專利名稱：用于治療irds和ards的含有至少一種糖皮質(zhì)激素并混以一種肺表面活性劑的組合物的制作方法
新組合物技術(shù)范圍本發(fā)明是關(guān)于用以治療IRDS和ARDS的新組合物的。
技術(shù)現(xiàn)狀人們知道，用糖腎上腺皮質(zhì)激素甾醇(G＜S)治療有早產(chǎn)傾向的母親，對新生兒可以產(chǎn)生減輕嬰兒呼吸窘迫綜合癥(IRDS)的結(jié)果(例如H.R.Gamsu，B.M.Mulliger，P.Donai和C.M.Dash倍他米松(Betamefhasone)產(chǎn)前服用預防產(chǎn)前嬰兒的呼吸窘迫綜合癥一項英國的多中心試驗報告，BrifJ.Obsf.Gyn.，1989，96410-10；評論A.N.Papaqeorgiou和L.Sfern，J.Perinat.Med.，1986，1475-86)。出于此種原因用GCS維持母親，試圖延遲分娩至少24小時，以利于經(jīng)GCS作用的肺成熟形成。同樣地，多年來通過氣管內(nèi)或支氣管內(nèi)滴注肺表面活性劑(LSF)治療新生兒以預防和/或治療IRDS(A.Jobe，M.Ikeqami表面活性劑治療呼吸窘迫綜合癥Am，Rev.Respir.Dis，1987，1361256-75；M.S.Reynolds and K.A.Wallander表面活性劑在預防和治療新生兒呼吸窘迫綜合癥中的應(yīng)用，Clin.Pharm.，1989，8559-76)。近來越來越多的中心研究成功地將LSF用于其它原因的成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)的療法(概述如，B，Lachmann，D.Gommers and E.P.Eijking成人的外源表面活性劑療法，Atemw.Lunqenkrkn.，1993，19581-91；T.J.Gregory等對成人呼吸窘迫綜合癥患者(ARDS)的補充，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1994，149A567)。腎上腺皮質(zhì)甾醇同于ARDS只有很少效用(G.R.Bernard等，高劑量皮質(zhì)甾醇對成人呼吸窘迫綜合癥病人應(yīng)用，N.Engl.J.Med.，1987，3711565-70)。
本發(fā)明的說明現(xiàn)已令人驚異地發(fā)現(xiàn)，通過施用糖皮質(zhì)甾醇和肺表面活性劑組合物能在IRDS和ARDS治療中達到一種協(xié)同作用。
因此本發(fā)明的目的就是一種治療IRDS和ARDS的含至少一種糖皮質(zhì)激素甾醇和一肺表面活性劑的組合物。
本發(fā)明的其它實施方案在權(quán)利要求中給出。
作為糖皮質(zhì)激素甾醇，可以考慮那些適用于肺的，可例舉倍他米松，布地縮松(Budesonide)，甲基氫化潑尼松，地塞米松和西樂松尼(Ciclesonide)。
根據(jù)本發(fā)明，肺表面活性劑被理解為具有天然的肺表面活性劑功能的大量的已知組合物。在此也涉及特別是磷脂的成分，在另外一些中還可能含肺表面活性蛋白?？商峒暗纳藤彯a(chǎn)品有Carosarfoe，(Serono Pharma GmbH，85716 Unterschleiβheim)，是由勻漿的豬肺高度提純的天然表面活性劑；Survantaoe(Abbott GmbH，Wiesbaden)和Alveofactoe(Dr.Karl Thomae GmbH Biberach)，是由牛肺的兩種提取物；以及Exosurfoe(Deufsche Wellcome GmbH，Burwedel)，一種帶助劑的合成磷脂。肺表面活性蛋白不僅可考慮由天然來源，即如肺灌洗液或羊水提取物，而且也可考慮由基團工程制造的蛋白。根據(jù)本發(fā)明，最感興趣的就是以SP-B和SP-C標記的肺表面活性蛋白及其相關(guān)的修飾衍生物。這些肺表面活性蛋白的氨基酸序列，其之分離和基團工程制備都是已知的(WO-86/03408，EP-A-025 1448，WO-89/04326，WO-87/06943，WO-88/03170，EP-A-0368823和EP-A-0348967)。在EP-B-0100910，EP-A-0110498，EP-B-0119058，EP-B-0145005和EP-B-0286011中帶有或沒有肺表面活性蛋白的磷脂組合物曾被述及，它們可以被考慮，例如，作為根據(jù)本發(fā)明的組合物的成分。
本發(fā)明的組合物或以粉劑吸入給藥或以流體形式向氣管內(nèi)或支氣管內(nèi)給藥。液態(tài)的肺表面活性劑配制物在糖皮質(zhì)激素甾醇加入之前或加入以后凍干并接著微粉化，就得到粉劑。本發(fā)明的組合物含1到30重量百分比的糖皮質(zhì)激素甾醇(根據(jù)GCS的效力，糖皮質(zhì)激素甾醇的相對效力表見于Goodman/Gillman，治療學的藥理基礎(chǔ)，Perqamon出版社，1447頁，第8版)，和15至95重量百分比的干重的肺表面活性劑(例如倍他米松7％和LSF 92％或甲基氫化潑尼松37％和LSF 63％)。
本發(fā)明的制劑給藥2至4日，每天給藥3到4次。例如含有4mg倍他米松和50mg磷脂的制劑以每6小時的間隔吸入給藥或氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)給藥6次。
藥理成熟的(成年)Spragne Dawley大鼠用純氧和一個正的末端呼氣壓(＝PEEP，保證大鼠在氧氣氛中)人工呼吸并時常灌洗，至其特有的LSF被洗掉(B.lachmann，B.Roberfson和J.Voqel體內(nèi)肺灌洗作為呼吸窘迫綜合癥的實驗模型，Acta Anesth.Scand.，1980，24231-6；D.hfner，U.Kilian和R.Beume，在成人呼吸窘迫綜合癥的動物模型中四種肺表面活性劑制備的比較，Am.Rev.Respir.Dis.，1993，147A719；D.Hfner，P.-G.Germann，D.Hauschke，肺的藥理學(1994)7，319-332.)。這可由動物的動脈氧分壓(PaO2)由500-550mmHg的起始值(在純氧呼吸和PEEP狀態(tài))降低到50-110mmHg表現(xiàn)出來。不用LSF處理的對照組動物，則在觀察時間內(nèi)保持其低的氧分壓(PaO2)。氧分壓降低至此數(shù)值五分鐘之后，LSF或LSF和一種糖皮質(zhì)甾醇一起作支氣管滴注。在滴注之后，5，30，60，90和120分鐘測定血中氣體。然后PEEP由8cm降低到6cm水柱(第一次PEEP降低)。接著15分鐘后PEEP再減至3cm水柱(第二次PEEP降低)。血中氣體總是在兩次PEEP降低后5分鐘測定。
下面的表1中A欄中是在進行氣管內(nèi)滴注后5到120分鐘時間內(nèi)(8cm水柱恒定PEEP)氧分壓PaO2平均值(±標準偏差)。B欄中表示在氣管內(nèi)滴注后第一次PEEP降低后的氧分壓PaO2平均值(±標準偏差)。由C行得知在滴注之后第二次PEEP降低時氧分壓PaO2平均值(±標準偏差)。由表明顯看出，糖皮質(zhì)激素甾醇的劑量(這里是布地松尼Budesonide)對氧分壓PaO2并無影響。這是通過與不處理的對照組比較得出的。給藥LSF(25或100mg/μg)導致氧分壓PaO2升高。相對于給定的LSF劑量向此劑量中附加600μg布地松尼則明顯地改善氧分壓PaO2值。由此就生產(chǎn)了糖皮質(zhì)激素甾醇和LSF聯(lián)合用藥以具有意外的協(xié)同作用。因此這就可能節(jié)約一部分貴重的LSF，但得到各單一成分增強的作用。表1
在實驗結(jié)束時，對動物的肺進行組織病理學檢查，顯示了作為急性呼吸綜合癥的發(fā)生的癥狀大量形成所謂的透明蛋白膜和強烈的炎性細胞浸潤。
由含有地塞米松(Dexamefhason)或西樂松尼(Ciclesonide)和一種含或不含表面活性蛋白的磷脂混合物的本發(fā)明的制劑對這些模型的研究發(fā)現(xiàn)，與單獨施用LSF或GCS相比，其含氧和組織學上的變化(制止HM形成和制止PMNL的涌入)被協(xié)同改善了。由此得出結(jié)論通過這種未曾預料的協(xié)同效應(yīng)縮短了IRDA和ARDS的治療，并降低這些綜合癥伴隨的高死亡率。
權(quán)利要求
1.含有至少一種糖皮質(zhì)激素甾醇和一種肺表面活性劑的治療IRDS和ARDS的組合物。
2.權(quán)利要求1之組合物，其特征在于含有倍他米松、布地縮松、甲基潑尼松、地塞米松和/或西樂松尼作為糖皮質(zhì)激素甾醇。
3.權(quán)利要求1之組合物，其特征在于含有磷脂混合物作為肺表面活性劑。
4.權(quán)利要求3之組合物，其特征在于含有以天然的肺表面活性劑存在的磷脂。
5.權(quán)利要求3之組合物，其特征在于含有附加的肺表面活性蛋白。
6.權(quán)利要求5之組合物，其特征在于含有SP-B和/或SP-C和/或其修飾的衍生物。
7.權(quán)利要求4之組合物，其特征在于含有經(jīng)肺灌洗所得之肺表面活性劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類新的治療IRDS和ARDS的組合物，其中含有至少一種糖皮質(zhì)激素和一種肺表面活性劑。其治療的療程和與這些癥候群相關(guān)的死亡率均隨此新組合物使用顯著降低。
文檔編號A61K31/66GK1163571SQ95196265
公開日1997年10月29日 申請日期1995年9月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月28日
發(fā)明者P·G·杰曼, K·艾斯提特, U·基利恩, D·哈夫納 申請人:比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學公司