛鶃喕酋；⒒酋０被?、低級鏈烷磺酰氨基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、一或二低級烷基氨基甲?；?、硝基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、或可被鹵原子、羥基、低級烷氧基、氨基或一或二低級烷基氨基取代的低級烷基；這樣的奎寧環(huán)衍生物、其鹽、其N-氧化物或其季銨鹽，其中R為鹵原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、硝基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基，A環(huán)為芳基、環(huán)烷基、環(huán)脂烯基、含有1-4個選自氧原子、氮原子、硫原子的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基或5-7元飽和雜環(huán)基，這些環(huán)可被選自鹵原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、硝基、氰基、氨基或一或二低級烷基氨基的取代基所取代；這樣的奎寧環(huán)衍生物、其鹽、其N-氧化物或其季銨鹽，其中m為0，A環(huán)為可被鹵原子、低級烷基、羥基或低級烷氧基取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)脂烯基、含有1-4個選自氧原子、氮原子、硫原子的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基；這樣的奎寧環(huán)衍生物、其鹽、其N-氧化物或其季銨鹽，其中A環(huán)為可被鹵原子或低級烷基取代的苯基、環(huán)烷基、吡啶基、呋喃基、噻吩基；這樣的奎寧環(huán)衍生物、其鹽、其N-氧化物或其季銨鹽，其中X為單鍵；這樣的奎寧環(huán)衍生物、其鹽、其N-氧化物或其季銨鹽，其中n為2。
含有本發(fā)明化合物(I)奎寧環(huán)衍生物、其鹽、其N-氧化物或其季銨鹽與制藥學上允許的載體的毒蕈堿M3拮抗劑，較好的為泌尿系統(tǒng)疾病(神經(jīng)性尿頻、神經(jīng)性膀胱、夜尿癥、不穩(wěn)定膀胱、膀胱痙攣及慢性膀胱炎等)或呼吸系統(tǒng)疾病(慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘及鼻炎等)的預防和治療劑。
以下對本發(fā)明化合物(I)作詳細說明。
本發(fā)明化合物(I)與以往的毒蕈堿M3受體拮抗劑不同，具有如下結構特征在如下所示環(huán)基本骨架的氮原子上具有奎寧環(huán)基氧羰基等結合的四氫異喹啉骨架(Ia)或異二氫吲哚骨架(Ib)。

而且，本發(fā)明化合物(I)還有如下特征分別在四氫異喹啉或異二氫吲哚的1位上，以X介于中間，具有A環(huán)，即選自芳基、環(huán)烷基、環(huán)脂烯基、含有1-4個選自個氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的雜芳基、或5-7元飽和雜環(huán)基的環(huán)狀基。
關于本說明書通式的定義除非有特別明確的限定，術語“低級”表示碳原子數(shù)為1-6個的直鏈或支鏈碳鏈。因此，“低級烷基”表示碳原子數(shù)為1-6個的直鏈或支鏈烷基，具體地可列舉如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。這些基團中，以甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等碳原子數(shù)為1-4個的烷基為佳，以甲基為更佳。
“芳基”表示芳香族烴基，以6-14個碳原子的芳基為佳，具體地為苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，以苯基為佳。
“環(huán)烷基”可為碳原子數(shù)3-8個的環(huán)烷基，具體地可列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。其中以環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基為佳，以環(huán)己基為更佳。
“環(huán)脂烯基”可為碳原子數(shù)3-8個的基團，具體地可列舉1-環(huán)丙烯基、2-環(huán)丙烯基、1-環(huán)丁烯基、2-環(huán)丁烯基、1-環(huán)戊烯基、2-環(huán)戊烯基、3-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、1-環(huán)庚烯基、2-環(huán)庚烯基、3-環(huán)庚烯基、4-環(huán)庚烯基、1-環(huán)辛烯基、2-環(huán)辛烯基、3-環(huán)辛烯基、4-環(huán)辛烯基、2，4-環(huán)戊二烯基、2，5-環(huán)己二烯基、2，4-環(huán)庚二烯基、2，6-環(huán)庚二烯基。
“含有1-4個選自氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的雜芳基”表示可與苯環(huán)稠合的五元或六元雜芳基，具體地可為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基等所表示的含有1～4個選自氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的五元或六元單環(huán)雜芳基，以及吲哚基、吲唑基、中氮茚基、喹啉基、喹唑啉基、喹嗪基、喹喔啉基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基等所示的與苯環(huán)稠合的五元或六元雜芳基。
這些基團中，較好的為含有1-4個選自氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的五元或六元單環(huán)雜芳基，更好的為呋喃基、噻吩基、吡啶基。
“5-7元飽和雜環(huán)基”指含有1-2個氧原子、氮原子或硫原子的五元、六元或七元飽和雜環(huán)基，具體地可列舉吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基等。
A環(huán)的“芳基”、“環(huán)烷基”、“環(huán)脂烯基”、“含有1-4個選自氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的雜芳基”或“含有1-4個選自氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基或5-7元飽和雜環(huán)基”中各個環(huán)可被任意的取代基取代，取代基的個數(shù)不限于一個，也可以是幾個。此處，任意的取代基，只要是在這些環(huán)上可能取代的基團均可，但較好的可列舉鹵原子、羥基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、低級酰基、巰基、低級烷硫基、磺酰基、低級烷基磺?；?、亞磺?；?、低級烷基亞磺酰基、磺酰氨基、低級鏈烷磺酰氨基、氨基甲酰基、硫代氨基甲?；?、一或二低級烷基氨基甲?；⑾趸?、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、或可被鹵原子、羥基、低級烷氧基、氨基或一或二低級烷基氨基取代的低級烷基，較好的可列舉鹵原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、硝基、氰基、氨基或一或二低級烷基氨基，更好的可列舉鹵原子、低級烷基、羥基或低級烷氧基，特別是鹵原子、低級烷基。
“鹵原子”為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。取代基為氯原子的時候，取代基的數(shù)目無特別限定，在2個以上鹵原子的情況下，任何原子的組合均可。例如，鹵原子取代的低級烷基可列舉氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、二氯溴甲基等。其中以三氟甲基為佳。
“低級烷氧基”可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等。這些基團中，以甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等具有1-4個碳原子的低級烷氧基為佳，以甲氧基和乙氧基為更佳。
“低級烷氧基羰基”可為甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、新戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、1，2-二甲基丙氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、己氧基羰基等。
“低級?；笨蔀榧柞；?、乙?；?、丙?；⒍□；⑽祯；?、三甲基乙酰基等。較好的為甲酰基、乙酰基、丙?；取?br> “低級烷硫基”表示巰基中的氫原子被上述低級烷基取代所得的基團，可列舉甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等。
“低級烷基磺?；笨闪信e甲基磺?；?、乙基磺酰基、丙基磺?；?、異丙基磺?；⒍』酋；⑽旎酋；?、己基磺?；?。
“低級亞磺酰基”可列舉甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒈鶃喕酋；?、異丙基亞磺?；?、丁基亞磺酰基、戊基亞磺酰基、己基亞磺酰基等。
“低級鏈烷磺酰氨基”可列舉甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、異丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、戊磺酰氨基、己磺酰氨基等。
“一或二低級烷基氨基甲?；北硎景被柞；械?-2個氫原子被上述低級烷基取代而得到的氨基甲?；?，可為甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?、丙基氨基甲?；?、二甲基氨基甲酰基等。
“一或二低級烷基氨基”表示氨基中的1-2個氫原子被上述低級烷基取代而得到的氨基，具體的可為甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等。
“可被鹵原子、羥基、低級烷氧基、氨基或一或二低級烷基氨基取代的低級烷基”表示低級烷基任意的1個至幾個氫原子被鹵原子、羥基、低級烷氧基、氨基、一或二低級烷基氨基取代而得到的基團。鹵原子取代的低級烷基如前面對于鹵原子的說明中所記載的那樣。
本發(fā)明化合物(I)中具有奎寧環(huán)基，奎寧環(huán)基的氮原子也可被氧化(1＝1)，或也可形成季銨鹽。形成季銨鹽時，與氮原子結合的基團具體地可列舉低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基。
“低級鏈烯基”為碳原子數(shù)2-6個的直鏈或支鏈鏈烯基，具體地可列舉乙烯基、丙烯基、丁烯基、甲基丙烯基、二甲基乙烯基、戊烯基、甲基丁烯基、二甲基丙烯基、乙基丙烯基、己烯基、二甲基丁烯基、甲基戊烯基等。這些基團中以丙烯基為佳。
“低級炔基”為碳原子數(shù)2-6個的直鏈或支鏈炔基，具體地可列舉乙炔基、丙炔基、丁炔基、甲基丙炔基、戊炔基、甲基丁炔基、己炔基等，這些基團中以乙炔基和丙炔基等碳原子數(shù)2-3個的炔基為佳。
季銨鹽的陰離子可為鹵原子的離子、三氟甲磺酸鹽(トリフレ-ト)、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽等，特別以鹵原子的離子，即鹵離子(如氯離子、溴離子、碘離子、三碘化物離子等)為佳，但并不限于這些離子。其它陰離子還可列舉硝酸根離子、硫酸根離子、磷酸根離子、碳酸根離子等無機陰離子，甲酸鹽(HCOO-)、乙酸鹽(CH3COO-)、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽等羧酸鹽、谷氨酸等氨基酸的陰離子等。鹵離子以溴離子或碘離子為佳。陰離子可通過通常的離子交換反應變換成所需的陰離子。
本發(fā)明化合物(I)具有不對稱碳原子，因此存在基于此的旋光異構體。另外，本發(fā)明還存在結構異構體、互變異構體，包含非對映異構體、對映體等被分離出的這些異構體或混合物。
本發(fā)明化合物(I)，除了上述奎寧環(huán)基的季銨鹽以外，還可與酸形成鹽。這樣的鹽可列舉鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸的鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有機酸的酸加成鹽。本發(fā)明化合物(I)還含有所有的水合物、乙醇等溶劑化物及多晶型的物質(zhì)。
制備方法本發(fā)明化合物(I)可用各種制備方法進行制備。以下就其代表性的制備方法加以說明。制法1

(式中，Q1表示在本反應中有利的離去基，A環(huán)、R、X、m及n具有前面所述的意義。以下同此。)將通式(II)所示化合物與反應對應量的通式(III)所示奎寧環(huán)醇在惰性溶劑中于室溫至加熱下攪拌，進行本反應。
離去基Q1包含如鹵原子、低級烷氧基、苯氧基、咪唑基等。
惰性溶劑可列舉如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、四氫呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、苯、甲苯或二甲苯等及其混合溶劑。為了促進本反應，最好添加堿(如鈉、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉等)。制法2

(式中，A環(huán)、R、X、m、n及Q1具有前面所述的意義。)將通式(IV)所示化合物與反應對應量的通式(V)所示化合物在上述惰性溶劑中于室溫至加熱下攪拌，進行本反應。
為了促進本反應，最好添加堿(如鈉、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺、吡啶等。
其它制備方法本發(fā)明化合物中，奎寧環(huán)基的氮原子被氧化的化合物及形成季銨鹽的化合物，可通過使本發(fā)明化合物的叔胺化合物N-氧化、N-烷基化的反應加以制備。
N-氧化反應可按常規(guī)方法的氧化反應來進行，具體地為在氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷等惰性溶劑、甲醇、乙醇等醇類、水、或其混合溶劑中，冷卻至室溫下，或根據(jù)情況在加熱下，將本發(fā)明化合物的叔胺化合物、和其對應量或過量的氧化劑一起攪拌，進行反應。氧化劑可列舉間氯過苯甲酸等有機過酸、高碘酸鈉、過氧化氫等。
N-烷基化反應可按常規(guī)方法的N-烷基化反應來進行，具體地為在N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、2-丁酮、丙酮或四氫呋喃等惰性溶劑中，在冰冷卻至室溫下或根據(jù)情況在加熱下，將本發(fā)明化合物的叔胺化合物與其對應量的烷基化劑攪拌、進行反應。
烷基化劑可為低級烷基鹵化物、三氟甲磺酸低級烷基酯、對甲苯磺酸低級烷基酯或甲磺酸低級烷基酯等。較好的為低級烷基鹵化物。
在制備本發(fā)明化合物時，有時必需保護官能團。這種情況可按常規(guī)方法加上引入保護基及脫保護的操作，進行制備。
這樣制得的本發(fā)明化合物可以是游離的，或按常規(guī)方法進行成鹽處理，分離、精制其鹽。分離、精制可采用提取、濃縮、蒸餾、結晶化、過濾、重結晶、各種色譜法等通常的化學操作。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明化合物對毒蕈堿M3受體具有親和性和選擇性，作為M3受體拮抗劑，可用作與M3受體有關的各種疾病，特別是神經(jīng)性尿頻、神經(jīng)性膀胱、夜尿癥、不穩(wěn)定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎等尿失禁及尿頻之類泌尿系統(tǒng)疾病、慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘及鼻炎等呼吸系統(tǒng)疾病、過敏性大腸綜合征、痙攣性大腸炎及憩室炎等消化系統(tǒng)疾病的預防或治療劑。
特別是，本發(fā)明化合物對平滑肌和腺組織上存在的M3受體比對心臟等存在的M2受體選擇性高，作為對心臟等副作用少的M3受體拮抗劑，尤其作為尿失禁和尿頻、慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘及鼻炎等的預防或治療劑，其有用性很高。
本發(fā)明化合物對毒蕈堿受體的親和性及拮抗作用通過以下試驗加以確以。
毒蕈堿受體親和性(體外)試驗a.膜標本的制備將Wistar系雄性大鼠(日本SLC)的心臟和下頜下腺摘出，加入5倍體積的含100mM氯化鈉、10mM氯化鎂的20mMHEPES緩沖液(pH7.5，以下簡稱HEPES緩沖液)，在冰冷卻下制成勻漿。將其用紗布過濾后，于50,000×g、4℃進行超速離心分離10分鐘，將沉淀懸浮在HEPES緩沖液中，再于50,000×g、4℃進行超速離心分離10分鐘。將此沉淀懸浮在HEPES緩沖液中，保存于-80℃。以后使用時，融化后進行試驗。
b.毒蕈堿M2受體結合試驗按Doods等的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.，242，257-262，1987)改良后進行試驗。將心臟膜標本、〔3H〕-二苯乙醇酸奎寧環(huán)酯(quinuclidinylbenzilate)和受試化合物在0.5ml HEPES緩沖液中于25℃保溫45分鐘后，通過玻璃濾器(Whatman GF/B)抽濾，用5mlHEPES緩沖液將濾器洗滌三次。用液體閃爍計數(shù)儀測定吸附在濾器上的〔3H〕-二苯乙醇酸奎寧環(huán)酯的放射活性。非受體特異性結合通過添加1μM阿托品而求得。根據(jù)Cheng&Prusoff(Biochem.Pharmacol.，22，3099，1973)的方法，算出使標記的配基即〔3H〕-二苯乙醇酸奎寧環(huán)酯的結合抑制50％的受試化合物的濃度(IC50)，計算出解離常數(shù)(Ki)，即本發(fā)明化合物對毒蕈堿M2受體的親和性。
c.毒蕈堿M3受體結合試驗除了用下頜腺標本作標本、標記的〔3H〕-N-甲基莨菪胺作標記配基外用與上述b毒蕈堿M2受體結合試驗同樣的方法進行試驗。
結果本發(fā)明化合物(I)對M3受體的Ki值為10-8至10-10M，比對M2受體具有十倍以上的高親和力。
毒蕈堿受體拮抗試驗(體外試驗)a.對大鼠節(jié)律性膀胱收縮的試驗Wistar雌性大鼠(130-200g)用烏拉坦(1.0g/kg，s.c.)麻醉，在腎臟側結扎輸尿管。將導尿管留置于膀胱中，在膀胱內(nèi)注入1.0ml左右生理鹽水，引起節(jié)律性膀胱收縮，用壓力傳感器測定膀胱內(nèi)壓。在得到5分鐘以上穩(wěn)定的節(jié)律性收縮后，從上顎外靜脈累積地投與受試化合物，5-10分鐘后測定膀胱內(nèi)壓。對投與受試化合物前的膀胱收縮求出抑制率，將使投與前膀胱收縮抑制30％的受試化合物的用量作為ED30。
本試驗的結果，本發(fā)明化合物顯示良好的ED30值。
b.對大鼠唾液分泌的試驗Wistar雄性大鼠(160-190g)用烏拉坦(0.8g/kg，i.p.)麻醉。投與受試化合物(對照組投與溶劑)，15分鐘后，投與0.8μmmol/kg氧代震顫素(oxotremorine)。藥物投與均經(jīng)股靜脈注入。從投與氧代震顫素(oxotremorine)起收集5分鐘內(nèi)分泌的唾液，測定其重量。求出對對照組唾液分泌量的抑制率，以使對照組唾液分泌量抑制50％的受試化合物的用量作為ID50值。
本試驗的結果，作為比較化合物試驗的阿托品的ID50值與上述對大鼠節(jié)律性膀胱收縮試驗的ED30相比，為同樣程度的數(shù)值，而本發(fā)明化合物的ID50與上述ED30相比為5倍以上，表明對唾液分泌的作用相對較弱。
c.對大鼠緩脈的試驗本試驗按Doods等的方法(J.Pharmacol.Esp.Ther.，242，257-262，1987)進行。將雄性Wistar大鼠(250-350g)用戊巴比妥鈉(50mg/kg，i.p.)麻醉、切開頸部后，切斷左右迷走神經(jīng)。插入氣管插管以確保氣道通暢。然后從眼窩插入不銹鋼棒破壞脊髓。在人工呼吸(10cc/kg，每分鐘50次)下，保持直腸溫度37.5℃，從頸總動脈監(jiān)測心率。固定股靜脈的留置針，用于給藥。脊髓破壞后，為達到平衡狀態(tài)而靜置15分鐘后，投與阿替洛爾(10mg/kg)。再平衡15分鐘后，投與受試化合物，其后15分鐘，累積投與氧代震顫素(oxotremorine)，測定心率的降低。將使對照組的劑量反應曲線右移10倍的受試化合物的用量作為DR10。
結果本發(fā)明化合物對緩脈的作用十分弱，投與數(shù)mg/kg未能觀察到。
上述毒蕈堿受體親和性試驗(體外試驗)的結果表明，本發(fā)明化合物(I)對M3受體具有選擇性和高親和性。在毒蕈堿受體拮抗試驗(體外試驗)中也顯示良好的毒蕈堿M3受體拮抗作用，而對涉及毒蕈堿M2受體的緩脈則作用低，從而表明本發(fā)明化合物(I)選擇性拮抗毒蕈堿M3受體。而且，現(xiàn)有抗膽堿藥所具有的口渴等副作用也低。
含有一種或兩種以上本發(fā)明化合物或其鹽的醫(yī)藥組合物可用通常的制藥學上允許的載體進行制備。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可經(jīng)口投與或用注射劑、栓劑、經(jīng)皮制劑、吸入劑或膀胱內(nèi)注入等非經(jīng)口投與，任何一種方式均可。
給藥量可考慮癥狀、給藥對象的年齡、性別等，根據(jù)個體情況適當決定，但通常經(jīng)口給藥時，成人給藥量為每天0.01mg/kg-100mg/kg左右，一次給藥或分2-4次給藥。根據(jù)癥狀靜脈給藥時，通常成人每次0.001mg/kg-10mg/kg，一天一次或幾次給藥。
制劑用的載體，可為固體或液體的無毒藥用物質(zhì)。
按本發(fā)明的經(jīng)口給藥用的固體組合物，可用片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等。這樣的固體組合物系由一種或一種以上活性物質(zhì)與至少一種惰性稀釋劑如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、果膠、硅酸鎂、鋁酸鎂等混合而成。按常法，組合物也可含有惰性稀釋劑以外的添加劑，如硬脂酸鎂之類潤滑劑及纖維素乙醇酸鈣之類崩解劑，乳糖之類穩(wěn)定劑，谷氨酸或天冬氨酸之類助溶劑。片劑或丸劑根據(jù)需要也可用砂糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等糖衣或胃溶性或腸溶性物質(zhì)的膜包衣。
經(jīng)口給藥的液體組合物包括藥劑學上允許的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑等，含有通常所用的惰性稀釋劑，如精制水、乙醇。除了惰性稀釋劑外，此組合物也可含有濕潤劑、懸浮劑之類輔助劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑等。
按本發(fā)明的非經(jīng)口投與的注射劑包括無菌的水性或非水性溶液劑、懸浮劑、乳劑等。水性溶液劑、懸浮劑包含如注射用蒸餾水及生理鹽水。非水性的溶液劑、懸浮劑包含如乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、可可豆脂、橄欖油、芝麻油之類植物油、乙醇之類的醇、阿拉伯膠、聚山梨酸酯80(商品名)等。這樣的組合物也可再含有等滲劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(如乳糖)、助溶劑(如谷氨酸、天冬氨酸)等添加劑。它們可通過除菌膜過濾、摻合殺菌劑或輻照除菌。它們也可制成無菌的固體組合物，在使用前用無菌水或無菌的注射用溶劑溶解后使用。
實施發(fā)明的最佳狀態(tài)以下根據(jù)實施例對本發(fā)明作更詳細的說明。本發(fā)明化合物并不限于下述實施例中所記載的化合物，而是包括全部上述通式(I)所示的化合物、其鹽、其水合物、其溶劑化物、其幾何及光學異構體、多晶型。
本發(fā)明化合物的原料化合物中包含新型化合物，這些化合物的制備例作為參考例記載如下。
參考例1在1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉6.28g、三乙胺3.34g的二氯甲烷溶液130ml中，于冰冷卻下滴入氯甲酸乙酯3.1ml，室溫攪拌過夜。將反應液用水、1N鹽酸、水、飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，得到1-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸乙酯10.58g，為淡黃色油狀物。
紅外吸收光譜vmax(neat)cm-11700，1430，1296，1230，1122.
核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，2.75-3.45(3H，m)，3.90-4.40(1H，m)，4.1(2H，q，J＝7.3Hz)，6.38(1H，s)，6.95-7.45(9H，m)與參考例1同樣地操作，得到如下參考例2-14的化合物。
參考例21-苯基-2-異二氫氮茚羧酸甲酯。
原料化合物1-苯基異二氫氮茚、氯甲酸甲酯紅外吸收光譜vmax(KBr)cm-11708，1460，1376，1100.
核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ3.60，3.72(3H，S×2)，4.89，4.96(2H，S×2)，5.94，6.03(1H，S×2)，6.95-7.10(1H，m)，7.15-7.35(8H，m)參考例31-(4-吡啶基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸乙酯原料化合物1-(4-吡啶基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉性狀淡黃色油狀物質(zhì)譜(m/z，EI)282(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60-3.45(3H，m)，3.85-4.20(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，6.31(1H，s)，7.14(2H，dd，J＝4.4.1.5Hz)，7.17-7.26(4H，m)，8.51(2H，dd，J＝4.4，1.5Hz)
參考例41，2，3，4-四氫-1-(2-噻吩基)-2-異喹啉羧酸乙酯原料化合物1，2，3，4-四氫-1-(2-噻吩基)異喹啉性狀淡黃色油狀物質(zhì)譜(m/z，EI)287(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，2.65-3.60(3H，m)，4.00-4.30(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.3Hz)，6.53(1H，s)，6.70-6.95(2H，m)，7.15-7.30(5H，m).
參考例51，2，3，4-四氫-1-(3-噻吩基)-2-異喹啉羧酸乙酯原料化合物1，2，3，4-四氫-1-(3-噻吩基)異喹啉性狀橙色油狀物質(zhì)譜(m/z，F(xiàn)AB)288(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.2-1.3(3H，m)，2.7-2.8(1H，m)，2.9-3.0(1H，m)，3.1-3.3(1H，m)，3.9-4.2(3H，m)，6.2-6.4(1H，m)，6.83(1H，s)，6.95-7.26(6H，m).
參考例61-(2-呋喃基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸乙酯原料化合物1-(2-呋喃基)-1，2，3，4-四氫異喹啉質(zhì)譜(m/z，EI)271(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.30(3H，t，J＝6.5Hz)，2.75-2.85(1H，m)，2.90-3.10(1H，m)，3.20-3.50(1H，m)，4.05-4.35(4H，m)，6.00(1H，s)，6.20-6.45(2H，m)，7.15-7.25(4H，m)，7.33(1H，s)參考例71-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸(1R)乙酯原料化合物(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉元素分析值(C18H19NO2)C(％) H(％) N(％)理論值76.846.814.98實驗值76.536.824.93
比旋度[α]D25199.2(c＝1.03，CHCl3)質(zhì)譜(m/z，F(xiàn)AB)282(M++1)參考例81-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸(1S)乙酯原料化合物(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉元素分析值(C18H19NO2)C(％) H(％) N(％)理論值76.846.814.98實驗值76.646.824.99比旋度[α]D25-200.9(c＝1.09，CHCl3)質(zhì)譜(m/z，IE)281(M+)參考例91-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸乙酯原料化合物1-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉性狀淡黃色油狀物質(zhì)譜(m/z，EI)315(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.70-3.52(3H，m)，4.00-4.30(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，6.35(1H，s)，7.05-7.35(8H，m).
參考例101-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸乙酯原料化合物1-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉性狀淡黃色油狀物質(zhì)譜(m/z，F(xiàn)AB)300(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.30(3H，t，J＝8.9Hz)，2.75(1H，dd，J＝12.5，3.4Hz)，2.9-3.1(1H，m)，3.1-3.3(1H，m)，4.0-4.3(3H，m)，6.2-6.4(1H，m)，6.93-7.03(3H，m)，7.16-7.24(5H，m).
參考例111，2，3，4-四氫-1-(4-甲苯基)-2-異喹啉羧酸乙酯原料化合物1，2，3，4-四氫-1-(4-甲苯基)異喹啉質(zhì)譜(m/z，EI)295(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)
δ1.20-1.35(3H，m)，2.30(3H，s)，2.70-2.80(1H，m)，2.90-3.10(1H，m)，3.23(1H，t，J＝10.0Hz)，3.95-4.30(3H，m)，6.29，6.41(1H，brs×2)，7.00-7.25(8H，m).
參考例121-芐基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸乙酯原料化合物1-芐基-1，2，3，4-四氫異喹啉性狀淡黃色油狀物質(zhì)譜(m/z，F(xiàn)AB)296(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.02，1.23(3H，t×2，J＝7.1Hz)，2.63-3.20(4H，m)，3.30-3.50(1H，m)，3.75-4.25(3H，m)，5.27，5.38(1H，t×2，J＝6.8Hz)，6.85-7.28(9H，m).
參考例131-環(huán)己基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸乙酯原料化合物1-環(huán)己基-1，2，3，4-四氫異喹啉性狀黃色油狀物質(zhì)譜(m/z，F(xiàn)AB)288(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ0.70-2.00(11H，m)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，2.89(2H，t，J＝7.1Hz)，3.25-4.20(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.65-4.95(1H，m)，7.00-7.30(4H，m).
參考例141-(3-呋喃基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸乙酯原料化合物1-(3-呋喃基)-1，2，3，4-四氫異喹啉性狀黃色油狀物質(zhì)譜(m/z，EI)271(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，2.55～3.40(3H，m)，3.90～4.30(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，6.20-6.45(2H，m)，6.95-7.40(6H，m).
以下表1-2中列出了參考例1-14所得的化合物的化學結構式。
表1

表2

實施例1在1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羧酸乙酯0.70g、3-奎寧環(huán)醇0.41g的甲苯溶液30ml中，加入氫化鈉(60％)0.03g，于140℃下，邊除去生成的乙醇，邊攪拌2天。將反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯提取。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑。所得的殘渣用硅膠柱層析(氯仿/甲醇＝10/1→氯仿/甲醇/28％氨水＝10/1/0.1)精制，得到1-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯0.11g，為黃色油狀物。將其溶解于乙醇10ml中，加入草酸27mg，減壓蒸去溶劑。所得的固體從異丙醇-異丙醚中重結晶，得到1-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯草酸鹽0.08g，為無色結晶。
熔點122-124℃(i-PrOH-i-Pr2O)元素分析值(C25H28N2O6·0.75H2O)C(％) H(％) N(％)理論值64.436.386.01實驗值64.256.155.88與實施例1同樣的操作，得到實施例2。
實施例21-苯基-2-異二氫氮茚羧酸3-奎寧環(huán)酯鹽酸鹽原料化合物1-苯基-2-異二氫氮茚羧酸甲酯熔點164-165℃(EtOH-Et2O)元素分析值(C22H25N2O2Cl·1.75H2O)C(％) H(％) N(％)Cl(％)理論值63.456.906.73 8.51實驗值63.546.596.76 8.12實施例3在1-(4-吡啶基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸乙酯720mg、3-奎寧環(huán)醇973mg的甲苯懸浮液50ml中，于室溫下加入氫化鈉(60％)102mg，加熱回流5小時40分鐘，將生成的乙醇與甲苯共同蒸除。將反應液冷卻至室溫，加入水20ml，用氯仿提取。有機層用水、飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得的殘渣用硅膠柱層析(氯仿/甲醇/28％氨水＝100/2/1)精制，得到1-(4-吡啶基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯827mg，為黃色油狀物。將其溶解于乙酸乙酯5ml中，加入4N氯化氫乙酸乙酯溶液2ml，減壓蒸去溶劑。在殘渣中加入乙醇、乙醚，得到粗結晶，將其用乙醇-乙醚重結晶，得到1-(4-吡啶基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯二鹽酸鹽402mg，為淡黃色結晶。
熔點167-169℃(EtOH-Et2O)元素分析值(C22H27N3O2Cl·2.2H2O)C(％) H(％)N(％)Cl(％)理論值55.516.65 8.83 14.90實驗值55.466.98 8.64 14.84與實施例3同樣的操作，得到以下實施例4-6的化合物。
實施例41，2，3，4-四氫-1-(2-噻吩基)-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯·草酸鹽原料化合物1，2，3，4-四氫-1-(2-噻吩基)-2-異喹啉羧酸乙酯元素分析值(C23H26N2O6S·1.3H2O)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值57.325.985.816.65實驗值57.626.005.846.27質(zhì)譜(m/z，F(xiàn)AB)369(M++1)實施例51，2，3，4-四氫-1-(3-噻吩基)-2-異喹啉羧酸(1RS，3′R)-3′-奎寧環(huán)酯原料化合物1，2，3，4-四氫-1-(3-噻吩基)-2-異喹啉羧酸乙酯、(3R)-3-奎寧環(huán)醇性狀褐色油狀物元素分析值(C21H24N2O2S·0.3H2O)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值67.466.637.49 8.58實驗值67.356.767.21 8.46質(zhì)譜(m/z，F(xiàn)AB)369(M++1)實施例61-(2-呋喃基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯原料化合物1-(2-呋喃基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸乙酯性狀淡黃色油狀物元素分析值(C21H24N2O3·0.5H2O)C(％) H(％) N(％)理論值69.796.977.75實驗值70.037.057.44
質(zhì)譜(m/z，F(xiàn)AB)353(M++1)實施例7在(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉2.09g的吡啶溶液30ml中，于室溫下加入氯甲酸3-奎寧環(huán)酯·鹽酸鹽2.26g，于80℃攪拌4小時，加入氯甲酸3-奎寧環(huán)酯·鹽酸鹽0.12g，于80℃攪拌4小時。再加入氯甲酸3-奎寧環(huán)酯·鹽酸鹽1.01g，于80℃攪拌25小時。將溶液減壓濃縮，殘渣中加水，用乙酸乙酯洗滌兩次，所得的水層用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH9以后，用乙酸乙酯提取。有機層用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，得到1-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸(1R，3′RS)-3′-奎寧環(huán)酯3.02g，為黃色油狀物。
質(zhì)譜(m/z，F(xiàn)AB)363(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.20-2.00(5H，m)，2.40-2.95(6H，m)，3.00-3.60(3H，m)，3.80-3.95(1H，m)，4.55-4.70(1H，m)，6.25(1H，br s)，7.05-7.35(10H，m).
實施例8在1-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸(1R)乙酯12.0g、(3R)-3-奎寧環(huán)醇16.27g的甲苯懸浮液120ml中，于室溫下加入氫化鈉(60％)1.69g，加熱3小時，將生成的乙醇與甲苯同時蒸去。將反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水50ml后，用乙酸乙酯提取。有機層用水洗滌后用20％鹽酸提取。在所得的水層中加入1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH9-10以后，用乙酸乙酯提取。有機層用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘渣溶解于乙醇140ml，加入4N氯化氫乙酸乙酯溶液10ml，減壓蒸去溶劑。在殘渣中加入乙腈、乙醚，得到粗結晶，將其在乙腈-乙醚中進行重結晶，得到1-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸(1R，3′R)-3′-奎寧環(huán)酯·鹽酸鹽10.1g，為無色結晶。
熔點212-214℃(CH3CN-Et2O)元素分析值(C23H27N2O2Cl)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值69.256.827.028.89實驗值69.246.897.038.97比旋度[α]D25＝98.1(c＝1.00，EtOH)與實施例8同樣地操作，得到以下實施例9-16的化合物。
實施例91-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸(1S，3′S)-3′-奎寧環(huán)酯·鹽酸鹽原料化合物1-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸(1S)乙酯、(3S)-3-奎寧環(huán)醇熔點211-212℃(EtOH-Et2O)元素分析值(C23H27N2O2Cl·0.25H2O)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值68.486.876.948.79實驗值68.326.756.948.94比旋度[α]D25＝-97.4(c＝0.50，EtOH)實施例101-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸(1S，3′R)-3′-奎寧環(huán)酯·鹽酸鹽原料化合物1-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸(1S)乙酯、(3R)-3-奎寧環(huán)醇熔點195-196℃(EtOH-Et2O)元素分析值(C23H27N2O2Cl·0.25H2O)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值68.486.876.948.79實驗值68.736.886.958.70比旋度[α]D25＝-151.2(c＝0.50，EtOH)實施例111-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸(1R，3′S)-3′-奎寧環(huán)酯·鹽酸鹽原料化合物1-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸(1R)乙酯、(3S)-3-奎寧環(huán)醇熔點194-195℃(CH3CN-Et2O)元素分析值(C23H27N2O2Cl)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值69.256.827.028.89實驗值69.086.716.998.91比旋度[α]D25＝163.2(c＝0.50，EtOH)實施例121-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯·富馬酸鹽原料化合物1-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸乙酯熔點164-166℃(EtOH-Et2O)元素分析值(C27H29N2O6Cl·0.5H2O)
C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值62.135.795.376.79實驗值62.195.685.236.49實施例131-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸(1RS，3′R)-3′-奎寧環(huán)酯原料化合物1-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸乙酯、(3R)-3-奎寧環(huán)醇性狀無色油狀物元素分析值(C23H25N2O2F·0.1H2O)C(％) H(％) N(％) F(％)理論值72.276.647.33 4.97實驗值72.056.637.15 4.99質(zhì)譜(m/z，F(xiàn)AB)381(M++1)實施例141，2，3，4-四氫-1-(4-甲苯基)-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯原料化合物1，2，3，4-四氫-1-(4-甲苯基)-2-異喹啉羧酸乙酯性狀無色油狀物元素分析值(C24H28N2O2·0.8H2O)C(％) H(％) N(％)理論值73.747.637.17實驗值73.967.506.95質(zhì)譜(m/z，F(xiàn)AB)377(M++1)實施例151-芐基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯原料化合物1-芐基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸乙酯性狀淡黃色油狀物元素分析值(C24H28N2O2·0.5H2O)C(％) H(％) N(％)理論值74.787.58 7.26實驗值74.957.83 7.18質(zhì)譜(m/z，F(xiàn)AB)377(M++1)
實施例161-環(huán)己基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯原料化合物1-環(huán)己基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸乙酯性狀淡黃色無定形物元素分析值(C23H32N2O2·0.3H2O)C(％) H(％) N(％)理論值73.888.797.49實驗值73.768.757.37質(zhì)譜(m/z，F(xiàn)AB)369(M++1)實施例17將1-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸(1R，3’R)-3’-奎寧環(huán)酯1.20g溶解于二氯甲烷12ml中，于冰冷卻下加入碳酸氫鈉0.33g、間氯過苯甲酸(80％)0.79g，于室溫攪拌1小時。在反應液中加水，用二氯甲烷提取，有機層用硫代硫酸鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑后，殘渣用硅膠柱層析(氯仿/甲醇＝20/1)精制，得到(1′R，3R)-3-〔〔(1′-苯基-1′，2′3′，4′-四氫-2′-異喹啉基)羰基〕氧基〕奎寧環(huán)1-氧化物0.43g。
性狀白色無定形物質(zhì)譜(m/z，F(xiàn)AB)379(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.85-2.15(3H，m)，2.15-2.35(2H，m)，2.75-2.90(1H，m)，2.90-2.95(1H，m)，3.20-3.50(6H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.85-4.10(1H，m)，5.14(1H，brs)6.14-6.43(1H，brs×2)，7.05-7.4(9H，m).
實施例18在1-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸(1R，3′R)-3′-奎寧環(huán)酯1.04g的2-丁酮8ml溶液中加入碘甲烷0.18ml，于55℃攪拌40分鐘?？諝饫鋮s后，濾取析出的結晶，用2-丁酮、乙醚相繼洗滌，得到(1′R，3R)-1-甲基-3-〔〔(1′-苯基-1′，2′3′，4′-四氫-2′-異喹啉基)羰基〕氧基〕奎寧環(huán)碘化物0.93g，為無色結晶。
熔點202-203℃(2-丁酮)元素分析值(C24H29N2O2I)
C(％) H(％) N(％) I(％)理論值57.155.795.5525.16實驗值57.175.715.5125.15與實施例8同樣地操作，得到實施例19的化合物。實施例191-(3-呋喃基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸(1RS，3′R)-3′-奎寧環(huán)酯原料化合物1-(3-呋喃基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸乙酯性狀黃色油狀物元素分析值(C21H24N2O3·0.3H2O)C(％) H(％) N(％)理論值70.496.937.83實驗值70.356.837.63質(zhì)譜(m/z，EI)352(M+)以下表3-5中列出了實施例1-19所得的化合物的結構式。
表3

表4

表5

上述實施例3-6、12-14、16和19與實施例8-11同樣采用經(jīng)光學拆分而制得的中間體，可得到如下表6-8所示的旋光異構體。
表6

<p>表7


表8

除上述化合物以外，本發(fā)明所含的化合物在以下表9-33中列舉，這些化合物可采用上述制備方法和實施例中記載的方法及本領域普通技術人員公知的這些方法的改良法進行合成，無需作特別的實驗。這些化合物雖然作為消旋體加以描述，但也包含基于不對稱碳原子的旋光異構體。
表9


表10


表11


表12


表13


表14


表15


表16


表17


表18


表19


表20


表21


表22


表23


表24


表25


表26


表27


表28


表29


表30


表31


表32


表33


權利要求
1.如下通式(I)所示的奎寧環(huán)衍生物、其鹽、其N-氧化物或其季銨鹽，
式中符號具有如下意義A環(huán)芳基、環(huán)烷基、環(huán)脂烯基、含有1-4個選自氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的雜芳基、或5-7元飽和雜環(huán)基，這些環(huán)可被任意基團取代；X單鍵或亞甲基；R鹵原子、羥基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、低級?；€基、低級烷硫基、磺?；⒌图壨榛酋；?、亞磺?；⒌图壨榛鶃喕酋；?、磺酰氨基、低級鏈烷磺酰氨基、氨基甲?；⒘虼被柞；?、一或二低級烷基氨基甲?；?、硝基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、或可被鹵原子、羥基、低級烷氧基、氨基或一或二低級烷基氨基取代的低級烷基；l0或1；m0或1-3的整數(shù)；n1或2的整數(shù)。
2.如權利要求1所述的奎寧環(huán)衍生物、其鹽、其N-氧化物或其季銨鹽，其中A環(huán)為芳基、環(huán)烷基、環(huán)脂烯基、含有1-4個選自氧原子、氮原子、硫原子的雜原子的雜芳基或5-7元飽和雜環(huán)基，這些環(huán)可被選自以下基團的取代基所取代鹵原子、羥基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、低級酰基、巰基、低級烷硫基、磺酰基、低級烷基磺?；喕酋；⒌图壨榛鶃喕酋；?、磺酰氨基、低級鏈烷磺酰氨基、氨基甲?；⒘虼被柞；?、一或二低級烷基氨基甲?；?、硝基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、或可被鹵原子、羥基、低級烷氧基、氨基或一或二低級烷基氨基取代的低級烷基。
3.如權利要求2所述的奎寧環(huán)衍生物、其鹽、其N-氧化物或其季銨鹽，其中R為鹵原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、硝基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基，A環(huán)為芳基、環(huán)烷基、環(huán)脂烯基、含有1-4個選自氧原子、氮原子、硫原子的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基或5-7元飽和雜環(huán)基，這些環(huán)可被選自鹵原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、硝基、氰基、氨基或一或二低級烷基氨基的取代基所取代。
4.如權利要求3所述的奎寧環(huán)衍生物、其鹽、其N-氧化物或其季銨鹽，其中m為0，A環(huán)為可被鹵原子、低級烷基、羥基或低級烷氧基取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)脂烯基、含有1-4個選自氧原子、氮原子、硫原子的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基。
5.如權利要求4所述的奎寧環(huán)衍生物、其鹽、其N-氧化物或其季銨鹽，其中A環(huán)為可被鹵原子或低級烷基取代的苯基、環(huán)烷基、吡啶基、呋喃基、噻吩基。
6.如權利要求2-5之一所述的奎寧環(huán)衍生物、其鹽、其N-氧化物或其季銨鹽，其中X為單鍵。
7.如權利要求2-6之一所述的奎寧環(huán)衍生物、其鹽、其N-氧化物或其季銨鹽，其中n為2。
8.如權利要求1所述的奎寧環(huán)衍生物、其鹽、其N-氧化物或其季銨鹽，它們選自以下化合物組成的組1-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯、1-(4-吡啶基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯、1，2，3，4-四氫-1-(2-噻吩基)-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯、1，2，3，4-四氫-1-(3-噻吩基)-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯、1-(2-呋喃基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯、1-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯、1-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯、1，2，3，4-四氫-1-(4-甲苯基)-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯、1-環(huán)己基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯、1-(3-呋喃基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸3-奎寧環(huán)酯或它們的旋光異構體。
9.含有如下通式(I)所示的奎寧環(huán)衍生物、其鹽、其N-氧化物或其季銨鹽與制藥學上允許的載體的醫(yī)藥組合物，
式中符號具有如下意義A環(huán)芳基、環(huán)烷基、環(huán)脂烯基、含有1-4個選自氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的雜芳基、或5-7元飽和雜環(huán)基、這些環(huán)可被任意基團取代；X單鍵或亞甲基；R鹵原子、羥基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、低級酰基、巰基、低級烷硫基、磺?；?、低級烷基磺?；喕酋；⒌图壨榛鶃喕酋；?、磺酰氨基、低級鏈烷磺酰氨基、氨基甲?；?、硫代氨基甲酰基、一或二低級烷基氨基甲?；?、硝基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、或可被鹵原子、羥基、低級烷氧基、氨基或一或二低級烷基氨基取代的低級烷基；l0或1；m0或1-3的整數(shù)；n1或2的整數(shù)。
10.如權利要求9所述的醫(yī)藥組合物，它是毒蕈堿M3受體拮抗劑。
11.如權利要求10所述的醫(yī)藥組合物，它是毒蕈堿M3受體拮抗劑，是神經(jīng)性尿頻、神經(jīng)性膀胱、夜尿癥、不穩(wěn)定膀胱、膀胱痙攣及慢性膀胱炎之類尿失禁及尿頻等泌尿系統(tǒng)疾病或慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘及鼻炎等呼吸系統(tǒng)疾病的預防和治療劑。
全文摘要
如下通式(Ⅰ)所示的奎寧環(huán)衍生物、其鹽、其N－氧化物或其季銨鹽及含有該化合物的醫(yī)藥組合物(式中符號具有如下意義:A環(huán):芳基、環(huán)烷基、環(huán)脂烯基、含有1—4個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的雜芳基、或5—7元飽和雜環(huán)基,這些環(huán)可被任意基團取代;X:單鍵或亞甲基;R:鹵原子、羥基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、低級酰基、巰基、低級烷硫基、磺酰基、低級烷基磺酰基、亞磺?；?、低級烷基亞磺?；⒒酋０被?、低級鏈烷磺酰氨基、氨基甲?；⒘虼被柞；?、一或二低級烷基氨基甲酰基、硝基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、或可被鹵原子、羥基、低級烷氧基、氨基或一或二低級烷基氨基取代的低級烷基;l:0或1;m:0或1—3的整數(shù);n:1或2的整數(shù))。它具有毒蕈堿M
文檔編號A61P13/00GK1171109SQ95197088
公開日1998年1月21日 申請日期1995年12月27日 優(yōu)先權日1994年12月28日
發(fā)明者竹內(nèi)誠, 內(nèi)藤良, 早川昌彥, 岡本芳典, 米德康博, 池田賢, 磯村八州男 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社