專利名稱：預(yù)充填式注射器醫(yī)藥品的滅菌方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及預(yù)先以藥液充填了注射器的醫(yī)藥品(以下稱作“預(yù)充填式注射器藥盒”)的無菌制造方法，具體涉及以一次操作不但將預(yù)先充填了藥液的注射器(以下稱作“預(yù)充填式注射器”)內(nèi)的藥劑，而且將注射器主體和外包裝構(gòu)件一起滅菌，并保持其無菌狀態(tài)的方法，更具體地涉及簡便、價廉的預(yù)充填式注射器藥盒的無菌制造方法。
以往，液狀醫(yī)藥品是以封入膠塞粉針瓶和安瓿等中以滅菌的形式提供的。然而，近年來，因使用方便，預(yù)充填式注射器藥盒的商品化及普及進展顯著。注射器的原材料從以前的玻璃變?yōu)槟蜎_擊性強的合成樹脂，這也有助于預(yù)充填式注射器的普及。
一般來說，在無菌制造預(yù)充填式注射器藥盒的情況下，經(jīng)藥液配制→過濾→注射器的充填、上栓→滅菌→檢驗→包裝各工序加以制造。這里，作為醫(yī)藥品，藥液無菌是理所當(dāng)然的。然而，在《日本國醫(yī)藥品制造指南增補(93)》(1993年9月30日發(fā)行，株式會社藥事時報社出版，日本公定書協(xié)會編)中規(guī)定“關(guān)于無菌性的保證，除了內(nèi)容醫(yī)藥品的無菌試驗外，無菌地打開包裝、無菌地取出的注射針和注射針筒也必須在進行無菌試驗中合格?！边@樣，不僅注射器的內(nèi)部藥液，而且注射器的外側(cè)和外包裝也必須無菌。為此，產(chǎn)生了將滅菌以后的制造工序在無菌室等中無菌操作的必要性，以使整個藥盒保持于無菌狀態(tài)。
然而，這些工序進行無菌操作時，為避免在操作場所產(chǎn)生的細菌感染，有必要將操作場所作成無菌室，并且為防止操作中的細菌感染，做到操作的完全自動化。為此，不僅在設(shè)施和機器等設(shè)備方面需化很大費用，而且，包含設(shè)置、調(diào)試這些設(shè)施和機器等的準備期間，直至開工，需要很長時間，以及操作方面的煩雜、運轉(zhuǎn)成本和維修方面的費用、勞力也是不可忽視的。
滅菌方法有加熱法、照射法、氣體法、藥液法，而加熱法又有煮沸法、流通蒸氣法、高壓蒸氣法、干熱法等。通常，醫(yī)藥品的滅菌中使用的是高壓蒸氣滅菌(高壓釜滅菌)，一般在115℃-126℃飽和水蒸汽中滅菌15-30分鐘。在這種高壓釜滅菌中，充填的藥液和注射器內(nèi)殘留氣體(空氣或置換的氮氣等)由于高壓釜的高溫蒸氣的影響而膨脹，因此，有可能注射器前端帽蓋和后端滑栓外移，藥液漏出。為避免這種情況，以往采用對應(yīng)于高壓釜滅菌時注射器內(nèi)壓的上升、下降而進行加減壓的方法，及用阻止前端橡皮帽和后端橡皮栓移動的器具固定的方法等對策(特公平6-34827、特開平5-253296、特開平3-141951、實開平5-74544)。
然而，前者為了做成比通常使用的高壓釜裝置耐壓的構(gòu)造，設(shè)備需大型化，設(shè)置場所需寬闊，同時，價格也比通常的高壓釜裝置高(特開平3-141951)。而后者必須有固定前端橡膠帽和后端橡膠栓的特殊器具，同時，滅菌前用器具固定注射器(實公平6-124、特開平5-253296)等煩雜的預(yù)操作是必不可少的。
這些技術(shù)是預(yù)充填式注射器的藥液滅菌方法，確實使預(yù)充填式注射器整體滅菌，但為了保證包裝內(nèi)的預(yù)充填式注射器藥盒整體無菌，在滅菌后還有必要將預(yù)充填式注射器無菌包裝。即，必須將滅菌后的預(yù)充填式注射器從滅菌器中無細菌污染地取出，在無菌室內(nèi)用無菌包裝材料進行包裝。而且，塑料的注射器還可能有在高溫高壓下發(fā)生變形的問題。因此，作為上述事項的對付辦法，除了滅菌器和加熱方法等的探討，包裝形式和包裝方法的探討外，還必須進行防止塑料容器變形的探討。因此，在預(yù)充填式注射器無菌制造上，如果不確立包括無菌室的無菌制造流水線，不充分地投入時間和經(jīng)費，是不可能完成的。
本發(fā)明旨在提供無須很大經(jīng)費和特殊設(shè)備、也無須長期準備和煩雜操作而徹底進行預(yù)充填式注射器的高壓釜滅菌、無菌制造預(yù)充填式注射器藥盒的方法，同時提供能以該形體的狀態(tài)、衛(wèi)生地使用的預(yù)充填式注射器藥盒。
發(fā)明的概述本發(fā)明涉及將預(yù)充填式注射器的藥液和注射器同時滅菌并保持其無菌狀態(tài)的方法。
按照本發(fā)明，提供一種將預(yù)充填式注射器的藥液和注射器滅菌并保持其無菌狀態(tài)的方法，其特征在于在充填了藥液的預(yù)充填式注射器的注射筒前端裝上防止液體泄漏的帽蓋，在后端開口部裝上滑栓，以防止預(yù)充填式注射器的液體泄漏，用固定容器固定裝著防止液體泄漏的帽蓋和滑栓的預(yù)充填式注射器，用具有通氣栓和細菌不透過性的無紡紙或無紡布(以下統(tǒng)稱“無紡紙”)密封固定了預(yù)充填式注射器的固定容器，將預(yù)充填式注射器內(nèi)的藥液、預(yù)充填式注射器和固定容器同時滅菌。
上述固定容器用袋狀無紡紙包裹?；蛘撸鲜龉潭ㄈ萜饔虚_口部，也可用無紡紙密封該開口部。上述滅菌，用高壓蒸氣(高壓釜)進行。上述預(yù)充填式注射器和預(yù)充填式注射器固定容器用可耐受高壓蒸氣滅菌的耐熱耐壓材料制成。
圖面的簡單說明

圖1為本發(fā)明中所用的預(yù)充填式注射器的側(cè)面圖和俯視圖。
圖2為表示預(yù)充填式注射器固定容器和滅菌袋的立體圖。
圖3為本發(fā)明中所用的含預(yù)充填式注射器和預(yù)充填式注射器固定容器的預(yù)充填式注射器藥盒的側(cè)面圖和俯視圖。
最佳實施方案下面根據(jù)附圖對本發(fā)明中所用的滅菌容器加以說明，但本發(fā)明并不限于這些圖示實施例。
在本發(fā)明中，可用圖1所示預(yù)充填式注射器和圖2或圖3所示滅菌容器12。
本發(fā)明所使用的注射器是由注射筒2、活塞4、防止液漏的帽蓋1和滑栓3組成、預(yù)充填式注射器的注射器中含藥液5。為防止預(yù)充填式注射器的液體泄漏，在注射筒2的前端(管嘴)安裝防止液體泄漏的帽蓋1，在注射筒2的后端開口部安裝滑栓3。防止液體泄漏的帽蓋1和滑栓3的材料可以是由常用材料中的彈性物質(zhì)構(gòu)成，在本發(fā)明中，優(yōu)選橡膠，尤其是用硅酮或特氟隆涂層的滑動性良好的橡膠?？梢酝ㄟ^嵌合或螺合將帽蓋1裝在注射器管嘴2上?；?直接聯(lián)接在活塞4上，隨活塞4而移動。為使預(yù)充填式注射器使用時活塞4沿注射器的軸方向移動，滑栓3的安裝以嵌合為佳。且，也可不裝活塞4而用滑栓3封住注射筒2的后端開口部，形成安瓿狀。
滅菌容器12和預(yù)充填式注射器固定容器6用無紡紙制成。
預(yù)充填式注射器固定容器6為圖2所示可密閉的箱體或圖3所示有開口部的箱體，設(shè)有支承防預(yù)充填式注射器液漏的帽蓋1的防液漏帽蓋支架8，支承預(yù)充填式注射器的注射筒2的注射筒支架9和支承預(yù)充填式注射器的活塞4的活塞支架10。這些防液漏帽蓋支架8、注射筒支架9和活塞支架10，只要在滅菌操作時和搬運時使預(yù)充填式注射器固定不動，任何構(gòu)造均可。
該預(yù)充填式注射器固定裝置6可用無紡紙防止細菌的潛入。這樣的無紡紙是具有通氣性和細菌不透過性的無紡紙(無紡紙或無紡布)，這里所謂的具有通氣性和細菌不透過性的無紡紙是空氣和水蒸汽等氣體可以通過而細菌、膠體粒子和其他亞微米單位的粒子不能通過的無紡紙(無紡紙或無紡布)。
將這樣的無紡紙7做成袋狀，如圖2所示，將固定了預(yù)充填式注射器的預(yù)充填式注射器固定容器6整個包在里面。也可用無紡紙7包裹預(yù)充填式注射器固定容器6的一部分(僅必須滅菌的部分)?；蛘?，如圖3所示，也可用無紡紙11封閉固定了預(yù)充填式注射器的預(yù)充填式注射器固定容器6的開口部。在這種情況下，預(yù)充填式注射器固定容器6的開口部上粘接無紡紙11。因為用這種無紡紙覆蓋固定了預(yù)充填式注射器的容器的全部或一部分，因此能保持滅菌后的無菌狀態(tài)。
預(yù)充填式注射器和預(yù)充填式注射器固定容器6的材料如果使用能耐高壓蒸氣滅菌的耐熱耐壓材料，可使用各種原材料，例如合成樹脂，如聚砜、聚醚砜、聚酰胺、聚碳酸酯、聚甲基戊烯、聚酯、聚丙烯、聚乙烯等交聯(lián)聚合物等。其中尤以透明的聚碳酸酯和聚丙烯使容器內(nèi)部透明可見而在本發(fā)明中令人滿意。用透明原材料制造時的檢驗工序在滅菌后也容易進行。
將這樣得到的滅菌容器12進行高壓蒸氣殺菌。因為用上述無紡紙包裹固定了預(yù)充填式注射器的容器的全部或一部分，可保持滅菌后的無菌狀態(tài)。高壓蒸氣滅菌在通常的條件(115-126℃，飽和水蒸汽中，15-30分鐘)下進行。
充填在注射器中的藥液如果是在高壓釜中不產(chǎn)生熱變性的耐熱性藥物，則各種藥劑都可使用，粘性特別高的造影劑，因為將醫(yī)藥品從管形瓶或安瓿轉(zhuǎn)移到注射器內(nèi)的操作煩雜，轉(zhuǎn)移費時間，因此適用于本發(fā)明。
用耐高壓蒸氣滅菌的高溫和高壓的耐熱、耐壓塑料原材料制成固定容器6，在此固定容器6中裝入預(yù)充填式注射器，使防止前端液漏的帽蓋1和后端的滑栓3不脫離注射器，將此固定容器6整個裝入滅菌袋7中，或者在固定容器的一部分上粘上不通過細菌、膠質(zhì)顆粒、其它以亞微米計的顆粒而蒸氣可流通的無紡紙11，用高壓釜滅菌，這樣可完成無菌的預(yù)充填式注射器的制造。
以下按照實施例進行詳細說明，但本發(fā)明并不受這些實施例的限制。
實施例1在預(yù)先配制的經(jīng)膜過濾器(0.22μm，密理博(millipore)公司制)過濾的藥液中加入作為確認高壓蒸汽滅菌器效果的生物學(xué)指示劑廣泛使用的耐熱性細菌Bacillus stearothermophilus ATCC 12980約105個/ml，混合，制成藥液。將該藥液充填到圖1的注射器中，加活塞。將該注射器裝入用聚乙烯交聯(lián)聚合物(商品名CZ，大協(xié)精工(株)制)制成的固定容器，將其裝入滅菌袋7中(參照圖2)，封閉袋7，于121℃下進行高壓釜滅菌20分鐘。
對所制成的預(yù)充填式注射器藥盒的藥液作無菌試驗(第12版日本藥典，一般試驗法，無菌試驗法)，藥液無菌，確認滅菌完全。
實施例2將Bacillus stearothermophilus ATCC 12980約105個涂布在滅菌袋7內(nèi)，封閉滅菌袋，于121℃下進行高壓釜滅菌20分鐘。冷卻后，在滅菌袋內(nèi)用無菌操作加入無菌生理鹽水，洗滌內(nèi)部所得的檢液進行無菌試驗，確認檢液無菌，滅菌完全。
實施例3將Bacillus stearothermophilus ATCC 12980約105個涂布在固定容器6內(nèi)，用通氣性和細菌不透過性無紡紙11封閉容器(圖3)，于121℃下進行高壓釜滅菌20分鐘以使容器滅菌。
冷卻后，在滅菌容器中用無菌操作加入無菌生理鹽水，洗凈內(nèi)部所得的檢液進行無菌試驗，確認檢液無菌，滅菌完全。
實施例4在預(yù)先配制的經(jīng)膜過濾器(0.22μm)過濾的藥液中加入作為確認高壓蒸汽滅菌器效果的生物學(xué)指示劑廣泛使用的耐熱性細菌Bacillus stearothermophilus ATCC 12980約105個/ml，混合，制成藥液。將該藥液充填到圖1的注射器中，加活塞。將該注射器裝入用透明的聚碳酸酯制成的固定容器，將其裝入涂布了約105個Bacillusstearothermophilus ATCC 12980的滅菌袋7中，封閉袋7，于121℃下進行高壓釜滅菌20分鐘。
對所制成的預(yù)充填式注射器藥盒進行無菌試驗，確認藥液和滅菌袋內(nèi)無菌。
實施例5在預(yù)先配制的經(jīng)膜過濾器(0.22μm)過濾的藥液中加入作為確認高壓蒸汽滅菌器效果的生物學(xué)指示劑廣泛使用的耐熱性細菌Bacillus stearothermophilus ATCC 12980約105個/ml，混合，制成藥液。將該藥液充填到圖1的注射器中，加活塞。將該注射器裝入用透明原材料CZ制成的涂布了約105個Bacillus stearothermophilusATCC 12980的固定容器(滅菌容器)6中，如圖3所示，用無紡紙封閉，于121℃下進行高壓釜滅菌20分鐘。
對所制成的預(yù)充填式注射器藥盒進行藥液和滅菌容器內(nèi)的無菌試驗，確認均無菌。
按照本發(fā)明，無需為特殊設(shè)備花費很大費用及時間和勞力，而容易地達到保證預(yù)充填式注射器的藥液和包裝體內(nèi)部無菌的藥事法規(guī)的規(guī)定。
本發(fā)明的固定容器耐高壓蒸汽滅菌，防止預(yù)充填式注射器的液體泄漏和變形，又封入滅菌袋中，又以無紡紙被覆，成為保持無菌的滅菌容器。此滅菌容器具有通氣性，又是細菌不通過性的，因此能保持滅菌后內(nèi)部的無菌。而且，滅菌容器可直接作為包裝體(預(yù)充填式注射器藥盒)加以使用，只要將此滅菌容器放入包裝外箱即成為醫(yī)藥品制品。
按照本發(fā)明，雖然必須準備固定容器和滅菌容器等，但其費用在最小限度即可辦到。而且，事實上，小型滅菌容器因結(jié)實，直接作為包裝容器使用，從而不發(fā)生新的費用。何況，可用現(xiàn)行技術(shù)實施，因此可使用原有的制造流水線，而不需要制造流水線改造的準備時間，故可能早期實施。
即采用將預(yù)充填式注射器固定在滅菌容器中進行高壓釜滅菌的本發(fā)明，無需以往的繁雜操作和高費用及長時間，解決所有這些問題，提供能簡便價廉地實施整個預(yù)充填式注射器藥盒無菌保證的制造方法，同時提供小型包裝形式的預(yù)充填式注射器藥盒。
權(quán)利要求
1.將預(yù)充填式注射器內(nèi)的藥液和注射器同時滅菌并保持其無菌狀態(tài)的方法，其特征在于在充填了藥液的預(yù)充填式注射器的注射筒(2)的前端裝上防止液體泄漏的帽蓋(1)，在后端開口部裝上滑栓(3)，防止預(yù)充填式注射器的液體泄漏，用固定容器(12)固定裝著防止液體泄漏的帽蓋(1)和滑栓(3)的預(yù)充填式注射器，用具有通氣性和細菌不透過性的無紡紙或無紡布密封固定了預(yù)充填式注射器的固定容器(6)，將預(yù)充填式注射器(2)內(nèi)的藥液(15)、預(yù)充填式注射器和固定容器同時滅菌。
2.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征還在于用呈袋狀的無紡紙或無紡布(7)包裹上述固定容器(6)。
3.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征還在于上述固定容器(6)有開口部，該開口部用無紡紙或無紡布(11)密封。
4.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征還在于上述滅菌是用高壓蒸汽(高壓釜)進行的。
5.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征還在于上述預(yù)充填式注射器和預(yù)充填式注射器固定容器用可耐受高壓蒸汽滅菌的耐熱耐壓材料制成。
全文摘要
本發(fā)明提供將預(yù)充填式注射器內(nèi)的藥液和注射器同時滅菌并保持其無菌的方法，即在充填了藥液的預(yù)充填式注射器注射筒的前端裝上帽蓋，后端開口部裝上滑栓，以防止液體泄漏，用固定容器固定預(yù)充填式注射器，用通氣性和細菌不透過性無紡紙或無紡布密封固定容器，然后滅菌。固定容器可有開口部，也有用無紡紙或無紡布密封開口部。按本發(fā)明，可方便價廉地?zé)o菌制造預(yù)充填式注射器藥盒并保持其無菌狀態(tài)。
文檔編號A61M5/178GK1134117SQ9519078
公開日1996年10月23日 申請日期1995年8月21日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月19日
發(fā)明者松本泰幸, 齊藤正広, 森川惇二, 高野弘 申請人:榮研化學(xué)株式會社