專利名稱：：15-脫氧斯普胍呤類似物，其制備方法及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及與15-deoxyspergualin結(jié)構(gòu)相關(guān)的新型化合物。還涉及其制備方法以及其用作免疫抑制劑的治療用途。已知15-deoxyspergualin為spergualin的衍生物，而后者為一種由BacillusLaterosporus培養(yǎng)物分離的抗生素。15-deoxyspergualin在首次被研究時(shí)就顯現(xiàn)出抗腫瘤活性;此后，其免疫抑制活性方面的研究尤為突出。在此方面，特以下面的文獻(xiàn)引為參考G.DICKNEITE，“15-Deoxyspergualin從白細(xì)胞郁滯到免疫抑制”，BehringInst，Mitt.，No.82，231-239(1988);G.DICKNEITE，“(±)-15-Deoxyspergualin對實(shí)驗(yàn)性移植和免疫藥理學(xué)行為模式的影響”，BehringInst.Mitt.，No.80，93-102(1986);以及K.NEMOTO，“致死鼠性移植物與宿主病中的Deoxyspergualin”，Transplantationvol.51，712-715，No.3，March1991。盡管15-deoxyspergualin在免疫抑制方面確有活性，但其不具有滿意的化學(xué)穩(wěn)定性。因此為獲得更穩(wěn)定的衍生物，人們作了一些嘗試，特別是通過用各種α-或ω-氨基酸來取代deoxyspergualin的α-羥基甘氨酸殘基。在此方面，特將R.NISHIZAWA的“spergualin類似物的合成和生理活性”，J.Antibiotics1988，42(11)，1629-1643和EP-A-0105193引為參考。本文提出的新型15-deoxyspergualin類似物與EP-A-0105193中提出的產(chǎn)物在結(jié)構(gòu)上不同，其化學(xué)穩(wěn)定且在免疫抑制方面比現(xiàn)有技術(shù)的已知產(chǎn)物具有更高的穩(wěn)定性。從化學(xué)結(jié)構(gòu)的角度看，本發(fā)明產(chǎn)物與現(xiàn)有技術(shù)已知產(chǎn)物之間的明顯區(qū)別在于使連接胍己基或胍辛基殘基的CO-NH鍵轉(zhuǎn)化為中心氨基酸。本發(fā)明的15-deoxyspergualin類似物選自下列化合物(ⅰ)式Ⅰ的化合物其中-n等于6或8且-A為一單鍵、CH2基、CH(OH)基、CHF基、CH(OCH)3基、CH2NH基或CH2O基，以及(ⅱ)其加成鹽。本發(fā)明還提出了制備式Ⅰ化合物及其加成鹽的方法，所述方法包括將下式化合物脫保護(hù)，特別是借助強(qiáng)酸來用H置換R1，其中n和A的定義如上所指而R為胺基的保護(hù)基。為制備欲用于抵抗免疫缺陷的治療所需的藥物，本文還提出了選自由式Ⅰ化合物和其無毒性加成鹽所構(gòu)成物組的免疫抑制物質(zhì)的用途。最后，為制備欲用于治療瘧疾的藥物，提出了選自由式Ⅰ化合物和其無毒性加成鹽所構(gòu)成的一組化合物的用途。當(dāng)然，在這類用途中，活性成分以治療的有效量存在。加成鹽被認(rèn)為是指由無機(jī)酸或有機(jī)酸與式Ⅰ化合物反應(yīng)獲得的酸加成鹽。較佳的成鹽用無機(jī)酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸。較佳的成鹽用有機(jī)酸為富馬酸、馬來酸、甲磺酸、草酸、檸檬酸和三氟乙酸。采用常規(guī)的反應(yīng)機(jī)制(諸如形成酰胺鍵)，且特別是采用已知的肽化學(xué)方法，可通過已知方法本身來制備式Ⅰ化合物。如上所述，本發(fā)明提出的制備方法包括使式Ⅶ的化合物脫保護(hù)。從實(shí)際看，每個(gè)欲被氫原子置換的R1保護(hù)基團(tuán)將成為肽合成領(lǐng)域中已知的用來臨時(shí)保護(hù)未被完全取代的“氨基”官能團(tuán)的氧化羰基型基團(tuán)。適用于這一用途的保護(hù)基團(tuán)與其常規(guī)的縮寫形式一起給出Adoc＝金剛烷氧基羰基Aoc＝t-戊氧基羰基Boc＝t-丁氧基羰基(另一命名(1，1-二甲基乙氧基)羰基)Fomc＝9-芴基甲氧基羰基Foc＝糠氧基羰基Iboc＝異冰片氧基羰基Z＝芐氧基羰基Z(p-Cl)＝p-氯代芐氧基羰基Z(p-OMe)＝p-甲氧基芐氧基羰基在這些本文以下將稱作“氨基保護(hù)”基的基團(tuán)中，本發(fā)明的優(yōu)選R1基團(tuán)為Boc基團(tuán)。再從實(shí)際看，制備式Ⅰ化合物或其一種加成鹽的方法選自下面一組方式-方法A，包含的步驟為(ⅰ)于0℃至約40℃溫度之間，在有羧基活化劑(特別是碳化二亞胺，例如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺)和有親核劑(特別是1-羥基苯并三唑)的存在下于有機(jī)溶劑(特別是氯化的溶劑，諸如二氯甲烷或氯仿)中使式Ⅱ的化合物與式Ⅲ的酸或?；确磻?yīng)，其比率為約1mol化合物Ⅱ?qū)s1mol化合物Ⅲ，而得到式Ⅳ的化合物，其中n等于6或8而R1為一氨基保護(hù)基，特別是(1，1-二甲基乙氧基)-羰基，其中-X為氯原子或OH基團(tuán)，-A為單鍵、CH2基團(tuán)、CHF基團(tuán)、CH(OCH2C6H5)基團(tuán)、或CH(OCH3)基團(tuán)，以及-R2為直鏈或支鏈C1-C3烷基或苯基甲基，其中R1、R2和n的定義如上所指，而A為單鍵、CH2、CHF、CH(OCH2C6H5)或CH(OCH3)，(ⅱ)在有強(qiáng)堿存在下使所得式Ⅳ化合物于有機(jī)溶劑中皂化，得到式(Ⅴ)的化合物其中R1和n的定義如上所指，而A為單鍵、CH2、CHF、CH(OCH2C6H5)或CH(OCH3)，(ⅲ)在等同于上述步驟(ⅰ)的條件下用式(Ⅵ)的胺與所得式Ⅴ的化合物縮合，獲得式(Ⅶ)的化合物，其中R1的定義如上所指，其中R1和n的定義如上所指，而A為單鍵、CH2、CHF、CH(OCH2C6H5)或CH(OCH3)，(ⅳ)若有必要，經(jīng)催化氫化使其中A為CH(OCH2C6H5)基團(tuán)的式Ⅶ化合物脫保護(hù)以得到其中A為CH(OH)基團(tuán)的式Ⅶ化合物，(Ⅴ)特別是通過與諸如三氟乙酸的強(qiáng)酸反應(yīng)使在步驟(ⅲ)或(ⅳ)中獲得的其中A為單鍵、CH2、CHF、CH(OH)或CH(OCH3)的化合物Ⅶ脫保護(hù)來去除保護(hù)基團(tuán)R1，從而得到其中A為單鍵、CH2、CHF、CH(OH)或CH(OCH3)的式Ⅰ化合物的加成鹽，及(ⅵ)若有必要，通過與強(qiáng)堿反應(yīng)得到呈游離堿形式的所述式Ⅰ化合物，并隨后由所述游離堿獲得其它加成鹽。-方法B，所包括的步驟組成為(ⅰ)于0℃至約40℃溫度之間，在有羧基活化劑(特別是碳化二亞胺，諸如1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺)和有親核劑(特別是1-羥基苯并三唑)的存在下于有機(jī)溶劑(特別是氯化的溶劑，諸如二氯甲烷或氯仿)中使式Ⅵ的化合物與式Ⅲ化合物的酸或?；确磻?yīng)，其比率為約1molⅥ對約1molⅢ，獲得式Ⅷ的化合物，其中R1為一如上給出的保護(hù)基團(tuán)[特別是(1，1-二甲基乙氧基)羰基]，其中-X為氯原子或羥基，-A為單鍵、CH2基團(tuán)、CH(OCH2C6H5)基團(tuán)或CH(OCH3)基團(tuán)或CHF基團(tuán)，以及-R2為直鏈或支鏈C1-C3烷基或苯基甲基，其中R1和R2的定義如前所述，而A為單鍵、CH2、CH(OCH2C6H5)基團(tuán)、CH(OCH3)基團(tuán)或CHF基團(tuán)，(ⅱ)在有強(qiáng)堿存在下于有機(jī)溶劑中使所得式Ⅷ化合物皂化，得到式(Ⅸ)的化合物其中對R1的定義如上所指，而A為單鍵、CH2、CH(OCH2C6H5)基團(tuán)、CH(OCH3)基團(tuán)或CHF基團(tuán)，(ⅲ)在與上面步驟(ⅰ)相同的條件下用式Ⅱ的胺與式Ⅸ所得的化合物縮合，得出式Ⅶ的化合物，其中n等于6或8而對R1的定義如上所指，其中R1和n的定義如上所指而A為單鍵、CH2、CH(OCH2C6H5)基團(tuán)、CH(OCH3)基團(tuán)或CHF基團(tuán)，(ⅳ)若有必要，通過催化氫化將其中A為CH(OCH2C6H5)基團(tuán)的式Ⅶ化合物脫保護(hù)，得到其中A為CH(OH)基團(tuán)的式Ⅶ化合物，(ⅴ)通過與強(qiáng)酸(特別是三氟乙酸)反應(yīng)使所得化合物Ⅶ脫保護(hù)以得到其中A為單鍵、CH2、CH(OH)或CH(OCH3)或CHF基團(tuán)的式Ⅰ化合物的加成鹽，及(ⅵ)若有必要，通過與強(qiáng)堿反應(yīng)得到呈游離堿形式的所述式Ⅰ化合物，隨后再由所述游離堿獲得其它加成鹽。-方法C，它包括的步驟組成為(ⅰ)在室溫(15至25℃)下于惰性溶劑中用氯甲酸酯或?qū)ΨQ碳酸酯[特別是碳酸雙(4-硝基苯)酯]將式Ⅹ堿的NH2末端酯化，其中R1為上面所指出的保護(hù)基團(tuán)[特別是(1，1-二甲基乙氧基)羰基]而n等于6或8，(ⅱ)用式Ⅵ的胺使所得化合物氨解，得出式Ⅶ的化合物，其中R1的定義如上所指，其中R1和n的定義如上所指而A為CH2NH基團(tuán)，(ⅲ)通過與強(qiáng)酸(特別是三氟乙酸)反應(yīng)使所得化合物Ⅶ脫保護(hù)，得出其中A為CH2NH的式Ⅰ化合物加成鹽，及(ⅳ)若有必要，通過與強(qiáng)堿反應(yīng)來獲得呈游離堿形態(tài)的所述式Ⅰ的化合物，并再由所述游離堿獲得其它的加成鹽;和-方法D，它包括的步驟組成為(ⅰ)在反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下于惰性有機(jī)溶劑(特別是芳香族溶劑，諸如甲苯)中使式Ⅵ化合物與式Ⅲ′的碳酸酯反應(yīng)，其比率是約1molⅥ對約1molⅢ′，得出式Ⅷ的化合物，其中R1為如前指出氨基保護(hù)基團(tuán)[特別是(1，1-二甲基乙氧基)羰基]，其中-R2為直鏈或支鏈C1-C3烷基或苯甲基基團(tuán)，其中R1和R2的定義如前所指，而A為CH2O基團(tuán)，(ⅱ)在有強(qiáng)堿存在下于有機(jī)溶劑中皂化所得的式Ⅷ化合物，得出式(Ⅸ)的化合物其中R1的定義如前所指而A為CH2O，(ⅲ)于0℃至約40℃溫度之間，在有羧基活化劑(特別是碳化二亞胺，諸如1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺)和有親核劑(特別是1-羥基苯并三唑)存在下，于有機(jī)溶劑(特別是氯化的溶劑，諸如二氯甲烷或氯仿)中使所得式Ⅸ的化合物與式Ⅱ的胺縮合，其比率為約1molⅨ對約1molⅡ，得出式Ⅶ的化合物，其中R1的定義如前所指而n等于6或8，其中R1和n的定義如前所指，且A為CH2O，(ⅳ)通過與強(qiáng)酸(特別是三氟乙酸)反應(yīng)使所得化合物Ⅶ脫保護(hù)，得出其中A為CH2O的式Ⅰ化合物的加成鹽，及(Ⅴ)若有必要，通過與強(qiáng)堿反應(yīng)獲得呈游離堿形式的所述式Ⅰ化合物，并再由所述游離堿獲得其它的加成鹽。可用由RaymondJ.BERGERON，“TotalSynthesisof(±)-15-Deoxyspergualin”，J.Org.Chem.1987，52，1700-1703所提出的方法獲得其中R1為(1，1-二甲基乙氧基)羰基基團(tuán)的化合物Ⅵ。還可能通過生成隨后再氨解混合酐而獲得式Ⅳ的化合物于約-30℃溫度下，在有一當(dāng)量叔堿，特別是有N-甲基嗎啉存在下于惰性溶劑中使式Ⅲ的酸與氯甲酸酯，特別是與氯甲酸異丁酯反應(yīng)約0.5小時(shí)，而后將堿Ⅱ加至該反應(yīng)介質(zhì)。也可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法來形成酰胺鍵，特別是在有強(qiáng)有機(jī)堿的存在下于惰性溶劑中用?；仁惯m當(dāng)?shù)陌孵；?。其中R1為氨基保護(hù)基(特別是氧化羰基型)，n等于6或8而A為單鍵、CH2基團(tuán)、CH(OH)基團(tuán)、CH(OCH3)基團(tuán)、CH2NH基團(tuán)、CH2O基團(tuán)、CH(OCH2C6H5)基團(tuán)或CHF基團(tuán)的式Ⅶ化合物的中間體為新型化合物并構(gòu)成了本發(fā)明的又一主題。與用現(xiàn)有技術(shù)已知產(chǎn)物所獲的結(jié)果相比，我們會從以下講述的實(shí)施例及用本發(fā)明化合物所得的藥理學(xué)結(jié)果中更為清楚地理解本發(fā)明。下面使用的命名法是由化學(xué)文摘提出的;按照這一命名法，鏈烷雙酸叔丁乙酯型二酯在此算作“(1，1-二甲基乙基)乙基鏈烷雙酸酯”。制備步驟Ⅰ雙(1，1-二甲基乙基)[[6-氨己基)亞氨]亞甲基]雙氨基甲酸酯在室溫下伴隨攪拌向43g(0.148mol)N，N′-雙(叔-丁氧基羰基)-S-甲基異硫脲于300ml四氫呋喃中的溶液加入17.23g(0.148mol)己烷-1，6-二胺。將反應(yīng)介質(zhì)攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑之后，將所得殘留物進(jìn)行硅膠層析，先用CHCl3/乙醇混合物(3/1v/v)再用乙酸乙酯/甲醇/32%氨水的混合物(6/3/0.1v/v/v)作為洗脫液，得出19.7g(產(chǎn)率37%)黃色油。1HNMR(CDCl3)1.25-1.60(m，28H);2.7(t，2H);3.5(q，2H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。下面產(chǎn)物按照類似步驟獲得雙(1，1-二甲基乙基)[[(8-氨辛基)亞氨]亞甲基]雙氨基甲酸酯1HNMR(CDCl3)1.3-1.7(m，32H);2.7(t，2H);3.4(q，2H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。制備步驟Ⅱ1-(1，1-二甲基乙基)14-乙基6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-12-氧-2，6，11-三氮十四烷二酸酯將0.82g(4×10-3mol)1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺加至冷至0℃含0.53g(4×10-3mol)丙二酸乙酯的20ml無水氯仿溶液中。攪拌0.5小時(shí)后，在0℃下滴加1.04g(3×10-3mol)1，1-二甲基乙基10-氨基-6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，6-二氮癸酸酯于5ml無水氯仿中的溶液。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)并加入1.06g(8×10-3mol)丙二酸乙酯和1.64g(8×10-3mol)1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺。攪拌該混合物1小時(shí)并減壓蒸去溶劑。先用乙酸乙酯/己烷混合物(1/1v/v)再用乙酸乙酯作洗脫液，將所得糊狀殘留物進(jìn)行柱膠層析，得0.95g(產(chǎn)率69%)呈油狀的期望的產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)1.25(t，3H);1.40-1.70(m，24H);3.10-3.35(m，10H);4.2(q，2H)。制備步驟Ⅲ1-(1，1-二甲基乙基)6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-12-氧-2，6，11-三氮十四烷二酸酯將制備步驟Ⅱ中所得的產(chǎn)物0.95g(2.07×10-3mol)溶解在20mlNNaOH和20ml二甲氧乙烷(1/1v/v)的混合物中。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘，減少其體積三分之一并再用1N鹽酸酸化至pH2-3。此后接著用2×50ml氯仿萃取二次。在減壓蒸發(fā)有機(jī)相后，先用乙酸乙酯/甲醇混合物(3/1v/v)再用甲醇作為洗脫液在硅膠上分離所得殘留物，得0.75g(產(chǎn)率84%)所期望的油狀產(chǎn)物。1HNMR(二甲亞砜-d6)1.40(s，18H);1.55(m，6H);2.90(m，4H);3.15(m，6H)。制備步驟Ⅳ雙(1，1-二甲基乙基)3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-20-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-12，14-二氧-2，4，11，15，20，24-六氮二十五碳-2-烯二酸酯伴隨攪拌向0.5g(1.16×10-3mol)制備步驟Ⅲ所得產(chǎn)物于30ml無水氯仿中的0℃的溶液中加入0.46g(2.32×10-3mol)1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺和0.0155g(0.1×10-3mol)1-羥基苯并三唑水合物。攪拌反應(yīng)介質(zhì)0.5小時(shí)后，在0℃下滴加0.42g(1.16×10-3mol)雙(1，1-二甲基乙基)[[(6-氨己基)亞氨基]亞甲基]雙氨基甲酸酯(由上面制備步驟Ⅰ的方法獲得)。于0℃再次攪拌反應(yīng)介質(zhì)1.5小時(shí)，然后加入0.23g(1.16×10-3mol)1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺并于室溫持續(xù)攪拌24小時(shí)。減壓蒸除溶劑并先用乙酸乙酯/己烷混合物(1/1v/v)再用乙酸乙酯且最后用乙酸乙酯/甲醇混合物(9/1v/v)作為洗脫液在硅膠上分離所得殘留物，得0.7g(產(chǎn)率73%)呈油狀的所要的產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)1.3-1.7(m，50H);3.1-3.3(m，12H);3.4(q，2H);4.8和5.3(s寬，1H);6.8和7.15(s寬，2H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。實(shí)施例1N-[4-[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基]-N′-[6-([(氨基亞氨基甲基)氨基]己基]丙二酰胺三(三氟乙酸鹽)將制備步驟Ⅳ中獲得的產(chǎn)物0.7g(0.9×10-3mol)溶于10ml三氟乙酸和10ml無水二氯甲烷中。在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)24小時(shí)然后減壓蒸除溶劑。將所得殘留物溶入150ml蒸餾水中然后凍干。用水/乙腈/三氟乙酸混合物(7/2/1v/v/v)的洗脫液采用MPLC(介質(zhì)壓力液體色譜法)法在反相(RP18硅膠柱)上提純該殘留物，得0.43g(產(chǎn)率66%)很易吸濕的固體。1HNMR(二甲亞砜-d6)1.2-1.6(m，12H);1.9(m，2H);2.9-3.1(m，14H);7.2(s寬，4H);7.7(t，1H);8(m，5H);8.7(s，2H)。13CNMR(二甲亞砜-d6)22.5;23.4;25.4;25.6;25.7;28.0;28.5;35.8;37.6;38.2;40.3;43.0;43.5;46.1;156.6;166.9(2C)。制備步驟Ⅴ1-(1，1-二甲基乙基)16-乙基3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-14-氧-2，4，13-三氮十六烷碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟Ⅳ的步驟，以1.32g(10×10-3mol)丙二酸乙酯和2g(5.18×10-3mol)雙(1，1-二甲基乙基)[[(8-氨辛基)亞氨基]亞甲基]雙氨基甲酸酯為起始物，獲得呈油狀的所要產(chǎn)物1.96g(產(chǎn)率75%)。1HNMR(CDCl3)1.25-1.70(m，33H);3.25(q，2H);3.30(s，2H);3.40(q，2H);4.2(q，2H);7.25(s，1H);8.3(s，1H);11.5(s，1H)。制備步驟Ⅵ1-(1，1-二甲基乙基)3-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-14-氧-2，4，13-三氮十六碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟Ⅲ的步驟以1.96g得自制備步驟Ⅴ的產(chǎn)物為起始物，獲得呈油狀的所要的產(chǎn)物1.92g(產(chǎn)率100%)。1HNMR(CDCl3)1.25-1.70(m，30H);3.27-3.39(m，6H);7.25(s，1H);8.40(s，1H)。制備步驟Ⅶ雙(1，1-二甲基乙基)3-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-22-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-14，16-二氧-2，4，13，17，22，26-六氮二十七碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟Ⅳ的步驟并以1.85g(3.92×10-3mol)制備步驟Ⅳ中所得產(chǎn)物和1.35g(3.92×10-3mol)1，1-二甲基乙基10-氨基-6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，6-二氮癸酸酯為起始物，得到0.41g(產(chǎn)率13%)油狀預(yù)期產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)1.30-1.70(m，54H);3.1-3.5(m，14H);4.8和5.3(s寬，1H);6.7和7.1(s寬，2H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。實(shí)施例2N-[4-[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基]-N′-[8-[(氨基亞胺甲基)氨基]辛基]丙二酰胺三(三氟乙酸鹽)按照類似于實(shí)施例1方法步驟，以0.41g(0.51×10-3mol)得自制備步驟Ⅶ的產(chǎn)物為起始物，獲得所要的產(chǎn)物0.24g(產(chǎn)率65%)。1HNMR(二甲亞砜-d6)1.2-1.6(m，16H);1.9(m，2H);2.9-3.1(m，14H);7.2(s寬，4H);7.7(t，1H);8(m，5H);8.7(s寬，2H)。13CNMR(二甲亞砜-d6)22.9;23.7;26.0;26.1;26.3;28.4;28.5;28.6;28.9;36.2;37.9;38.6;40.7;43.3;43.8;46.4;156.8166.7;166.9。制備步驟Ⅷ1-(1，1-二甲基乙基)14-甲基3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-13-甲氧基-12-氧-2，4，11-三氮十四碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟Ⅳ的步驟，以1.8g(12×10-3mol)甲基2-甲氧基丙二酸甲酯和4g(11×10-3mol)雙(1，1-二甲基乙基)[[(6-氨基己基)亞氨基]亞甲基]雙氨基甲酸酯為起始物，且用二氯甲烷代換氯仿，獲得呈油狀的所要的產(chǎn)物4.8g(產(chǎn)率87%)。1HNMR(CDCl3)1.35-1.65(m，26H);3.2(m，2H);3.35(q，2H);3.45(s，3H);3.8(s，3H);4.3(s，1H);6.7(t，1H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。制備步驟Ⅸ1-(1，1-二甲基乙基)-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-13-甲氧基-12-氧-2，4，11-三氮十四碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟Ⅲ的步驟并以4.6g(9.4×10-3mol)得自制備步驟Ⅷ的產(chǎn)物為起始物，獲得所要的產(chǎn)4g(產(chǎn)率89%)。1HNMR(CDCl3)1.3-1.65(m，26H);3.1-3.5(m，4H);3.6(s，3H);4.3(s，1H);6.7(t，1H);8.4(t，1H);11.5(s寬，1H)。制備步驟Ⅹ雙(1，1-二甲基乙基)3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-20-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-13-甲氧基-12，14-二氧-2，4，11，15，20，24-六氮二十五碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟Ⅳ的步驟，由3.77g(8×10-3mol)的制備步驟Ⅸ所得產(chǎn)物和2.7g(8×10-3mol)1，1-二甲基乙基10-氨基-6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，6-二氮癸酸酯為開始物，并以二氯甲烷代替氯仿，獲得呈油狀的所要產(chǎn)物4g(產(chǎn)率63%)。1HNMR(CDCl3)1.3-1.8(m，50H);3.0-3.45(m，12H);3.6(s，3H);4.1(m，1H);4.8和5.3(s寬，1H);6.9(s寬，2H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。實(shí)施例3N-[4-[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基]-N′-[6-[(氨基亞氨基甲基)氨基]己基]-2-甲氧基丙丙二酰胺三(三氟乙酸酯)按照類似于實(shí)施例1方法，由3.47g(4.3×10-3mol)制備步驟Ⅹ中所得產(chǎn)物為起始物，獲得呈油狀的所要的產(chǎn)物2.86g(產(chǎn)率89%)。1HNMR(二甲亞砜-d6)1.25-1.70(m，12H);1.9(m，2H);2.85-3.2(m，12H);3.25(s，3H);4.1(s，1H);6.8-8.7(m，12H)。13CNMR(CD3OD)24.2;25.3;27.36;27.37;29.9;30.2;37.9;39.2;40.2;42.5;45.7;58.6;158.7;169.4;169.8。制備步驟Ⅺ1-(1，1-二甲基乙基)14-甲基6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-13-甲氧基-12-氧-2，6，11-三氮十四烷二酸酯按照類似于制備步驟Ⅳ的步驟以2.62g(17.7×10-3mol)2-甲氧基丙二酸甲酯和3.45g(10×10-3mol)1，1-二甲基乙基10-氨基-6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，6-二氮癸酸酯為起始物，得到呈油狀的所要的產(chǎn)物1.5g(產(chǎn)率18%)。1HNMR(CDCl3)1.4-1.8(m，24H);3.1-3.4(m，8H);3.5(s，3H);3.8(s，3H);4.3(s，1H);4.8和5.3(s寬，1H);6.7(s，1H)。制備步驟Ⅻ1-(1，1-二甲基乙基)6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-13-甲氧基-12-氧-2，6，11-三氮十四烷二酸酯按照類似于制備步驟Ⅲ的步驟，以1.5g(3.16×10-3mol)的得自制備步驟Ⅺ的產(chǎn)物為起始物，獲得呈油狀的所要的產(chǎn)物1.18g(產(chǎn)率81%)。1HNMR(CDCl3)1.4-1.8(m，24H);3.15-3.35(m，8H);3.5(s，3H);4.3(s，1H);5.2-5.7(ds，1H);6.3-6.9(ds，1H)。制備步驟ⅩⅢ雙(1，1-二甲基乙基)3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-22-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-15-甲氧基-14，16-二氧-2，4，13，17，22，26-六氮二十七碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟Ⅳ的步驟，以1.18g(2.56×10-3mol)的得自制備步驟Ⅻ的產(chǎn)物為起始物，獲得呈油狀的所要的產(chǎn)物1.4g(產(chǎn)率65%)。1HNMR(CDCl3)1.3-1.8(m，54H);3.1-3.7(m，15H);4.1(s，1H);4.8和5.3(s寬，1H);6.9(s寬，2H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。實(shí)施例4N-[4-[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基]-2-甲氧基-N′-[8-[(氨基亞氨基甲基)氨基]辛基]丙二酰胺三(三氟乙酸酯)按照類似于實(shí)施例1方法的步驟，以1.37g(1.65×10-3mol)制備步驟ⅩⅢ中所得產(chǎn)物為起始物，獲得呈油狀的所要產(chǎn)物0.89g(產(chǎn)率70%)。1HNMR(二甲亞砜-d6)1.2-1.7(m，16H);1.9(m，2H);2.9-3.10(m，12H);3.3(s，3H);4.1(s，1H);6.8-8.7(m，12H)。13CNMR(D2O)23.8;25.0;26.5;27.0;27.3;28.5;29.1(2c);37.5;39.8;40.2;42.5;45.1;48.2;58.4;63.9;82.5;157.8;169.8;170.2。制備步驟ⅩⅣ1-(1，1-二甲基乙基)15-甲基6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-13-氧雜-12-氧-2，6，11-三氮十五烷二酸酯伴隨攪拌向4.5g(21.4×10-3mol)[(苯氧羰基)氧]乙酸甲酯在100ml甲苯的溶液中加入7.4g(21.4×10-3mol)1，1-二甲基乙基10-氨基-6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，6-二氮癸酸酯于20ml甲苯中的溶液。使反應(yīng)介質(zhì)回流15小時(shí)。減壓蒸除溶劑，并先用甲基環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(7/3v/v)再用乙酸乙酯作為洗脫液在硅膠上經(jīng)色譜分離來提純所得殘留物，得出8.4g(產(chǎn)率85%)所要的呈油狀的產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)1.45-1.65(m，24H);3.05-3.25(m，8H);3.8(s，3H);4.7(s，2H);4.9和5.3(s寬，1H)。制備步驟ⅩⅤ1-(1，1-二甲基乙基)6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-13-氧雜-12-氧-2，6，11-三氮十五烷二酸酯按照類似于制備步驟Ⅲ的步驟并從8.45g(18.3×10-3mol)制備步驟ⅩⅣ所得產(chǎn)物開始，獲得呈油狀的所要的產(chǎn)物6.7g(產(chǎn)率81%)。1HNMR(CDCl3)1.3-1.8(m，24H);3.10-3.25(m，8H);4.7(s，2H);5.0(t，1H);6.8(s，1H)。制備步驟ⅩⅥ雙(1，1-二甲基乙基)3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-21-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-14-氧雜-12，15-二氧-2，4，11，16，21，25-六氮二十六碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟Ⅳ的步驟并以3g(6.7×10-3mol)制備步驟ⅩⅤ所得產(chǎn)物和2.4g(6.7×10-3mol)雙(1，1-二甲基乙基)[[(6-氨己基)亞氨基]亞甲基]雙氨基甲酸酯為起始物，獲得呈油狀的所要的產(chǎn)物3.85g(產(chǎn)率73%)。1HNMR(CDCl3，D2O)1.35-1.65(m，50H);3.10-3.30(m，12H);4.55(s，2H);5.2-5.5(s寬，1H)。制備步驟ⅩⅦ雙(1，1-二甲基乙基)3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-23-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-16-氧雜-14，17-二氧-2，4，13，18，23，27-六氮二十八碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟Ⅳ的步驟并以1.5g(3.35×10-3mol)制備步驟ⅩⅤ中所得產(chǎn)物和1.3g(3.35×10-3mol)雙(1，1-二甲基乙基)[[(8-氨辛基)亞氨基]亞甲基]雙氨基甲酸酯為起始物，得到呈油狀的所需產(chǎn)物1.56g(產(chǎn)率57%)。1HNMR(CDCl3)1.40-1.60(m，54H);3.10-3.40(m，12H);4.5(s，2H);5.1-5.4(s寬，1H);6.3(s寬，1H);8.3(t，1H);11.5(s寬，1H)。實(shí)施例52-[[[4-[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基]氨基]羰基-氧]-N-[6-[(氨基亞氨甲基)氨基]己基]乙酰胺三(三氟乙酸乙酯)按照類似于實(shí)施例1方法的步驟并從3.85g(4.9×10-3mol)制備步驟ⅩⅥ所得產(chǎn)物開始，得到呈油狀的所需產(chǎn)物2.61g(產(chǎn)率72%)。1HNMR(二甲亞砜-d6)1.25-1.55(m，12H);1.9(m，2H);2.80-3.10(m，12H);4.35(s，2H);5.5-8.6(m，12H)。13CNMR(D2O)23.6;24.5;26.2;26.3;26.7;28.6;29.0;37.3;39.8;40.6;41.9;45.2;63.7;157.5;158.2;171.4。實(shí)施例62-[[[4-[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基]氨基]羰基-氧]-N-[8-[(氨基亞氨甲基)氨基]辛基]乙酰胺三(三氟乙酸鹽)按照類似于實(shí)施例1方法的步驟并從1.56g(1.9×10-3mol)制備步驟ⅩⅦ中所得產(chǎn)物開始，得到呈油狀的所需產(chǎn)物0.96g(產(chǎn)率66%)。1HNMR(二甲亞砜-d6)1.2-1.6(m，16H);1.9(m，2H);2.8-3.2(m，12H);4.35(s，2H);6.8-8.6(m，12H)。13CNMR(D2O)23.6;24.5;26.5;26.6;26.7;28.6;28.9(2c);29.0;37.9;40.0;40.6;41.9;45.2;48.2;64.7;158.0;159.0;172.1。制備步驟ⅩⅧ1-(1，1-二甲基乙基)14-乙基3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-13-苯基甲氧基-12-氧-2，4，11-三氮十四碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟Ⅳ的步驟并以1.3g(5.46×10-3mol)2-苯基甲氧基丙二酸乙酯和1.95g(5.46×10-3mol)雙(1，1-二甲基乙基)[[(6-氨己基)亞氨基]亞甲基]雙氨基甲酸酯為起始物，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物1.57g(產(chǎn)率50%)。1HNMR(CDCl3)1.2-1.8(m，29H);3.25(q，2H);3.4(q，2H);4.2(q，2H);4.4(s，1H);4.5-4.8(dd，2H);6.7(s，1H);7.3(s，5H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。制備步驟ⅩⅨ1-(1，1-二甲基乙基)3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-13-苯基甲氧基-12-氧-2，4，11-三氮十四碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟Ⅲ的步驟并從1.57g(2.72×10-3mol)制備步驟ⅩⅧ所得產(chǎn)物開始，得到略帶黃色的油狀所需產(chǎn)物1.4g(產(chǎn)率94%)。1HNMR(CDCl3)1.2-1.8(m，26H);3.2-3.5(m，4H);4.4(s，1H);4.6-5.0(dd，2H);6.8(s，1H);7.3(s，5H);8.3(t，1H)。制備步驟ⅩⅩ雙(1，1-二甲基乙基)3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-20-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-12，14-二氧-13-苯基甲氧基-2，4，11，15，20，24-六氮二十五碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟Ⅳ中的步驟并從1.4g(2.54×10-3mol)制備步驟ⅩⅨ所得產(chǎn)物及0.88g(2.54×10-3mol)1，1-二甲基乙基10-氨基-6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，6-二氮癸酸酯開始，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物2.1g(產(chǎn)率94%)。1HNMR(CDCl3)1.3-1.8(m，50H);3.1-3.5(m，12H);4.3(s，1H);4.8(s，2H);6.8-7.0(m，2H);7.3(s，5H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。制備步驟ⅩⅪ雙(1，1-二甲基乙基)3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-20-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-13-羥基-12，14-二氧-2，4，11，15，20，24-六氮二十五碳-2-烯二酸酯將0.1g10%的披鈀木炭加至1.27g(1.45×10-3mol)制備步驟ⅩⅩ中所得產(chǎn)物的120ml乙醇溶液中。在室溫，常壓和氫氣氣氛中攪拌該混合物2小時(shí)。然后濾除催化劑并蒸發(fā)有機(jī)相，得1g(產(chǎn)率88%)似油狀殘留物，該殘留物可不經(jīng)進(jìn)一步提純而用于制備實(shí)施例7的產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)1.2-1.8(m，50H);3.1-3.6(m，12H);4.3(s，1H);4.6-5.3(s寬，3H);8.3(s，1H);11.5(s，1H)。實(shí)施例7N-[4-[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基]-2-羥基-N′-[6-[(氨基亞氨甲基)氨基]己基]丙二酰胺三(三氟乙酸酯)按照類似于實(shí)施例1方法，并從1g(1.27×10-3mol)制備步驟ⅩⅪ中所得產(chǎn)物開始，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物0.6g(產(chǎn)率65%)。1HNMR(二甲亞砜-d6)1.2-1.6(m，12H);1.85(m，2H);2.7-3.2(m，12H);4.3(s，1H);6.8-8.6(m，12H)。13CNMR(D2O)23.5;24.4;26.0;26.1;26.2;28.4;28.8;37.2;39.1;39.9;41.7;45.1;48.0;73.0;154.0;171.1;171.4。制備步驟ⅩⅫ1-(1，1-二甲基乙基)15-苯基甲基3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-12-氧-2，4，11，14-四氮二十五碳-2-烯二酸酯將1.6g(14×10-3mol)氯甲酸異丁酯于5ml四氫呋喃中的溶液滴加至冷卻至-30℃的3g(14×10-3mol)芐氧羰基甘氨酸和2.8g(28×10-3mol)N-甲基嗎啉的50ml四氫呋喃溶液中。將反應(yīng)介質(zhì)攪拌0.5小時(shí)并加入5.4g(14×10-3mol)雙(1，1-二甲基乙基)[[(6-氨己基)亞氨基]亞甲基]雙氨基甲酸酯的20ml四氫呋喃的溶液中。在-30℃持續(xù)攪拌2小時(shí)再于室溫下持續(xù)攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)過濾后再減壓蒸發(fā)濾液，用乙酸乙酯/甲基環(huán)己烷混合物(1/1v/v)作為洗脫液在硅膠上經(jīng)色譜分離來提純所得殘留物，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物7.16g(產(chǎn)率91%)。1HNMR(CDCl3)1.3-1.7(m，26H);3.2(q，2H);3.4(q，2H);3.8(d，2H);5.15(s，2H);5.5(s寬，1H);6.0(s寬，1H);7.3(s，5H)。制備步驟ⅩⅩⅢ1，1-二甲基乙基13-氨基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-12-氧-2，4，11-三氮十三碳-2-烯酸酯按照類似于制備步驟ⅩⅩⅠ的步驟并由7.1g(13×10-3mol)制備步驟ⅩⅩⅠⅠ所得產(chǎn)物開始，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物5.3g(產(chǎn)率98%)。1HNMR(CDCl3)1.3-1.6(m，28H);3.25-3.45(m，6H);7.3(s，1H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。制備步驟ⅩⅩⅣ雙(1，1-二甲基乙基)3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-21-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-12，15-二氧-2，4，11，14，16，21，25-七氮二十六碳-2-烯二酸酯將4.3g(13×10-3mol)雙(4-硝苯基)碳酸酯以小批量加至5.3g(12×10-3mol)由制備步驟ⅩⅩⅢ所得產(chǎn)物的50ml無水四氫呋喃溶液中。室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)1小時(shí)并滴加4.5g(13×10-3mol)1，1-二甲基乙基-10-氨基-6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，6-二氮癸酸酯于50ml無水四氫呋喃中的溶液。室溫下持續(xù)攪拌24小時(shí)并減壓蒸除溶劑。用乙酸乙酯作為洗脫液在硅膠上經(jīng)色譜分離提純所得殘留物，得到呈油狀的所需產(chǎn)品6.01g(產(chǎn)率64%)。1HNMR(CDCl3)1.3-1.7(m，50H);3.1-3.35(m，12H);3.8(d，2H);4.8和5.8(s寬，3H);6.9(t，1H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。實(shí)施例8N-[4-[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基]-N′-[[[[6-[(氨基亞氨基甲基)氨基]己基]氨基]羰基]甲基]脲三(三氟乙酸鹽)按照類似于實(shí)施例1方法的步驟并從6g(7.6×10-3mol)制備步驟ⅩⅩⅠⅤ中所得產(chǎn)物開始，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物4.75g(產(chǎn)率86%)。1HNMR(二甲亞砜-d6)1.2-1.65(m，12H);1.9(m，2H);2.9-3.15(m，12H);3.6(d，2H);6.1(t，1H);6.3(t，1H);6.8-9(m，11H)。13CNMR(二甲亞砜-d6)22.8;23.7;25.6;25.8;27.0;28.3;28.9;36.1;38.3;38.5;40.5;42.7;43.7;46.5;156.7;157.9;169.6。制備步驟ⅩⅩⅤ1-(1，1-二甲基乙基)17-苯甲基3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-14-氧-2，4，13，16-四氮十七碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟Ⅳ的步驟并以1.35g(6.47×10-3mol)芐氧羰基甘氨酸和2g(5.18×10-3mol)雙(1，1-二甲基乙基)[[(8-氨基辛基)亞氨基]亞甲基]雙氨基甲酸酯為起始物，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物2.33g(產(chǎn)率74%)。1HNMR(CDCl3)1.25-1.70(m，30H);3.25(q，2H);3.4(q，2H);3.8(d，2H);5.15(s，2H);5.5(s寬，1H);6.0(s寬，1H);7.3(s，5H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。制備步驟ⅩⅩⅥ1，1-二甲基乙基15-氨基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-14-氧-2，4，13-三氮十五碳-2-烯酸酯按照類似于制備步驟ⅩⅪ的步驟并從2.33g(4.04×10-3mol)制備步驟ⅩⅩⅤ中所得產(chǎn)物開始，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物2.16g(產(chǎn)率100%)。1HNMR(CDCl3)1.3-1.8(m，32H);3.25-3.45(m，6H);7.3(s，1H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。制備步驟ⅩⅩⅦ雙(1，1-二甲基乙基)3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-23-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-14-，17-二氧-2，4，13，16，18，23，27-七氮二十八碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟ⅩⅩⅣ的步驟并從1.79g(4.04×10-3mol)制備步驟ⅩⅩⅥ中所得產(chǎn)物開始，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物1.5g(產(chǎn)率45%)。1HNMR(CDCl3)1.3-1.7(m，54H);3.1-3.4(m，12H);3.8(d，2H);4.8、5.2和5.7(s寬，2H);6.0和6.7(s寬，1H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。實(shí)施例9N[4-[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基]-N′-[[[[8-[(氨基亞氨甲基)氨基]辛基]氨基]羰基]甲基]脲三(三氟乙酸鹽)按照類似于實(shí)施例1方法的步驟并從1.5g(1.84×10-3mol)制備步驟ⅩⅩⅦ中所得產(chǎn)物開始，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物1.14g(產(chǎn)率82%)。1HNMR(二甲亞砜-d6)1.25-1.55(m，16H);1.9(m，2H);2.9-3.10(m，12H);3.6(s，2H);6.0-6.3(s寬，2H);6.8-8.6(m，11H)。13CNMR(二甲亞砜-d6)22.9;23.8;26.0;26.3;27.1;28.4;28.5;28.6;29.1;36.2;38.4;38.7;40.7;42.7;43.8;46.6;156.7;158.0;169.6。制備步驟ⅩⅩⅧ1-(1，1-二甲基乙基)3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-12-氧-2，4，11-三氮十三碳-2-烯二酸酯將0.67g(5×10-3mol)草酸乙酯的?；扔?ml二氯甲烷中的溶液滴加至1.6g(4.5×10-3mol)雙(1，1-二甲基乙基)[[(6-氨己基)亞氨基]亞甲基]雙氨基甲酸酯和0.6g(6×10-3mol)三乙胺于10ml無水二氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑并用己烷/乙酸乙酯混合物(2/1v/v)作為洗脫液在硅膠上分離所得殘留物，得出1.68g(產(chǎn)率82%)呈油狀的所需產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)1.3-1.7(m，29H);3.3-3.4(m，4H);4.4(q，2H);7.1(t，1H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。制備步驟ⅩⅩⅣ1-(1，1-二甲基乙基)3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-12-氧-2，4，11-三氮十三碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟Ⅲ的步驟并以1.67g(3.7×10-3mol)制備步驟ⅩⅩⅧ中所得產(chǎn)物為起始物，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物1.2g(產(chǎn)率75%)。1HNMR(CDCl3)1.25-1.7(m，26H);3.3-3.5(m，4H);7.4(t，1H);8.5(t，1H);1.5(s寬，1H)。制備步驟ⅩⅩⅩ雙(1，1-二甲基乙基)3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-19-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-12，13-二氧-2，4，11，14，19，23-六氮二十四碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟ⅩⅫ的步驟并從1.4g(3.5×10-3mol)制備步驟ⅩⅩⅨ中所得產(chǎn)和1.05g(3×10-3mol)1，1-二甲基乙基10-氨基-6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，6-二氮癸酸酯開始，獲得1.2g(產(chǎn)率53%)呈油狀的所需產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)1.3-1.7(m，50H);3.1-3.4(m，12H);4.8和5.3(s寬，1H);7.5(m，2H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。實(shí)施例10N-[4-[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基]-N′-[6-[(氨基亞氨甲基)氨基]己基]乙二酰胺三(三氟乙酸鹽)按照類似于實(shí)施例1方法的步驟并從1.2g(1.6×10-3mol)制備步驟ⅩⅩⅩ中所得產(chǎn)物開始，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物1.05g(產(chǎn)率95%)。1HNMR(二甲亞砜-d6)1.3-1.65(m，12H);1.9(m，2H);2.8-3.3(m，12H);6.8-9.9(m，12H)。13CNMR(二甲亞砜-d6，D2O)23.9;24.7;26.3;26.4;26.5;28.7;29.0;37.5;39.7;40.4;42.0;45.4;48.1;157.7;161.8;162.1。制備步驟ⅩⅩⅪ1-(1，1-二甲基乙基)13-乙基6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-12-氧-2，6，11-三氮十三烷二酸酯按照類似于制備步驟ⅩⅩⅧ的步驟并從2g(5.8×10-3mol)1，1-二甲基乙基10-氨基-6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，6-二氮癸酸酯和1.03g(7.54×10-3mol)草酸乙酯的酰基氯開始，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物2.31g(產(chǎn)率89%)。1HNMR(CDCl3)1.25-1.65(m，27H);3.1-3.35(m，8H);4.35(q，2H);4.75和5.25(s寬，1H);7.2(s，1H)。制備步驟ⅩⅩⅫ1-(1，1-二甲基乙基)6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-12-氧-2，6，11-三氮十三烷二酸酯按照類似于制備步驟Ⅲ的步驟并從2.31g(5.19×10-3mol)制備步驟ⅩⅩⅪ所得產(chǎn)物開始，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物2.16g(產(chǎn)率100%)。1HNMR(CDCl3)1.25-1.70(m，24H);3.1-3.4(m，8H);4.8-5.25(ds，1H);7.5(s寬，1H)。制備步驟ⅩⅩⅩⅢ雙(1，1-二甲基乙基)3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-21-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-14，15-二氧-2，4，13，16，21，25-六氮二十六碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟Ⅳ的步驟并從1g(2.4×10-3mol)制備步驟ⅩⅩⅫ中所得產(chǎn)物和0.92g(2.4×10-3mol)雙(1，1-二甲基乙基)[[(8-氨辛基)亞氨基]亞甲基]雙氨基甲酸酯開始，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物0.9g(產(chǎn)率48%)。1HNMR(CDCl3)1.3(t，3H);1.4-1.7(m，24H);3.0-3.4(m，8H);4.25(q，2H);4.4(s，1H);4.5-4.7(2d，2H);5.0(s，1H);6.7(s，1H);7.3(m，5H)。實(shí)施例11N-[4-[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基]-N′-[8-[(氨基亞氨甲基)氨基]辛基]乙二酰胺三(三氟乙酸鹽)按照類似于實(shí)施例1方法的步驟并從0.9g(1.15×10-3mol)制備步驟ⅩⅩⅩⅢ中所得產(chǎn)物開始，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物0.15g(產(chǎn)率18%)。1HNMR(二甲亞砜-d6)1.25-1.50(m，16H);1.9(m，2H);2.9-3.15(m，12H);6.9-8.8(m，12H)。13CNMR(D2O)23.8;24.5;26.1;26.5;26.7;28.6;28.92;28.95;29.0;37.3;39.5;40.4;42.0;45.2;48.1。制備步驟ⅩⅩⅩⅣ1-(1，1-二甲基乙基)14-乙基6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基-12-氧-13-苯基甲氧基-2，6，11-三氮十四烷二酸酯按照類似于制備步驟Ⅳ的步驟并以3g(12.6×10-3mol)2-(苯基甲氧基)丙二酸乙酯和4.4g(12.6×10-3mol)1，1-二甲乙基10-氨基-6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，6-二氮癸酸酯為起始物，產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜分離(洗脫液甲基環(huán)己烷8-乙酸乙酯2)提純后，獲得產(chǎn)率為35%的所需產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)1.3(t，3H);1.4-1.7(m，24H);3.0-3.4(m，8H);4.25(q，2H);4.4(s，1H);4.5-4.7(2d，2H);5.0(s，1H);6.7(s，1H);7.3(m，5H)。制備步驟ⅩⅩⅩⅤ1-(1，1-二甲基乙基)6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-12-氧-13-苯基甲氧基-2，6，11-三氮十四烷二酸酯將2.46g(4.3×10-3mol)制備步驟ⅩⅩⅩⅣ所得產(chǎn)物溶于乙醇/水混合物(1/1的體積比)中并加入258mg氫氧化鈉。在室溫下攪拌該反應(yīng)介質(zhì)24小時(shí)，然后加入10ml水和20ml氯仿，并用1N鹽酸將該混合物酸化至pH2，用氯仿萃取，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮該有機(jī)相，得出產(chǎn)率為76%的所需產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)1.4-1.7(m，24H);3.0-3.3(m，8H);4.4-4.5(m，1H);4.7-5.1(2d，2H);5.0(s，1H);6.65(s，1H);7.4(m，5H)。制備步驟ⅩⅩⅩⅥ雙(1，1-二甲基乙基)3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-22-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-14，16-二氧-15-苯基甲氧基-2，4，13，17，22，26-六氮二十七碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟Ⅳ的步驟并以1.67g(3.11×10-3mol)制備步驟ⅩⅩⅩⅤ所得的產(chǎn)物和1.20g(3.11×10-3mol)雙(1，1-二甲基乙基)[[(8-氨辛基)亞氨基]亞甲基]雙氨基甲酸酯為起始物，產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜分離(洗脫液甲基環(huán)己烷7/乙酸乙酯3)提純后，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物，產(chǎn)率59%。1HNMR(CDCl3)1.2-1.8(m，54H);3.0-3.5(m，12H);4.3(s，1H);4.8(m，2H);5.1(s，1H);6.9-7.1(m，2H);7.4(m，5H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。制備步驟ⅩⅩⅩⅦ雙(1，1-二甲基乙基)3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-22-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-14，16-二氧-15-羥基-2，4，13，17，22，26-六氮二十七碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟ⅩⅩⅠ的步驟并從1.64g制備步驟ⅩⅩⅩⅥ中所得產(chǎn)物開始，獲得產(chǎn)率為55%的所需產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)1.3-1.7(m，54H);3.0-3.4(m，8H);4.4(s，1H);5.0(s，1H);7.2(s，1H);7.35(s，1H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。實(shí)施例12N-[4[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基-2-羥基-N′-[8-[(氨基亞氨甲基)氨基]辛基]丙二酰胺三(三氟乙酸鹽)按照類似于實(shí)施例1方法的步驟并從0.81g制備步驟ⅩⅩⅩⅦ中所得產(chǎn)物開始，產(chǎn)物經(jīng)過在RP18接枝硅膠上用MPLC法(洗脫液水7.5/乙腈1.5/三氟乙酸1)提純后，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為67%。1HNMR(DMSO-d6)1.1-1.7(m，16H);1.9(m，2H);2.8-3.2(m，12H);4.3(s，1H);6.9-8.7(m，12H)。13CNMR(DMSO-d6)14.8;20.9;22.2;23.1;25.3;25.9;28.5;28.7;28.9;36.8;38.1;43.8;46.2;60.1;71.8;157.3;166.2;166.5。制備步驟ⅩⅩⅩⅧ1-(1，1-二甲基乙基)14-乙基6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-13-氟-12-氧-2，6，11-三氮十四烷二酸酯在50ml無水四氫呋喃(THF)和5ml無水二甲基甲酰胺中制備含1.7g(11×10-3mol)2-氟代丙二酸乙酯和2.22g(22×10-3mol)N-甲基嗎啉的溶液。隨后將此混合物冷至-20℃然后加入1.6ml(12×10-3mol)氯甲酸異丁酯于5mlTHF中的溶液。在-20℃攪拌所得混合物30分鐘然后加入3.9g(11×10-3mol)1，1-二甲基乙基-10-氨基-6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，6-二氮癸酸酯于30mlTHF中的溶液。在-20℃持續(xù)攪拌2小時(shí)然后于室溫下持續(xù)攪拌12小時(shí)。過濾反應(yīng)液并減壓濃縮該濾液。經(jīng)硅膠色譜分離(洗脫液甲基環(huán)己烷7/乙酸乙酯3)提純所得殘留物，得到呈油狀的所需產(chǎn)物，產(chǎn)率34%。1HNMR(CDCl3)1.34(t，3H);1.4-1.7(m，24H);3.0-3.4(m，8H);4.3(m，2H);5.0(s，1H);5.25(d，1H);6.55(s，1H)。制備步驟ⅩⅩⅩⅨ1-(1，1-二甲基乙基)6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-13-氟-12-氧-2，6，11-三氮十四烷二酸酯在6mlN氫氧化鈉水溶液和20ml二甲氧基乙烷中制備含1.8g(3.8×10-3mol)制備步驟ⅩⅩⅩⅧ中所得產(chǎn)物的溶液。室溫下攪拌1小時(shí)后，加入10ml水和20ml二氯甲烷并用N鹽酸將混合物酸化至pH2。分兩次用20ml二氯甲烷萃取并使該有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥再減壓濃縮，得呈油狀的所需產(chǎn)物1.55g(產(chǎn)率91%)。1HNMR(CDCl3)1.4-1.7(m，24H);3.0-3.35(m，8H);5.0(s，1H);5.3(d，1H);6.5(s，1H)。制備步驟XL雙(1，1-二甲基乙基)3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-20-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-12，14-二氧-13-氟-2，4，11，15，20，24-六氮二十五碳-2-烯二酸酯將0.29ml(2.2×10-3mol)氯甲酸異丁酯于5mlTHF中的溶液滴加至冷卻至-20℃的1g(2.2×10-3mol)按制備步驟ⅩⅩⅩⅨ所得產(chǎn)物和4.5g(4.4×10-3mol)N-甲基嗎啉于30ml無水THF中的溶液。在-20℃將該混合物攪拌30分鐘然后加入0.876g(2.2×10-3mol)雙(1，1-二甲基乙基)[[(6-氨己基)亞氨基]亞甲基]雙氨基甲酸酯和0.34ml(2.2×10-3mol)三乙胺于5mlTHF中的溶液。使溫度在-20℃下維持2小時(shí)，然后使混合物回升至室溫并持續(xù)攪拌12小時(shí)。過濾反應(yīng)介質(zhì)然后將其減壓濃縮。然后通過在硅膠上色譜分離(洗脫液乙酸乙酯7/環(huán)己烷3)提純殘留物，得到1.43g呈油狀的所需產(chǎn)物(產(chǎn)率81%)。1HNMR(CDCl3)1.3-1.7(m，50H);3.0-3.45(m，12H);5.0(s，1H);5.2(d，1H);6.8-7.1(m，2H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。實(shí)施例13N-[4-[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基]-N′-[6-[(氨基亞氨基甲基)氨基]己基]-2-氟丙二酰胺三(三氟乙酸鹽)按照類似于實(shí)施例1方法的步驟并從0.4g(0.5×10-3mol)制備步驟XL中所得產(chǎn)物開始，產(chǎn)物通過以MPLC法在RP18接枝硅膠上(洗脫液水7.5/乙腈2/三氟乙酸0.5)提純之后，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物263mg(產(chǎn)率71%)。1HNMR(DMSO-d6)1.25-1.55(m，12H);1.9(m，2H);2.7-3.5(m，12H);5.2(d，1H);6.9-8.7(m，12H)。13CNMR(D2O/二噁烷-d8)23.65;24.53;26.17;26.25;28.55;28.79;37.34;39.32;40.08;41.86;45.22;48.09;87.00;89.66;157.0;166.2;166.7。制備步驟XLI雙(1，1-二甲基乙基)3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-22-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-15-氟-14，16-二氧-2，4，13，17，22，26-六氮二十七碳-2-烯二酸酯按照類似于制備步驟ⅩⅩⅡ的步驟并從0.460g(1.02×10-3mol)按制備步驟ⅩⅩⅩⅨ所得產(chǎn)物和0.395g(1.02×10-3mol)雙(1，1-二甲基乙基)[[(8-氨基辛)亞氨基]亞甲基]雙氨基甲酸酯開始，通過在硅膠上色譜分離(洗脫液乙酸乙酯6/環(huán)己烷4)提純后，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物0.513g(產(chǎn)率61%)。1HNMR(CDCl3)1.2-1.7(m，54H);3.0-3.4(m，12H);5.0(s，1H);5.2(d，1H);6.8-7.1(m，2H);8.3(t，1H);11.5(s，1H)。實(shí)施例14N-[4-[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基]-2-氟-N′-[8-[(氨基亞氨基甲基)氨基]辛基]丙二酰胺三(三氟乙酸鹽)按照類似于制備步驟ⅩⅩⅡ的步驟并以0.460g(1.02×10-3mol)按制備步驟XLI所得產(chǎn)物為起始物，產(chǎn)物在RP18接枝硅膠上用MPLC法提純后，獲得呈油狀的所需產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6)1.25-1.50(m，1H);1.84(m，2H);2.7-3.15(m，12H);;5.20(d，1H);6.9-8.7(m，12H)。13CNMR(D2O/二噁烷-d8)23.66;24.55;26.18;26.28;26.57;27.48;28.86;37.35;39.31;40.21;40.33;45.23;48.10;87.26-89.86;157.0;166.2;166.7。實(shí)施例15N-[4-[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基]-N′-[6-[(氨基亞氨基甲基)氨基]己基]丙二酰胺三(鹽酸化物)方法A將1g(1.4×10-3mol)實(shí)施例1中所得產(chǎn)物溶于7ml10M鹽酸和50ml蒸餾水的混合物中然后使所得溶液凍干。重復(fù)兩次這一操作。將凍干殘留物溶入9ml乙醇和1ml甲醇的混合物中。將于室溫下24小時(shí)后獲得的晶體濾出，用異丙醇漂洗并真空干燥，得出白色晶體的所需產(chǎn)物，產(chǎn)率68%。熔點(diǎn)＝130℃。方法B將2.5g(3.28×10-3mol)按制備步驟Ⅳ所得產(chǎn)物溶解于25ml氯化氫飽和的甲醇中。在室溫下攪拌過夜后，減壓濃縮該溶液并將殘留物再溶于10ml水中，再冷凍干燥。使所得化合物自乙醇/甲醇混合物(9/1)中再結(jié)晶，得出晶狀產(chǎn)物，產(chǎn)率為52%。實(shí)施例162-[[[4-[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基]氨基]羰基-氧]-N-[6-[(氨基亞氨基甲基)氨基]己基]乙酰胺三(鹽酸化物)按照類似于實(shí)施例15的方法(方法B)并以按制備步驟ⅩⅥ所得產(chǎn)物為起始物，獲得呈晶狀的所需產(chǎn)物，產(chǎn)率58%。熔點(diǎn)＝148℃。借助移植物與宿主反應(yīng)試驗(yàn)證實(shí)了本發(fā)明產(chǎn)物的免疫抑制活性。B6D2F1雄性小鼠(C57B1/6×DBA/2第一代雜種)經(jīng)過腹膜內(nèi)注射(i.p)環(huán)磷酰胺而被免疫抑制。三天后(實(shí)驗(yàn)0天為DO)，通過靜脈內(nèi)給藥使其獲得4×107個(gè)C57B1/6鼠脾細(xì)胞。然后將這些動物分為至少8組并使其在D1-D5天及D7-D10天內(nèi)接受i.p給藥的日處理。對比組只給用賦形劑。死亡情況觀察至實(shí)驗(yàn)第60天。表達(dá)為在指定劑量下存活天數(shù)平均值的結(jié)果排列在表Ⅰ中，其中給出的數(shù)值根據(jù)Logrank試驗(yàn)(可能性低于或等于5%)是有意義的。為了作比較，表Ⅰ還給出了用現(xiàn)有技術(shù)已知產(chǎn)品所獲的數(shù)值。該已知產(chǎn)品為15-deoxyspergualin(DSG)、在治療中常用的標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制劑cyclosporinA，和EP-A-0105193中所述的實(shí)施例1的產(chǎn)物。這一比較表明，本發(fā)明產(chǎn)品活性比現(xiàn)有技術(shù)已知產(chǎn)品高過250倍。具體看，本發(fā)明實(shí)施例1的產(chǎn)物從0.1mg/kg的劑量起便具有顯著活性，而對比產(chǎn)物EP-A-0105193的實(shí)施例1的產(chǎn)物從1mg/kg起才具的顯著活性，15-deoxyspergualin從0.3mg/kg而cyclosporinA從25mg/kg開始才有活性。此外，本發(fā)明化合物的溶液穩(wěn)定性顯著高于現(xiàn)有技術(shù)的已知產(chǎn)品，特別是15-deoxyspergualin。本發(fā)明的產(chǎn)物可作為治療性或預(yù)防性免疫抑制劑有效用于治療過程，特別是用于防止在血管型或非血管型移植后血管型或非血管型的同種或異種器官的排斥或移植物與寄生的反應(yīng)，還用于治療遺傳學(xué)上確定或后天的自體免疫病或慢性炎癥，以及還用于處置任意的其中免疫失調(diào)表現(xiàn)為造成臨床狀態(tài)持續(xù)退化的原因或因素的病理狀態(tài)。本發(fā)明的產(chǎn)物還可與細(xì)胞毒性抗癌藥結(jié)合以限制其副作用，并可結(jié)合給用生物技術(shù)起源產(chǎn)物，特別是重組體細(xì)胞激動素或單克隆及多克隆抗體，以減少病體產(chǎn)生的保護(hù)抗體的出現(xiàn)。本發(fā)明的產(chǎn)物可用于治療性處置寄生蟲病，特別是瘧疾。本發(fā)明的產(chǎn)物的給用方式可為口服、注射，特別是肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射;局部給藥，特別是局部涂用的膏劑或眼用滴劑形式;而透皮給藥則通過栓劑或通過吸入劑。表Ⅰ<tablesid="table1"num="001"><tablealign="center">實(shí)施例＊nA活性劑量(mg/kg)存活(天)12345781011121368686666886CH2CH2CH(OCH3)CH(OCH3)CH2OCH(OH)CH2NH單鍵單鍵CH(OH)CHF0.10.3333330.3131327.648.547.055.327.657.953.039.852.959.455.660.615-脫氧斯普胍呤CYCLOSPORINAEP-A-0105193的實(shí)施例112510.343.136.032.032.1</table></tables>＊為三(三氟乙酸酯)形式的本發(fā)明產(chǎn)物權(quán)利要求1.一種屬于15-deoxyspergualin類似物的化合物，該化合物選自下列一組化合物(i)式(Ⅰ)的化合物其中-n等于6或8且-A為一單鍵、CH2基團(tuán)、CH(OH)基團(tuán)、CHF基團(tuán)、CH(OCH)3基團(tuán)、CH2NH基團(tuán)或CH2O基團(tuán)，以及(ii)它們的加成鹽。2.權(quán)利要求1的化合物，其中式Ⅰ中的n等于6。3.權(quán)利要求1的化合物，其中式Ⅰ中的n等于8。4.權(quán)利要求1的化合物，其中式Ⅰ中的A為CH2O基團(tuán)。5.權(quán)利要求1的化合物，其中式Ⅰ中的A為CH2基團(tuán)。6.2-[[[4-[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基]氨基]羰基氧]N-[6-[(氨基亞氨基甲基)氨基]己基]乙酰胺及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽。7.N-[4-[[3-(氨基)丙基]氨基]丁基]-N′-[6-[(氨基亞氨基甲基)氨基]己基]丙二酰胺及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽。8.權(quán)利要求1涉及的式Ⅰ化合物及其加成鹽之一的制備方法，所述方法包括通過與強(qiáng)酸反應(yīng)以用H置換R1來使式Ⅶ化合物脫保護(hù)，其中n和A的定義如前所指而R1為烷氧羰基型保護(hù)基團(tuán)。9.權(quán)利要求8的方法，該方法選自下列一組方法-方法A，它包含的步驟組成為(ⅰ)于0℃至約40℃溫度之間，在有羧基活化劑和親核劑的存在下于有機(jī)溶劑中使式Ⅱ的化合物與式Ⅲ的酸或酰氯反應(yīng)，其比率為1mol化合物Ⅱ?qū)s1mol化合物Ⅲ，而得到式Ⅳ的化合物，其中n等于6或8而R1為氨基保護(hù)基，其中-X為氯原子或OH基團(tuán)，-A為單鍵、CH2基團(tuán)、CHF基團(tuán)、CH(OCH2C6H5)基團(tuán)、或CH(OCH3)基團(tuán)，且-R2為直鏈或支鏈C1-C3烷基或苯基甲基基團(tuán)，其中R1、R2和n的定義如上所指而A為單鍵、CH2、CHF、CH(OCH2C6H5)或CH(OCH3)，(ⅱ)在有強(qiáng)堿存在下使所得式Ⅳ化合物于有機(jī)溶劑中皂化，得到式(Ⅴ)的化合物其中R1和n的定義如上所指而A為單鍵、CH2、CHF、CH(OCH2C6H5)或CH(OCH3)，(ⅲ)在等同于上述步驟(ⅰ)的條件下用式Ⅵ的胺縮合所得式Ⅴ的化合物，得出式Ⅶ的化合物，其中R1的定義如上所指，(ⅳ)若有必要，經(jīng)催化氫化使其中A為CH(OCH2C6H5)基團(tuán)的式Ⅶ化合物脫保護(hù)以得到其中A為CH(OH)基團(tuán)的式Ⅶ化合物，(Ⅴ)通過與強(qiáng)酸反應(yīng)使在步驟(ⅲ)或(ⅳ)中獲得的其中A為單鍵、CH2、CHF、CH(OH)或CH(OCH3)的化合物Ⅶ脫保護(hù)來去除保護(hù)基團(tuán)R1，從而得到其中A為單鍵、CH2、CHF、CH(OH)或CH(OCH3)的式Ⅰ化合物的加成鹽，及(ⅵ)若有必要，通過與強(qiáng)堿反應(yīng)得到呈游離堿形式的所述式Ⅰ化合物，然后由所述游離堿獲得其它加成鹽;-方法B，它包括的步驟組成為(ⅰ)于0℃至約40℃溫度之間，在有羧基活化劑和親核劑存在下于有機(jī)溶劑中使式Ⅵ化合物與式Ⅲ化合物的酸或酰氯反應(yīng)，其比率為1molⅥ對約1molⅢ，獲得式Ⅷ的化合物，其中R1為如前指出的保護(hù)基團(tuán)，其中-X為氯原子或OH基，-A為單鍵、CH2基團(tuán)、CHF基團(tuán)、CH(OCH2C6H5)基團(tuán)或CH(OCH3)基團(tuán)，以及-R2為直鏈或支鏈C1-C3烷基或苯甲基基團(tuán)，其中R1和R2的定義如前所述，而A為單鍵、CH2、CHF、CH(OCH3)或CH(OCH2C6H5)基團(tuán)，(ⅱ)在有強(qiáng)堿存在下于有機(jī)溶劑中皂化所得式Ⅷ化合物，得出式Ⅸ化合物其中R1的定義如前所指而A為單鍵、CH2、CHF、CH(OCH3)或CH(OCH2C6H5)，(ⅲ)在與上面步驟(ⅰ)等同的條件下用式Ⅱ的胺使所得式Ⅸ所得的化合物縮合，得出式Ⅶ的化合物，其中n等于6或8而R1的定義如前所指，其中R1和n的定義如前所指而A為單鍵、CH2、CHF、CH(OCH2C6H5)或CH(OCH3)，(ⅳ)若有必要，通過催化氫化將其中A為CH(OCH2C6H5)基團(tuán)的式Ⅶ化合物脫保護(hù)，得到其中A為CH(OH)基團(tuán)的式Ⅶ化合物，(ⅴ)通過與強(qiáng)酸反應(yīng)使所得化合物Ⅶ脫保護(hù)以得到其中A為單鍵、CH2、CHF、CH(OCH3)或CH(OH)的式Ⅰ化合物的加成鹽，及(ⅵ)若有必要，通過與強(qiáng)堿反應(yīng)得到呈游離堿形式的所述式Ⅰ化合物，并再由所述游離堿獲得其它的加成鹽;-方法C，它包括的步驟組成為(ⅰ)在室溫(15℃至25℃)下于惰性溶劑中使式Ⅹ堿的NH2-末端與氯甲酸烷基酯或?qū)ΨQ碳酸酯反應(yīng)，其中R1為如前定義的保護(hù)基團(tuán)而n等于6或8，(ⅱ)用式Ⅵ的胺使所得化合物氨解，得出式Ⅶ的化合物，其中R1的定義如前所指，其中R1和n的定義如前所指而A為CH2NH基團(tuán)，(ⅲ)通過與強(qiáng)酸反應(yīng)使所得化合物Ⅶ脫保護(hù)，得出其中A為CH2NH的式Ⅰ化合物加成鹽，及(ⅳ)若有必要，通過與強(qiáng)堿反應(yīng)獲得呈游離堿形態(tài)的所述式Ⅰ化合物，并再由所述游離堿獲得其它加成鹽;和-方法D，它包括的步驟組成為(ⅰ)在反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下于惰性有機(jī)溶劑中使式Ⅵ化合物與式Ⅲ′的碳酸酯反應(yīng)，其比率是1molⅥ對1molⅢ′，得出式Ⅷ的化合物，其中R1為如前所指的保護(hù)基，其中-R2為直鏈或支鏈C1-C3烷基或苯基甲基基團(tuán)，其中R1和R2的定義如前所指而A為CH2O基團(tuán)，(ⅱ)在有強(qiáng)堿存在下或通過催化氫化，于有機(jī)溶劑中使所得式Ⅷ化合物脫保護(hù)，得出式Ⅸ的化合物其中R1的定義如前所指而A為CH2O，(ⅲ)于0℃至約40℃溫度之間，在有羧基活化劑和有親核劑存在下，于有機(jī)溶劑中使所得式Ⅸ化合物與式Ⅱ的胺縮合，其比率為1molⅨ對1molⅡ，得出式Ⅶ化合物，其中R1的定義如前所指而n等于6或8，其中R1和n的定義如前所指而A為CH2O，(ⅳ)通過與強(qiáng)酸反應(yīng)使所得化合物Ⅶ脫保護(hù)，得出其中A為CH2O的式Ⅰ化合物的加成鹽，及(ⅴ)若有必要，通過與強(qiáng)堿反應(yīng)獲得呈游離堿形式的所述式Ⅰ化合物，并再由所述游離堿獲得其它加成鹽。10.一種治療性組合物，該組合物含有與生理學(xué)許用賦形劑相結(jié)合的至少一種選自權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其加成鹽的化合物。11.一種包括在權(quán)利要求1式Ⅰ化合物的合成中的中間體，該中間體選自式Ⅶ化合物構(gòu)成的一組化合物其中R1為保護(hù)基、n等于6或8而A為單鍵、CH2基團(tuán)、CH(OH)基團(tuán)、CHF基團(tuán)、CH(OCH3)基團(tuán)、CH2NH基團(tuán)、CH2O基團(tuán)或CH(OCH2C6H5)基團(tuán)。12.選自由權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其非毒性加成鹽所構(gòu)成一組化合物的免疫抑制物質(zhì)的制備欲用于抵抗免疫缺陷的治療所需藥物的用途。13.選自由權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其非毒性加成鹽所構(gòu)成一組化合物的制備欲用于抵抗瘧疾的治療所需藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及作為新型工業(yè)產(chǎn)物的與15-dcoxyspcrgualin結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物。這些新型化合物的通式如上式，其中-n等于6或8且-A為一單鍵、CH文檔編號A61P37/06GK1095709SQ9312164公開日1994年11月30日申請日期1993年12月2日優(yōu)先權(quán)日1992年12月2日發(fā)明者派屈斯·雷諾,盧克·來波利頓,派屈克·杜塔垂,菲利普·德雷派斯,頌斯·塞默雷斯申請人:弗尼亞工業(yè)和衛(wèi)生