專利名稱：改進(jìn)的尼古丁錠劑和戒煙治療的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于減小對(duì)尼古丁的需求和戒煙的組合物和治療方法。尤其是，本發(fā)明涉及改進(jìn)的尼古丁錠劑組合物和給試圖戒煙的人提供周期性尼古丁劑量的治療方法。
以戒煙為目的的尼古丁取代治療逐漸地普及開來(lái)。尼古丁口香糖(尼古丁polacrilex)和透皮吸收尼古丁是可購(gòu)得的兩種更普及的尼古丁取代形式。然而，僅用另一尼古丁源來(lái)取代香煙顯然不足以保證戒煙治療的成功。特別是，常規(guī)的尼古丁取代治療不能充分對(duì)付與戒煙相關(guān)的癥狀。
許多戒煙癥中，煙癮是最難以減輕的，如Steuer，J.D和Wew-ers，M.E.在Oncology Nursing Forum 1989，16，193-198中所述，煙癮是試圖戒煙的人們所經(jīng)歷的一種最一致的、最嚴(yán)重的且最早的戒斷癥狀。雖然有報(bào)道戒煙五年后仍有需求，但某些報(bào)告提出需求的高峰在戒煙后的24到72小時(shí)，然后下降。
在試圖更好地了解和處理復(fù)發(fā)問題中，研究集中在促使需求的因素上。某些調(diào)查者相信某些吸煙者經(jīng)歷需求癥狀的可能性比其它人要大的多，特別是當(dāng)要試著戒煙時(shí)?；谖墨I(xiàn)的報(bào)道和他自己的研究，Harrington(在Br.J.Soc.Clin.Psychol.1978，17，363-371)報(bào)道可將吸煙者分為需求者與非需求者，而且這些分開的人們對(duì)戒煙治療具有不同的反應(yīng)。(在他的研究中，治療包括各種行為對(duì)策，并且不使用尼古丁取代物)。特別是，對(duì)于非需求者來(lái)說(shuō)，治療期間的節(jié)制能力與治療結(jié)束時(shí)的成功性是顯著相關(guān)的。
在戒煙治療中，大多數(shù)可購(gòu)得的尼古丁取代產(chǎn)品不能滿足對(duì)尼古丁的需求。的確，如上所述，他們通常的目的是給血液提供穩(wěn)定的基線水平的尼古丁。某些證據(jù)表明穩(wěn)定的低血液濃度的尼古丁(由透皮吸收的尼古丁產(chǎn)生的，和尼古丁口香糖小量提供的)緩解某些尼古丁戒斷癥狀，但需求癥狀可能不包括在其中(參見Russell，M.A.H.的Nicotine Replacementa Critical Evaluation；Pom-erleau，O.F.和Pomerleau，C.S.，Eds.；Alan R.Liss，Inc.NewYork，1988，PP 63-94)。這可能是因?yàn)橄銦熎鸪跏寡簼舛韧蝗簧?，而在這些尼古丁取代物的治療中下降。由香煙產(chǎn)生的血液濃度峰比由口香糖或透皮吸收系統(tǒng)獲得的較穩(wěn)定的濃度既高(在30-40ng/ml之間)又急(該峰在10分鐘之內(nèi)產(chǎn)生)。Russell描述尼古丁取代物的最佳穩(wěn)態(tài)血液濃度在10-15ng/ml之間，但為了更完全地緩解戒煙初期的需求癥，可能需要快速升高的效果。他的研究表明，需要在10分鐘內(nèi)尼古丁血液濃度至少升高到10ng/ml，而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)節(jié)的尼古丁膽堿能受體上產(chǎn)生突觸后作用。這些突觸后作用可引起類似藥物的“陶醉的”感覺如吸煙者所經(jīng)歷的頭暈?zāi)垦；蝻h飄然。
如上所述，尼古丁口香糖(尼古丁polacrilex)是可購(gòu)得的用于取代治療的尼古丁源之一。事實(shí)上，尼古丁口香糖是一種病人咀嚼時(shí)緩慢釋放尼古丁的離子交換樹脂，口腔中存在的尼古丁通過(guò)口腔的吸收直接傳遞到循環(huán)系統(tǒng)中。然而，因?yàn)槲赐耆捉?，大量的尼古丁滯留在口香糖中或者因吞食而大量浪費(fèi)，因此，口香糖中的尼古丁的系統(tǒng)生物利用度是低的且平均僅為30-40％。另外，與吸煙相比，尼古丁口香糖供給的尼古丁較慢且不足的。
用透皮吸收尼古丁系統(tǒng)進(jìn)行尼古丁取代是可購(gòu)得的另一種治療方法。這些尼古丁貼片給使用者提供低的恒定血液濃度的尼古丁，并避開腸和肝的首過(guò)效應(yīng)(first pass offect)。透皮吸收尼古丁系統(tǒng)可被設(shè)計(jì)為產(chǎn)生較高穩(wěn)態(tài)血液水平的尼古丁，但不能產(chǎn)生血液濃度峰或在血液濃度上產(chǎn)生快速的增加。因此，尼古丁口香糖和透皮吸收尼古丁都作為提供穩(wěn)態(tài)尼古丁血液濃度的產(chǎn)品而相互競(jìng)爭(zhēng)，但都不能滿足某些吸煙者對(duì)香煙的需求癥狀。
其它上市的或在文獻(xiàn)中提出的尼古丁取代產(chǎn)品在戒煙治療中不具有極大的興趣，這是因?yàn)榕c其使用相關(guān)的問題，也是因?yàn)橛邢薜臐M足香煙需求的能力。尼古丁氣霧劑以氣霧劑形式傳遞給病人，類似于用于給予支氣管哮喘藥物的吸入劑技術(shù)，和以“無(wú)煙香煙”形式傳遞給病人，如由Advanced Tobacco Products以Favor為商標(biāo)上市的產(chǎn)品。然而，一些數(shù)據(jù)表明這些類型的尼古丁釋放劑在使用后不在病人的血液中產(chǎn)生顯著的尼古丁濃度。另外，吸入這些尼古丁氣霧劑產(chǎn)品對(duì)粘膜刺激太強(qiáng)以至于病人不能忍受。
另一種釋放到口腔粘膜的尼古丁無(wú)煙形式是通過(guò)咀嚼煙葉、口吸或煙葉袋來(lái)提供的。在斯堪的納維亞和美國(guó)特別普及的煙葉袋在袋中含有粉碎的煙葉，該袋在嘴中吮吸或含在嘴中。然而，如附

圖1所示(由Russell，M.A.H.，Jarvis，M.F.等測(cè)定的香煙、尼古丁口香糖和煙葉袋產(chǎn)生的濃度，Lancet 1985，2，1370)，使用煙葉袋產(chǎn)生的尼古丁血液濃度更類似于使用尼古丁口香糖產(chǎn)生的尼古丁血液濃度而不類似于吸煙所產(chǎn)生的尼古丁血液濃度；即，他們需要在使用后約30分鐘達(dá)到約12ng/ml的最高濃度，該濃度低于吸入一支香煙所產(chǎn)生的峰值的一半。煙葉袋中尼古丁吸收如此慢的一個(gè)原因可能是如同尼古丁口香糖一樣尼古丁要緩慢釋放到口腔中；另一個(gè)原因可能是許多尼古丁被吞食，所以要遭受胃和肝的首過(guò)效應(yīng)。在任何情況下，這些口腔釋放形式都被用于產(chǎn)生低的穩(wěn)態(tài)尼古丁血液濃度，但他們不產(chǎn)生滿足需求癥所需的峰濃度。
文獻(xiàn)中描述了其它用于口腔釋放尼古丁的膠囊、片劑和錠劑。例如，WO 8803803公開了用含有0.1-10.0mg尼古丁的液體和改善味道和分散性的添加劑填充的可咀嚼膠囊。該膠囊提供各種PH值以允許病人選擇尼古丁吸收速度，特別打算將該膠囊用作戒煙。
M.E.Jarvik等(Clin.Pharm.Ther.1970，11，574-576)公開了另一種通過(guò)咽下來(lái)戒煙的尼古丁膠囊。然而，這些膠囊顯然被受試者全部吞下，按理論推測(cè)，腸吸收尼古丁可產(chǎn)生明顯的血液濃度。研究表明，受試者吸煙的數(shù)量小量地但確實(shí)地減少，但沒有定量測(cè)量尼古丁的血液濃度。
文獻(xiàn)中也描述了不同的片劑設(shè)計(jì)用于將尼古丁釋放到口腔和消化系統(tǒng)。BE 899037公開了一種以戒煙為目的的含有0.1到5mg堿或水溶性酸的鹽形式的尼古丁的片劑。
Wesnes和Warburton(Psychopharmacology 1984，82，147-150；和Psychopharmacology 1986，89，55-59)討論了在檢查尼古丁對(duì)學(xué)習(xí)和知識(shí)處理的影響實(shí)驗(yàn)中使用尼古丁片劑。在第一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，尼古丁被加到葡萄糖片中，同時(shí)滴加辣醬油來(lái)掩蓋尼古丁的味道。在第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中，將尼古丁加到氫氧化鎂片中，由理論推測(cè)，口腔中的堿性環(huán)境將會(huì)增強(qiáng)口腔的吸收。另外，將辣醬油加到片劑中，以掩蓋加有活性物質(zhì)和加有安慰劑的兩種片劑的尼古丁味道。讓受試者在吞食前在口腔中含該片劑5分鐘，以便最大地與口腔粘膜相接觸。
Shaw(例如在GB 2142822和美國(guó)專利4806356中)描述了一種由惰性填充材料、粘合劑和或是純尼古丁或是含尼古丁的物質(zhì)混合物(經(jīng)冷壓)而制備的尼古丁錠劑。由于他們?cè)诳谇恢芯徛芙獠⒅饾u釋放出尼古丁，預(yù)計(jì)該錠劑要含在嘴中。
WO 9109599中描述了一種尼古丁和環(huán)糊精化合物的包含復(fù)合物形式的用于口腔釋放的尼古丁產(chǎn)品。該專利也討論了使用各種賦形劑并直接壓制制成產(chǎn)品。
近些年來(lái)，一些尼古丁錠劑已經(jīng)上市而且在英國(guó)可以不需處方可以出售的產(chǎn)品形式購(gòu)得。Resolution錠劑含有0.5mg尼古丁和抗氧劑維生素A、C，它由Phoenix Pharmaceuticals制造并由Erne-st Jackson銷售。E.Stoppers錠劑含有0.5mg尼古丁，它由Char-well Pharmaceuticals Ltd.銷售，而且可以購(gòu)得巧克力、桔汁和薄荷味的產(chǎn)品。
由于尼古丁具有辛辣、燒焦味，這些尼古丁錠劑通常以糖作為主要成分來(lái)配制。然而，戒煙后體重增加被認(rèn)為是一個(gè)引起吸煙復(fù)發(fā)的重要因素。根據(jù)最近的調(diào)查，詢問要戒煙的普通吸煙者來(lái)判斷其恢復(fù)吸煙的重要的幾個(gè)可能的原因。百分之二十七的人回答“實(shí)際體重的增加”是他們重新開始吸煙的“很重要的”或“有點(diǎn)重要的”原因；百分之二十二的人說(shuō)“體重增加的可能性”是其復(fù)發(fā)吸煙的重要原因。參見The Health Benefits of Smoking CessationA Report of the Surgeon General，Executive Summary(1990)。因此，糖基的尼古丁錠劑劑型對(duì)于那些考慮體重增加的戒煙者來(lái)說(shuō)有可能是不能接受的。
直到今天，仍難以釋放尼古丁達(dá)到與吸煙一致的模擬式的尼古丁血液濃度，以滿足正要戒煙的人們對(duì)尼古丁的需求，并因此而為正要戒煙的人們提供比其它尼古丁取代治療更大的保護(hù)來(lái)防止復(fù)發(fā)。所以，需要提供改進(jìn)的錠劑組合物和方法，它避免常規(guī)尼古丁釋放裝置和方法的缺陷，同時(shí)又提供一種有效的釋放尼古丁的方法。
本發(fā)明將含有非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑的尼古丁錠劑用于減小對(duì)尼古丁需求和戒煙治療的方法中。尤其是，本發(fā)明提供一種新的產(chǎn)生模擬吸煙效果的短暫的尼古丁血液濃度的方法，包括周期性使用尼古丁錠劑，優(yōu)選地該錠劑含有尼古丁、吸收賦形劑和非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑，且更優(yōu)選是一種非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑組合物，以便使尼古丁快速釋放到口腔粘膜中。將尼古丁錠劑設(shè)計(jì)成為含在病人嘴中并吮吸，來(lái)釋放尼古丁到口腔中。在優(yōu)選的實(shí)施例中，尼古丁快速釋放，在服用錠劑后2到30分鐘內(nèi)產(chǎn)生最大的尼古丁血液濃度。
該錠劑含有相當(dāng)?shù)偷膭┝?，?yōu)選尼古丁低于5 mg，最優(yōu)選為0.5到2.0mg。在特別優(yōu)選的實(shí)施例中，尼古丁被分散在甘露糖醇或β-環(huán)糊精中，并且該錠劑為緩沖劑型，優(yōu)選PH為6-11，更優(yōu)選PH為7-9。在最優(yōu)選的劑型中，該錠劑含有非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑木糖醇(它的非生齲性特性是已知的)并與甜味劑甘草酸銨組合。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1是用香煙、煙葉袋或尼古丁口香糖以時(shí)間為函數(shù)(分鐘)產(chǎn)生的平均尼古丁血漿濃度1毫微克(ng)/毫升(mL)曲線。
圖2是三種不同錠劑劑型(各含1mg尼古丁)以時(shí)間(分鐘)為函數(shù)的崩解/溶解模式(溶解的重量百分?jǐn)?shù))的曲線。優(yōu)選實(shí)施例的描述I.術(shù)語(yǔ)除非另外說(shuō)明，本說(shuō)明書和權(quán)利要求所使用的下列術(shù)語(yǔ)有如下的含義“口腔給藥”指任何經(jīng)口腔給予病人藥物的系統(tǒng)或方法，即將藥物含在口中并且通常通過(guò)口腔粘膜將藥物釋放到病人體內(nèi)。該術(shù)語(yǔ)包括但不限定于錠劑，膠囊和片劑。
“芳香油”指具有特殊氣味的天然油，它們是由以萜烯作為主要成分的某些芳香植物的腺分泌的。芳香油的實(shí)例包括但不限定于檸檬油，花油(例如玖瑰花和茉莉花)和丁香油。
“尼古丁”指尼古丁游離堿，即具有下式的化合物 “尼古丁鹽”指尼古丁的任何一元或二元可藥用酸加成鹽或金屬鹽。
“尼古丁錠劑”指任何錠劑，膠囊，片劑或口腔釋放尼古丁的其它方法。
“非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑”指甜度高于或類似于蔗糖的合成的或天然的物質(zhì)，并且與糖相比，它們具有減小生齲性，有益于糖尿病患者的健康，或減小熱值等性質(zhì)。
“可藥用酸加成鹽”指那些保留游離堿的生物有效性和性質(zhì)但其本身是非生物學(xué)的或不需要的鹽，其是與下列酸形成的。所述酸包括無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有機(jī)酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、烷磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等。可藥用酸加成鹽的詳述見Bund-gaard，H.，ed.，(1985)Design of Prodrugs，Elsevier SciencePublishers，Amsterdam。
“可藥用金屬鹽”指那些保留游離堿生物有效性和性質(zhì)的鹽，但其本身是非生物學(xué)上的或不需要的鹽，其是與下列金屬離子形成的。所述金屬離子包括堿金屬離子如鈉或鉀離子；堿土金屬離子如鈣和鎂離子；和其它金屬離子如鋅離子。II.錠劑本發(fā)明提供將尼古丁釋放給病人來(lái)減輕其尼古丁癮和戒煙治療的錠劑和為了該目的使用尼古丁錠劑的方法，它包括但不限定于下述實(shí)施例和方法。本發(fā)明尼古丁錠劑包含將尼古丁釋放到口腔中的任何錠劑，片劑或膠囊劑配方，它包含將尼古丁分散到吸收賦形劑和非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑中。
A.尼古丁尼古丁是以游離堿和鹽的形式存在的雜環(huán)化合物。游離堿極易揮發(fā)并容易通過(guò)粘膜和整體皮膚吸收。據(jù)報(bào)道，有關(guān)尼古丁游離堿產(chǎn)品的主要問題是尼古丁的揮發(fā)性、辛辣性、燒焦味、粘膜刺激感和在氧存在下尼古丁的分解。先前，通過(guò)使用尼古丁鹽的形式，即酸加成鹽或金屬鹽，在某種程度上已緩解了這些問題。
意外地，由游離堿或其可藥用酸加成鹽或其任何混合物可以制備本文所述的錠劑。在作為例證的實(shí)施例中，使用了尼古丁，即尼古丁游離堿的形式。
不管使用什么配方，為避免吞咽完整的錠劑時(shí)發(fā)生意外過(guò)量現(xiàn)象，錠劑都含相當(dāng)?shù)蛣┝康哪峁哦?，?yōu)選0.5-5mg，并且最優(yōu)選0.5-2.0mg。因?yàn)槟峁哦″V劑是為了提供短暫的尼古丁血液濃度峰，所以不需要高劑量。
B.吸收賦形劑按照本文所述的組合物和方法，將尼古丁分散在吸收賦形劑中。吸收賦形劑是可藥用的物質(zhì)，它們能夠1)減小尼古丁的揮發(fā)性，例如，通過(guò)吸收作用或通過(guò)如以包含復(fù)合物的形式混合尼古丁，和2)能壓成錠劑或片劑。適宜的吸收賦形劑包括但不限制于甘露糖醇；環(huán)糊精包括α-、β-和γ-環(huán)糊精及環(huán)糊精的衍生物如三甲基-β-環(huán)糊精，二甲基-β-環(huán)糊精，羥乙基-β-環(huán)糊精和羥丙基-β-環(huán)糊精；二氧化硅制劑如由W.R.Grace Limited of NorthDale House，North Circular Road，London提供的商品名為Sylo-idTM合成二氧化硅制劑；纖維素物質(zhì)如由FMC公司生產(chǎn)的Avicel微晶纖維素；和其它食品工業(yè)慣用的粘合劑和填充劑如阿拉伯膠粉，明膠，阿拉伯膠和山梨醇。
按照某些實(shí)施例，在錠劑配方中，吸收賦形劑發(fā)揮一種以上的作用。例如，甘露糖醇起到非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑和吸收賦形劑的作用。同樣地，吸收賦形劑可作為矯味劑，緩沖劑，潤(rùn)滑劑或錠劑的其它成分。
典型地，吸收賦形劑存在的量為約5-25％重量比(wt％)，優(yōu)選量為約5-20wt％，并且更優(yōu)選5—15wt％。
在優(yōu)選實(shí)施例中，吸收賦形劑含甘露糖醇或β-環(huán)糊精。
C.非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑錠劑也含非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑。因?yàn)槟峁哦【哂行晾毙?，燒焦味，所以，為了多?shù)病人不發(fā)現(xiàn)錠劑中尼古丁的美味，在尼古丁錠劑中選擇甜味劑是重要的。典型地，在本文所述的錠劑中應(yīng)用非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑或甜味劑的混合物。
非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑是合成或天然的糖代用品，其甜度高于或類似蔗糖。表1列出非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑及其相對(duì)甜度值的實(shí)例。
表1非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑甜味劑 甜度1甜味劑甜度1糖精 400-500轉(zhuǎn)化糖1.1-1.2環(huán)己烷氨基 30-40 糖0.4-0.5磺酸鹽天冬甜素 100-200木糖醇1.0雙氧噻嗪 200梨糖醇0.5-0.6蒙那靈 2500 甘露糖醇 0.4-0.6新桔皮苷 1000 麥芽糖醇 0.7-0.9異構(gòu)麥芽糖 0.4-0.5- -“1”∶蔗糖＝1.0因此，與蔗糖相比，非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑應(yīng)該具有的相對(duì)甜度值為約0.4-2500，更典型地為約0.4-500，優(yōu)選約0.4-200，并且更優(yōu)選約0.4-2。見Makinen(1988)Oral Health 7857-66，引入本文供參考。
在優(yōu)選實(shí)施例中，非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑也是非生齲性。物質(zhì)的生齲性依賴于它對(duì)由鏈球菌mutans和其它口腔微生物引起的發(fā)酵的敏感性。長(zhǎng)期以來(lái)，牙科研究者已經(jīng)認(rèn)識(shí)到可發(fā)酵的甜味劑如蔗糖，葡萄糖，淀粉和玉米糖漿是生齲或齲病的起因。然而多羥基化合物非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑如木糖醇，山梨糖醇，果糖，轉(zhuǎn)化糖，巴糖(Palant-inose)，甘露糖醇，麥芽糖醇(maltitol)，異構(gòu)麥芽糖(Palatinit)和甘草酸銨，通常不產(chǎn)生任何顯著程度的發(fā)酵并且其生齲性小于蔗糖。見Olinger在Interphex-USA Conference/Exhibition，NewYork；May 8-11，1990中的描述。
尤其，在大量體外和體內(nèi)研究中已證明了木糖醇抑制新齲產(chǎn)生的能力。例如，含木糖醇的口服產(chǎn)品的現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)表明，由木糖醇取代蔗糖的產(chǎn)品，如口香糖，有助于防制牙齲病(見Soderling，E.，和Scheinin，A.，Proc.Finn.Dent.Soc.1991，87(2)，217-229)。研究也揭示，當(dāng)含木糖醇糖果作為部分正常飲食來(lái)消耗時(shí)，加上公認(rèn)的口腔衛(wèi)生習(xí)慣，新齲病可減小約50％-80％。見Olinger Sup-ra。
進(jìn)一步，文獻(xiàn)提出，為控制體重，可將非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑，尤其木糖醇作為糖代用品使用，(見美國(guó)專利3,717,711)，顯然，控制體重是戒煙的人主要關(guān)心的問題。另外，已表明，木糖醇具有延長(zhǎng)人類的胃排空和減小食物攝入的作用。見Shafer等人(1987)Am.J.Clin Nutr 45744-47。同樣，因?yàn)槟咎谴疾幌筇悄菢哟x，所以，對(duì)需要限制糖攝入的人如糖尿病人，它具有使用價(jià)值(見Mauk-inen，K.，Oral Health 1988，78(9)，60頁(yè))。
當(dāng)木糖醇溶解在嘴里時(shí)，它具有冷卻作用，這是由于它的負(fù)溶解熱。木糖醇的溶解熱為-36.6卡/克，相比之下，甘露糖醇為-28.9卡/克，山梨糖醇為-26.6卡/克和蔗糖為-4.3卡/克(見Oling-er，P.M.在Interphex·USA Conference/Exhibition，New York；May 8-11，1990中的描述)。因此，在需要長(zhǎng)時(shí)間含在口中并且為達(dá)到最大治療作用需要每天服用的錠劑中，木糖醇作為甜味劑和賦形劑是極好的選擇。
通常，使用非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑的混合物。按照實(shí)施例，將具有與蔗糖類似的瞬時(shí)感覺的甜味劑(即出現(xiàn)時(shí)間約4秒并且消除時(shí)間約13秒例如某些多羥基化合物甜味劑，糖精，環(huán)己烷氨基磺酸鹽和天冬甜素)與甜度產(chǎn)生慢或持續(xù)時(shí)間久的甜味劑混合。例如，具有輕微甘草味的非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑甘草酸銨具有味開始或出現(xiàn)時(shí)間約為16秒并且味持續(xù)或消除時(shí)間為69秒。Dubois和Lee(1983)Chem.Sens7237-248。具有不同于蔗糖的瞬時(shí)感覺的其它非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑的實(shí)例包括，但不限制于新桔皮苷二氫查耳酮(neohesperidine di-hydrochalcone)(出現(xiàn)時(shí)間9秒和消除時(shí)間40秒)和卡哈苡苷(Stev-ioside)(出現(xiàn)時(shí)間4秒和消除時(shí)間22秒)。
因此，在優(yōu)選的配方中，錠劑將單獨(dú)或與其它非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑混合地含有非營(yíng)養(yǎng)性，非生齲性甜味劑，如木糖醇，山梨糖醇，果糖，轉(zhuǎn)化糖，巴糖，甘露糖醇，麥芽糖醇和異構(gòu)麥芽糖。尤其將單獨(dú)或與消除時(shí)間比蔗糖長(zhǎng)的非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑，如甘草酸銨，新桔皮苷二氫查耳酮或卡哈苡苷混合使用木糖醇。在作為例證的實(shí)施例中，非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑將包括含木糖醇和甘草酸銨。
典型地，非營(yíng)養(yǎng)味甜味劑存在的量為約50-90wt％，優(yōu)選量約70-90wt％，并且更優(yōu)選80-90wt％。
D.其它成分為了有助尼古丁的口腔吸收，優(yōu)選地，錠劑為緩沖劑型。優(yōu)選的制劑為pH約6-11，并且優(yōu)選的pH為約7-9。優(yōu)選的緩沖劑型將包括碳酸鈉，碳酸氫鈉，磷酸鈉，碳酸鈣，氫氧化鎂，氫氧化鉀，碳酸鎂，氫氧化鋁和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它物質(zhì)以及上述物質(zhì)的混合物。在最優(yōu)選的制劑中，錠劑將含有碳酸鈉和碳酸氫鈉作為緩沖劑。
緩沖劑存在的量應(yīng)該足以調(diào)節(jié)錠劑的pH到6-11，典型地為約0.1-25％重量比(wt％)，優(yōu)選量為約0.1-10 wt％，并且更優(yōu)選約0.1-5wt％。
另外，為掩蓋尼古丁味錠劑可以含矯味劑(flavorant)，例如糖果味，如巧克力，桔子，香草等；芳香油，如薄荷，留蘭香等；或其它矯味劑，如茴香，桉樹，1-薄荷醇，香芹酮，茴香腦等。見Hall等人Food Technol.14488(1960)；1520(1961)；19151(1965)；2425(1970)；2635(1972)；2764(1973)；2756(1973)；2876(1974)；2970(1974)；3165(1977)；3260(1978)；和3365(1979)，每篇文獻(xiàn)引入供參考。為了讓使用者再出現(xiàn)吸煙感，也可以含煙草矯味劑。典型地，為有助于制備，在含煙草矯味劑的片劑中加入少量膠態(tài)二氧化硅(少于約1wt％)。
也可以將硬脂酸鎂和/或氫化的蔬菜油作為潤(rùn)滑劑加入到制劑中。典型地，潤(rùn)滑劑存在的量為約0.1-25wt％，優(yōu)選量為約0.1-10wt％，最優(yōu)選0.1-5wt％。
本文所述的錠劑也含有各種其它添加劑。例如，必要時(shí)，可加入在藥理學(xué)上具有活性的成分，如一氟磷酸鈉、氟化鈉，葡聚糖酶，mutanase，4-異丙基環(huán)庚二烯酚酮，尿囊素，氨基己酸，凝血酸，奠，維生素E衍生物，氯化鈉等。尤其，因?yàn)槟咎谴己头飳?duì)牙衛(wèi)生的作用是加和的，所以前者可明顯促進(jìn)傳統(tǒng)氟化物治療的功效。因此，按照實(shí)施例，將氟化物，尤其一氟磷酸鈉或氟化鈉混合到以木糖醇作非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑的錠劑配方中。
另外，錠劑可用常規(guī)可藥用食用著色劑著色。可引入本文所述錠劑中的其它添加劑包括，但不限定于防腐劑，抗菌劑和抗氧劑。
E.生產(chǎn)方法生產(chǎn)這些錠劑的方法可以為本專業(yè)已知的任何適宜的方法，包括但不限定于將尼古丁化合物加到預(yù)先制備的片劑中；將惰性填充劑，粘合劑和純尼古丁或含尼古丁的物質(zhì)冷壓制片(在美國(guó)專利4,806,356中描述，引入本文供參考)；和將尼古丁或尼古丁化合物封入膠囊內(nèi)。見美國(guó)專利5,135,753(引入本文供參考)中各種尼古丁錠劑舌下含片劑和明膠膠囊生產(chǎn)方法的實(shí)施例。在優(yōu)選的實(shí)施例中，用直接壓片的方法來(lái)制備錠劑。見實(shí)施例4關(guān)于生產(chǎn)方法的討論，在該實(shí)施例中，將尼古丁分散在甘露糖醇中。
按照另一實(shí)施例，使用揉捏技術(shù)(Kneading technique)，用尼古丁和β-環(huán)糊精來(lái)現(xiàn)場(chǎng)制備包含復(fù)合物。尤其，將少量尼古丁水溶液加到環(huán)糊精中并揉捏或混合。見Szeztli在Cyclodextrins andTheir Inclusion Complexes，Akademiai KiadoBudapest，1992； P.109中的描述，在此引入本文供參考。當(dāng)它使溶劑和稀釋劑的使用量減小到最低，并因此消除在生產(chǎn)過(guò)程中純化步驟時(shí)，這種制備尼古丁-環(huán)糊精包含復(fù)合物的方法是優(yōu)選的。也見實(shí)施例5關(guān)于用尼古丁和β-環(huán)糊精制備中使用揉捏技術(shù)的討論。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施例提供制備含尼古丁和矯味劑的包含復(fù)合物。例如，當(dāng)錠劑配方中使用芳香或其它揮發(fā)性矯味劑如香芹酮或薄荷醇時(shí)，用該實(shí)施例。同本文所述的尼古丁包含復(fù)合物實(shí)施一樣，將矯味劑混合到環(huán)糊精中減小矯味劑的揮發(fā)性并增加制劑穩(wěn)定性。另外，因?yàn)樵阱V劑給藥期間，矯味劑緩慢從復(fù)合物中釋放，所以矯味劑將“持續(xù)”更久并因此更長(zhǎng)時(shí)間地抵消尼古丁的辛辣味。
按照該實(shí)施例，將尼古丁和矯味劑和可有可無(wú)的水加到環(huán)糊精中并揉捏?；蛘撸謩e制備尼古丁包含復(fù)合物和矯味劑包含復(fù)合物并在錠劑制備前混合。
按照另一實(shí)施例，用部分非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑優(yōu)選木糖醇來(lái)硬質(zhì)包衣尼古丁錠劑。使用傳統(tǒng)的糖包衣技術(shù)(pan coating technique)。典型地，用不到3小時(shí)可增加約35％重量。例如，見Olinger Supra。
可以用有助于保持尼古丁穩(wěn)定性的方法來(lái)包裝錠劑。優(yōu)選的包裝方法包括用象箔一樣的物質(zhì)如Barex包裝成可剝離層壓結(jié)構(gòu)，或用象特氟隆一樣的物質(zhì)如Aclar包裝成泡型結(jié)構(gòu)。也見Hunt等人(1991)美國(guó)專利5,077,104。
如上所述，尼古丁是可揮發(fā)性物質(zhì)。另有報(bào)道由于尼古丁的揮發(fā)，尤其當(dāng)室溫超過(guò)15℃時(shí)，尼古丁錠劑的存放時(shí)間短。見Belch-er等人(1989)Brit.J.Med.298570。然而，本文所述的錠劑在升高的溫度下可以穩(wěn)定更長(zhǎng)的時(shí)間，如下表2所示。見實(shí)施例6關(guān)于測(cè)定穩(wěn)定性的測(cè)量方法的討論。
表2尼古丁錠劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)溫度 時(shí)間 外觀 尼古丁 降解產(chǎn)物 溶解試驗(yàn) 溶解試驗(yàn)(℃) (月) mg/錠5分鐘 10分鐘--- 初始 白色 1.001 ＜0.1％89.7％99.8％351未改變 0.996 ＜0.1％90.3％100.0％352未改變 0.998 ＜0.1％88.7％100.0％353未改變 1.000 ＜0.1％92.2％99.6％室溫 1未改變 1.000 ＜0.1％93.1％99.8％室溫 2未改變 0.986 ＜0.1％95.3％99.9％室溫 3未改變 1.000 ＜0.1％94.5％100.1％典型地，本文所述的錠劑重量為約70-1000mg并且含相當(dāng)?shù)蛣┝康哪峁哦。瑑?yōu)選少于5mg，并且最優(yōu)選0.5-2.0mg。III.使用方法本發(fā)明進(jìn)一步提供通過(guò)使用尼古丁錠劑提供尼古丁周期瞬時(shí)血液濃度峰值來(lái)輔助減小尼古丁癮癥狀的方法。典型地，為緩解尼古丁癮的發(fā)作，病人可任意使用本文所述的錠劑。因此，該方法提供一種病人自測(cè)其給藥需要的工具。
尤其，尼古丁癮部分地依賴于每天的緊張類型，睡覺和飲食習(xí)慣及體重，以前的吸煙水平等。因此，典型地，在任何特定的日子和從一天到另一天以及從一個(gè)病人到另一個(gè)病人對(duì)錠劑的要求和需要(與對(duì)吸香煙的要求相比)都是不同的，本文所述的方法使得病人以他通常感受到尼古丁癮的劑量來(lái)消耗錠劑。有人認(rèn)為因?yàn)槟峁哦“a是阻止人們放棄吸煙的最頑固和最強(qiáng)烈的因素，所以自測(cè)并因此避開尼古丁癮的能力將增加戒煙計(jì)劃的功效。
可用來(lái)測(cè)定尼古丁癮的各種方法包括但限定于下列文獻(xiàn)中詳細(xì)說(shuō)明的尼古丁癮試驗(yàn)，該文獻(xiàn)包括Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，Revised Third Edition(DSM-III-R)見((1991)J.Am.Med.Assoc.266313 3)；the Shiffman-Jarvik Craving Subscale(見O″Connell and Martin(1987)J.Consult.Clin.Psychol.55367-371和Steur and Wewers(1989)ONF 16193-198，也描述了類似的可見摸擬試驗(yàn))；West等人(1984)Br.J.Addition 79215-219；和Hughes等人(1984)Psyc-hopharmacology 8382-87，明確引入每篇文獻(xiàn)供參考。
優(yōu)選的尼古丁癮標(biāo)準(zhǔn)包含在DSM-III-R.Supra中詳細(xì)說(shuō)明的那些。按照該標(biāo)準(zhǔn)，要求病人按0-4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)確定其尼古丁癮的嚴(yán)重性程度，其中0為無(wú)癮；1為稍微有癮；2為輕度成癮；3為中度成癮。4為嚴(yán)重成癮。使用本文所述的組合物和方法，在尼古丁錠劑給藥后2-30分鐘，按DSM-III-R中所述的原始記錄(protocol)測(cè)定，病人的尼古丁癮至少應(yīng)減小1個(gè)單位，優(yōu)選至少2個(gè)單位。
Shiffman-Jarvik Craving Scale為一種含六項(xiàng)內(nèi)容，以強(qiáng)迫選擇，自動(dòng)報(bào)告形式來(lái)測(cè)定香煙癮的方法。每項(xiàng)含有七條可能的回答，它與1(無(wú)癮)-7(高癮)的分?jǐn)?shù)相對(duì)應(yīng)。用得到的平均分?jǐn)?shù)來(lái)測(cè)定回答者的成癮水平。在開始戒煙計(jì)劃后48小時(shí)測(cè)得的典型的成癮分?jǐn)?shù)為約4-5；然而優(yōu)選地，兩周后其成癮分?jǐn)?shù)將為約3-4。使用本文所述的組合物和方法，在尼古丁錠劑給藥后2-30分鐘，按照Shiffman-Jarvik Craving Scale闡述的原始記錄測(cè)定，病人的尼古丁癮至少應(yīng)減小1個(gè)單位，優(yōu)選至少2個(gè)單位。更優(yōu)選地，在尼古丁錠劑給藥后2-10分鐘，將最大限度地減小尼古丁癮。
“成癮性調(diào)查表”方式的成癮標(biāo)準(zhǔn)包含五項(xiàng)內(nèi)容，要求病人判定他們想煙的程度，戒煙是否困難，是否意識(shí)到要戒煙，是否一心想著吸煙和是否渴望吸煙。病人對(duì)每個(gè)問題的回答都有1-3三個(gè)數(shù)字，其中1為成癮度低，3為成癮度高。將測(cè)定的分?jǐn)?shù)相加得到單一的成癮分?jǐn)?shù)，按照該成癮標(biāo)準(zhǔn)，典型地，相加后的分?jǐn)?shù)約在9-12。使用本文所述的組合物和方法，在尼古丁錠劑給藥后2-30分鐘，按照使用成癮性調(diào)查表時(shí)所闡述的原始記錄測(cè)定，病人的尼古丁癮至少應(yīng)減小三個(gè)單位，優(yōu)先至少四個(gè)單位。更優(yōu)選地，在尼古丁錠劑給藥后的2-10分鐘，最大限度地減少尼古丁癮。
當(dāng)然，也可以按醫(yī)生處方中的劑量方式使用錠劑。劑量方式將隨適應(yīng)癥變化。例如，除了用于戒煙和減少吸煙的治療外，本文所述的尼古丁錠劑也能用于治療Alzheimer′s病，潰瘍性結(jié)腸炎及有關(guān)的疾病，和與中樞膽堿能功能減弱有關(guān)的疾病，膽堿能神經(jīng)元損失，尼古丁受體結(jié)合的顯著減小，神經(jīng)變性性癡呆或認(rèn)識(shí)和記憶損傷。見Masterson(1991)美國(guó)專利5,69,904；Wesnes和Warburton(1984)Psychopharmacology 82147-150；和Warburton等人(1986)Psychopharmacology 8955-59。
在錠劑給藥時(shí)，口中應(yīng)不含有任何其它物質(zhì)，如食物或飲料。為確?？谥械膲A性環(huán)境，尤其重要的是酸性物質(zhì)或飲料如水果，咖啡，荼或果汁不能直接或與尼古丁錠劑一起飲用。
優(yōu)選地，當(dāng)將錠劑含在口中2-10分鐘時(shí)，它完全溶解并向口中釋放尼古丁，并且盡可能長(zhǎng)時(shí)間地將溶解的尼古丁溶液含在口中以便使尼古丁經(jīng)口腔粘膜吸收。
實(shí)施例7描述了用本發(fā)明尼古丁錠劑來(lái)測(cè)定病人尼古丁血液濃度原始記錄(protocol)。將錠劑放入口中后2-30分鐘，并且更優(yōu)選2-10分鐘，該錠劑將產(chǎn)生瞬時(shí)尼古丁血液濃度峰值。
圖2代表實(shí)施例1-3所述的三個(gè)配方的崩解/溶解分布圖(配方1含尼古丁，甘露糖醇，木糖醇，薄荷矯味劑和其它賦形劑；配方2含尼古丁，甘露糖醇，木糖醇，煙草矯味劑和其它賦形劑；配方3含尼古丁，環(huán)糊精，木糖醇，和薄荷矯味劑)。如圖2所示，按本發(fā)明配制的錠劑含在口中3分鐘后至少60％溶解，5分鐘后至少80％溶解，并且10分鐘后約100％溶解。
下面闡述本發(fā)明組合物的特有實(shí)施例。
為了更徹底地理解本文所述的發(fā)明來(lái)闡述下列實(shí)施例。應(yīng)該知道，這些實(shí)施例只為了說(shuō)明的目的并不解釋為以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1包括木糖醇，甘露糖醇和薄荷矯味劑在內(nèi)的尼古丁錠劑配方組份 mg/片尼古丁 1.0甘露糖醇 200.0木糖醇 1309.0薄荷矯味劑 20.0甘草酸銨 15.0碳酸鈉 5.0碳酸氫鈉 15.0氫化蔬菜油 25.0硬脂酸鎂 10.0生產(chǎn)方法將尼古丁分散在甘露糖醇中。
混合粉末。
使用劑量為1600mg/片的16mm2沖，用適當(dāng)變換的壓片機(jī)，將混合物壓片。包裝將片劑包裝在可剝離的鋁/Barex中。
實(shí)施例2包括木糖醇，甘露糖醇和煙草矯味劑在內(nèi)的尼古丁錠劑配方組份 mg/片尼古丁 1.0甘露糖醇200.0
木糖醇 1316.5煙草矯味劑 6.0膠態(tài)二氧化硅 1.5甘草酸銨 15.0碳酸鈉 5.0碳酸氫鈉 15.0氫化蔬菜油 30.0硬脂酸鎂 10.0生產(chǎn)方法將尼古丁分散在甘露糖醇中。
混合粉末。
用劑量為1600mg/片的16mm2沖和適當(dāng)變換的壓片機(jī)，將混合物壓片。包裝將片劑包裝在可剝離的鋁/barex中。
實(shí)施例3包括木糖醇，β-環(huán)糊精和薄荷矯味劑在內(nèi)的尼古丁錠劑配方組份 mg/片尼古丁 1.0β-環(huán)糊精109.0水 10.0木糖醇 1400.0薄荷矯味劑 20.0
甘草酸銨15.0碳酸鈉 5.0碳酸氫鈉15.0氫化蔬菜油 25.0硬脂酸鎂10.0生產(chǎn)方法將尼古丁分散在β-環(huán)糊精中。
混合粉末。
使用劑量為1600mg/片的16mm2沖和適當(dāng)變換的壓片機(jī)，將混合物壓片。包裝將片劑包裝在可剝離的鋁/barex中。
實(shí)施例4包括木糖醇，甘露糖醇和薄荷味劑在內(nèi)的尼古丁錠劑配方的生產(chǎn)方法1)制備尼古丁-甘露糖醇混合物將1kg甘露糖醇經(jīng)50目篩過(guò)篩并放在Tonazzi混合器中。接著，在攪拌下用10分鐘的時(shí)間緩慢加入10g尼古丁。
將混合物轉(zhuǎn)移到2升琥珀色玻璃瓶中并在Turbula混合器中混合15分鐘。2)制粒將定量的50.5g上述(1)的混合物和654.5g Xilitab 200(木糖醇)徑20目篩過(guò)篩，然后與50g甘露糖醇，5g硬脂酸鎂，12.5mg Lubritab(氫化蔬菜油)，10g薄荷矯味劑，7.5g甘草酸銨，7.5g碳酸氫鈉和2.5g碳酸鈉混合，并經(jīng)50目篩過(guò)篩。將混合物轉(zhuǎn)移到2升的琥珀色玻璃瓶中并在Turbula混合器上混合15分鐘。3)制片用16mm2沖，和Belloni可變換壓片機(jī)，將混合物制片。片重為1600mg/片。4)包裝將片劑包裝在可剝離的紙/鋁/Barex中。
實(shí)施例5包括木糖醇，β-環(huán)糊精和薄荷矯味劑在內(nèi)的尼古丁錠劑配方的生產(chǎn)方法1)制備尼古丁-β-環(huán)糊精復(fù)合物將最初定量為56.76g的β-環(huán)糊精放到400ml燒杯中并在攪拌下加入5.68g水(相當(dāng)于粉末的10％)。在攪拌下，每次以1.9g的量和10分鐘的時(shí)間加入水。在加入尼古丁前，將粉末類似濕法制粒。接著，在攪拌下，極慢地加入6.37g尼古丁，并在該過(guò)程結(jié)束時(shí)，將顆粒攪拌10分鐘。將制得的顆粒在35C烘箱中干燥2小時(shí)。
然后分折樣品中尼古丁的含量。2)干法制粒的制備將定量的5.25g尼古丁-β-環(huán)糊精復(fù)合物，50g β-環(huán)糊精，5g硬脂酸鎂，12.5g Lubritab(氫化蔬菜油)，10g薄荷矯味劑，7.5g甘草酸銨，7.5g碳酸氫鈉和2.5g碳酸鈉徑80目篩過(guò)篩。
接著，將700g Xilitab 100(木糖醇)經(jīng)50目篩過(guò)篩。
將混合物在Turbula混合器中混合20分鐘。3)制片用安裝有合適沖的Belloni壓片機(jī)，將上述(2)混合物制片。片重為1600mg/片。4)包裝將片劑包裝在具有下列組合物的可剝離的紙/鋁/Barex中紙50g/m2，鋁厚度為12μ，32g/m2，Barex 35g/m2。
實(shí)施例6尼古丁錠劑穩(wěn)定性的測(cè)定將一片尼古丁錠劑壓碎并放到50ml容量瓶中。然后向容量瓶中加入四氫呋喃(25ml)并將容量瓶轉(zhuǎn)移到聲波處理浴中并放置20分鐘。加入足夠量的乙酸乙酯溶液為50ml。取出部分該溶液(1ml)并放在25ml容量瓶中。向該容量瓶中加入幾毫升水和0.25ml內(nèi)標(biāo)溶液，該內(nèi)標(biāo)溶液由用水將50mg N-乙酰苯胺稀釋到100ml的溶液組成。用通常的氮?dú)饬鞒ビ袡C(jī)溶劑，產(chǎn)生混濁的溶液。然后，向該混濁液中加入充足量的水至溶液體積為25ml。經(jīng)0.22mcm膜過(guò)濾該溶液。
用高效液相色譜法來(lái)測(cè)定樣品中尼古丁的量(柱溫，30±1℃；流動(dòng)相，水∶甲醇∶醋酸鹽緩沖液(0.1M，pH＝4.0)∶乙腈60∶31∶7∶2，用三乙胺調(diào)至PH＝6.82，過(guò)濾并除去空氣；流動(dòng)相流速，1.0ml/min；固定相，Supelcosil LC1808(5mcm)25厘米(cm)×4.6毫米(mm)，購(gòu)于Supelco Inc.；分析波長(zhǎng)254±1納米(m))。在這些條件下，尼古丁和N-乙酰苯胺的保留時(shí)間分別為約7.7和93分鐘。為提供尼古丁和內(nèi)標(biāo)適宜的洗脫時(shí)間，可以改變流動(dòng)相中各成分的比率。
實(shí)施例7
體內(nèi)測(cè)定從錠劑中的釋放的尼古丁實(shí)施例1所述的錠劑的臨床試驗(yàn)涉及六名患者，在研究第一天早晨800，給每位患者一片錠劑。在每次給藥前，取預(yù)劑量血樣。要求病人吸吮錠劑。在2.5，5，7.5，10，15，20，25，30，45，60，75，90，105，120和240分鐘時(shí)取血樣。另外，錠劑溶解后，病人立即向藥劑人員報(bào)告以便可以記錄溶解時(shí)間。
將5ml血樣收集到肝素鋰的試管中。收集后立即將樣品冷卻并在4℃下以1500rpm的轉(zhuǎn)速離心15分鐘。然后將血漿轉(zhuǎn)移到聚丙烯試管中并在-30C下貯存直到分析尼古丁和可鐵寧(cotinine)。采用毛細(xì)管氣相色譜法來(lái)分析尼古丁和可鐵寧。檢測(cè)限為尼古丁0.8ng/mL，可鐵寧5.0ng/mL。定量測(cè)定限為尼古丁1.0ng/mL，可鐵寧10ng/mL。
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應(yīng)當(dāng)理解以上描述都是說(shuō)明性的而并非限定性的?；仡櫼陨系拿枋?，對(duì)于本專業(yè)技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，很多實(shí)施例是顯而易見的。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)該由上述說(shuō)明書來(lái)決定，而實(shí)際上應(yīng)該由附加的權(quán)利要求以及權(quán)利要求相當(dāng)?shù)膬?nèi)容的全部范圍來(lái)決定。
權(quán)利要求
1.包含尼古丁，吸收賦形劑和非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑的尼古丁錠劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的尼古丁錠劑，其中吸收賦形劑包含甘露糖醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的尼古丁錠劑，其中吸收賦形劑包含β-環(huán)糊精。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的尼古丁錠劑，其中非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑包含木糖醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的尼古丁錠劑，進(jìn)一步包含甘草酸銨。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的尼古丁錠劑，其中所述尼古丁錠劑的PH為6-11。
7.尼古丁錠劑包含i)含量為0.5-5mg的尼古??；ii)含量為5-15wt％的吸收賦形劑，其中賦形劑選自甘露糖醇和β-環(huán)糊精；iii)含量為80-90wt％的非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑，其中甜味劑包含木糖醇；iv)含量為0.1-5wt％的潤(rùn)滑劑；v)矯味劑；和vi)將錠劑的PH調(diào)至6-11的充足量的緩沖劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的尼古丁錠劑，進(jìn)一步包含甘草酸銨。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的尼古丁錠劑，進(jìn)一步包含一氟磷酸鈉或氟化鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的尼古丁錠劑，其中矯味劑包含環(huán)糊精和芳香油矯味劑的包含復(fù)合物。
11.戒煙治療的方法，它包含經(jīng)口腔給予病人尼古丁和含尼古丁、吸收賦形劑和非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑的尼古丁錠劑，其中所述口腔給予尼古丁提供的瞬時(shí)尼古丁血液濃度為5-50ng/ml。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的戒煙治療的方法，其中，所述口腔給予尼古丁在所述口腔給予尼古丁后2-30分鐘產(chǎn)生最大尼古丁血液濃度。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的戒煙治療的方法，其中，所述口腔給予尼古丁產(chǎn)生最大尼古丁血液濃度的時(shí)間為所述口腔給予尼古丁后2-10分鐘。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的戒煙治療的方法，其中，通過(guò)讓尼古丁錠劑在口中完全溶解的口腔給予尼古丁在所述口腔給予尼古丁后2-10分鐘產(chǎn)生最大尼古丁血液濃度。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的戒煙治療的方法，其中吸收賦形劑含甘露糖醇。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的戒煙治療的方法，其中吸收賦形劑包含β-環(huán)糊精。
17.根據(jù)權(quán)利要求11、15或16所述的戒煙治療的方法，其中非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑包含木糖醇。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的戒煙治療的方法，其中非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑進(jìn)一步包含甘草酸銨。
19.根據(jù)權(quán)利要求11所述的戒煙治療的方法，其中所述尼古丁錠劑的PH為6-11。
20.戒煙治療的方法，它包含口腔給予病人尼古丁錠劑，所述錠劑包含尼古丁，吸收賦形劑和非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑，其中當(dāng)按尼古丁癮原始記錄測(cè)定時(shí)，所述口腔給予所述尼古丁錠劑減小病人的尼古丁癮。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的戒煙治療的方法，它進(jìn)一步包含下列步驟i)在口腔給予病人尼古丁錠劑前，用尼古丁癮原始記錄評(píng)定病人最初的尼古丁癮，其中所述尼古丁癮原始記錄選自DSM-III-R，Shiffman-Jarvik Craving Scale和Craving Questionaire所闡述的原始記錄；和ii)口腔給予尼古丁錠劑后，用所述尼古丁癮原始記錄來(lái)評(píng)定病人服藥后的尼古丁癮；其中在口腔給予尼古丁錠劑后2-30分鐘，用所述尼古丁癮原始記錄測(cè)得，所述口腔給予所述尼古丁錠劑最大限度地減小病人的尼古丁癮。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的戒煙治療的方法，其中在按DSM-III-R中闡述的原始記錄測(cè)定時(shí)，所述口腔給予所述尼古丁錠劑至少減小一個(gè)單位的尼古丁癮。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的戒煙治療的方法，其中當(dāng)按Shiff-man-Jarvik Craving Scale測(cè)定時(shí)，所述口腔給予所述尼古丁錠劑至少減小一個(gè)單位的尼古丁癮。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的戒煙治療的方法，其中當(dāng)按Crav-ing Questionaire測(cè)定時(shí)，所述口腔給予所述尼古丁錠劑至少減少三個(gè)單位的尼古丁癮。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的戒煙治療的方法，其中在所述口腔給予尼古丁后2′-10分鐘，最大限度地減小病人的尼古丁癮。
26.根據(jù)權(quán)利要求20所述的戒煙治療的方法，其中通過(guò)讓尼古丁錠劑在口中完全溶解得到口腔給予尼古丁，在所述口腔給予尼古丁后2-10分鐘最大限度地減小病人的尼古丁癮。
27.根據(jù)權(quán)利要求20所述的戒煙治療的方法，其中吸收賦形劑包含甘露糖醇。
28.根據(jù)權(quán)利要求20所述的戒煙治療的方法，其中吸賦形劑包含β-環(huán)糊精。
29.根據(jù)權(quán)利要求20、27或28所述的戒煙治療的方法，其中非營(yíng)養(yǎng)性甜味包含木糖醇。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的戒煙治療的方法，其中非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑進(jìn)一步包含甘草酸銨。
31.根據(jù)權(quán)利要求20所述的戒煙治療的方法，其中所述尼古丁錠劑的PH為6-11。
32.減小尼古丁癮的方法，它包含口腔給予病人尼古丁錠劑，所述錠劑包含尼古丁，吸收賦形劑和非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑，其中當(dāng)按尼古丁癮原始記錄測(cè)定時(shí)，所述口腔給予尼古丁錠劑減小病人的尼古丁癮。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的減小尼古丁癮的方法，它進(jìn)一包含下列步驟i)在口腔給予尼古丁錠劑之前，用尼古丁癮的原始記錄來(lái)評(píng)定病人最初的尼古丁癮，其中所述尼古丁原始記錄選自DSM-III-R，Shiffman-Jarvik Craving Scaee和Craving Questionaire中闡述的原始記錄；和ii)口腔給予尼古丁錠劑之后，用所述尼古丁癮的原始記錄來(lái)評(píng)定病人服藥后的尼古丁癮；其中當(dāng)按所述尼古丁癮原始記錄測(cè)定時(shí)，在所述口腔給予尼古丁錠劑后2-30分鐘，最大限度地減小病人的尼古丁癮。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的減小尼古丁癮的方法，其中，當(dāng)按DSM-III-R闡述的原始記錄測(cè)定時(shí)，所述口腔給予所述尼古丁錠劑至少減小一個(gè)單位的尼古丁癮。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的減小尼古丁癮的方法，其中，當(dāng)按Shiffman-Jarvik Craving Scale測(cè)定時(shí)，所述口腔給予所述尼古丁錠劑至少減小一個(gè)單位的尼古丁癮。
36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的減小尼古丁癮的方法，其中，當(dāng)按Craving Questionaire測(cè)定時(shí)，所述口腔給予所述尼古丁錠劑至少減小三個(gè)單位的尼古丁癮。
37.根據(jù)權(quán)利要求33所述的減小尼古丁癮的方法，其中在所述口腔給予尼古丁后2-10分鐘，最大限度地減小病人的尼古丁癮。
38.根據(jù)權(quán)利要求32所述的減小尼古丁癮的方法，其中通過(guò)讓尼古丁錠劑在口中完全溶解得到口腔給予尼古丁，在所述口腔給予尼古丁后2-10分鐘，最大限度地減小病人的尼古丁癮。
39.根據(jù)權(quán)利要求32所述的減小尼古丁癮的方法，其中吸收賦形劑包含甘露糖醇。
40.根據(jù)權(quán)利要求32所述的減小尼古丁癮的方法，其中吸收賦形劑包含β-環(huán)糊精。
41.根據(jù)權(quán)利要求32、39或40所述的減小尼古丁癮的方法，其中非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑包含木糖醇。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的減小尼古丁癮的方法，其中非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑進(jìn)一步包含甘草酸銨。
43.根據(jù)權(quán)利要求32所述的減小尼古丁癮的方法，其中所述尼古丁錠劑的PH為6-11。
全文摘要
本文描述了戒煙治療的方法，即用改進(jìn)的尼古丁錠劑來(lái)滿足瞬時(shí)的煙癮。該錠劑包含尼古丁，非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑和吸收賦形劑。
文檔編號(hào)A61K47/10GK1127989SQ94192886
公開日1996年7月31日 申請(qǐng)日期1994年7月20日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月26日
發(fā)明者詹恩·C·桑特斯 申請(qǐng)人:法馬西亞公司