專利名稱：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與鈣拮抗劑聯(lián)合用于治療蛋白尿的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)和一種鈣拮抗劑聯(lián)合用于蛋白尿的預(yù)防和治療。
ACE抑制劑是這樣一種化合物，它能防止血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化成增壓活性的血管緊張素Ⅱ。這種化合物可見于，例如，以下專利申請或?qū)＠鸘S Patent No.4，350，633，US Patent No.4，344，949，US Patent No.4，294，832，US Patent No.4，350，704，EP-A31，341，EP-A 51，020，EP-A49，658，EP-A29，488，EP-A46，953，EP-A52，870，US-P4，129，571，US Patent No.4，154，960，US Patent No.4，374，829，EP-A75922，EP-A79022，EP-A51301，US Patent No.4，454，292，US Patent No.4，373，847，EP-A72352，EP-A84164，US Patent No.4，470，972，EP-A-65301和EP-A-52991，它們的降壓作用已得到很好的證明。
鈣拮抗劑是這樣的化合物，它能影響鈣離子流入細(xì)胞，特別是光滑的肌肉細(xì)胞，這些化合物及降壓作用已在大量的出版物及專利申請中出現(xiàn)。
ACE抑制劑和鈣拮抗劑的組合及其用于治療高血壓已見于EP-A-180，785和EP-A-265，685。
蛋白尿特別出生于腎組織的疾病中(腎炎、腎病變，腎收縮)和由于心衰而引起的腎充血;除了清蛋白之外，球蛋白和其它血液蛋白體也流入尿中。最嚴(yán)重的蛋白尿出現(xiàn)在腎炎和amiloidosis中。糖尿病中長期的蛋白尿表明腎血球硬化癥的惡化(Kimmelstiel-wilson癥狀)。
現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)ACE抑制劑和鈣拮抗劑的結(jié)合適合蛋白尿的預(yù)防和治療，特別適于由于糖尿病和腎量虧損(捐贈腎)產(chǎn)生的蛋白尿，但也有益于由于血球的超灌注而引起的腎血球硬化二級癥狀?？诜钚訟CE抑制劑是有利的，例如，yamipril，enalapril，captopril，alacepril，benazepril，ceranapril，cilazapril，delapril，fosinopril，imidapril，libenzapril，lisinopril，moexipril，moveltipril，perindopril，quinapril，spirapril，zofenpril，trandolapril，BPL36378，cS622，F(xiàn)PL63547，S9650和其它的?？诜钚訟CE抑制劑可見，如，“pharmacology of Antihypertensive Therapeutics”(Eds.D.Ganten，P.J.Mutrow)springer verlag，Berlin 1990，PP.377-480。
合適的ACE抑制劑主要是如下式Ⅰ的化合物或它們的生理允許鹽
其中n＝1或2，R＝氫，一種具有1-8個碳原子的必要時被取代的脂族基團(tuán)，一種具有3-9個碳原子的必要時被取代的脂環(huán)的基團(tuán)，一種具有6-12個碳原子的必要時被取代的芳香的基團(tuán)，一種具有7-14個碳原子的必要時被取代的芳脂族基團(tuán)，一種具有7-14個碳原子的必要時被取代的脂環(huán)的一脂肪基團(tuán)，一種基團(tuán)ORa或SRa，其中Ra是一種具有1-4個碳原子的必要時被取代的脂族的基團(tuán)，一種具有6-12個碳原子的必要時被取代的芳香的基團(tuán)或一種具有5-12個環(huán)原子的任意的被取代的雜芳香的基團(tuán)。
R1是氫，一種具有6-12個碳原子的必要時被取代的脂族基團(tuán)，一種具有3-9個碳原子的必要時被取代的脂環(huán)基團(tuán)，一種具有4-13個碳原子的必要時被取代的脂環(huán)一脂肪基團(tuán)，一種具有6-12個碳原子的必要時被取代的芳香基團(tuán)，一種具有7-16個碳原子的必要時被取代的芳脂族基團(tuán)，一種具有5-12個環(huán)原子或必要時被保護(hù)的天然氨基酸側(cè)鏈的必要時被取代的雜芳香基團(tuán)，R2和R3是相同的或不同的，它們是氫，一種具有1-6個碳原子的必要時被取代的脂族基團(tuán)，一種具有3-9個碳原子的必要時被取代的脂環(huán)基團(tuán)，
一種具有6-12個碳原子的必要時被取代的芳香基團(tuán)，一種具有7-16個碳原子的必要時被取代的芳脂族基團(tuán)，并且R4和R5，和攜帶它們的原子一起形成一種雜環(huán)的，一、二或三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，它擁有3到15個碳原子，這種類型的合適的環(huán)系統(tǒng)特別是如下所列之一四氫化異喹啉(A);十氫化異喹啉(B);八氫化吲哚(C);八氫化環(huán)戊(b)吡咯(D);2-氮雜螺〔4，5〕癸烷(E);2-氮雜螺〔4，4〕壬烷(F);螺〔(二環(huán)〔2.2.1〕庚烷)-2，3-吡咯烷〕(G);螺〔(二環(huán)〔2.2.2〕辛烷)-2，3-吡咯烷〕(J);2-氮雜三環(huán)〔4，3，0，16''〕癸烷(I);十氫化環(huán)戊(b)吡咯(J);八氫化異吲哚(K);八氫化環(huán)戊(c)吡咯(L);2，3，3a，4，5，7a-六氫化吲哚(M);2-氮雜二環(huán)〔3.1.0〕己烷(N);六氫化環(huán)戊(b)吡咯(O);吡咯烷(P);噻唑烷(Q);它們都能必要時被取代。然而，具有下列結(jié)構(gòu)形式的未被取代的系統(tǒng)會更好
在那些具有幾個手性原子的化合物中，所有可能的非對映體，或各種非對映體的混合物皆可作為外消旋物或?qū)τ丑w。標(biāo)有星號的碳原子的S-構(gòu)型較好。
較好的ACE抑制劑為式Ⅰ的化合物，其中n＝1或2，R是氫原子，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有3-9個碳原子的環(huán)烷基，具有6-12個碳原子的芳基，它們能夠被(C1-C4)-烷基，(C1-C4)烷氧基，羥基，鹵素、硝基，氨基，氨乙基或(C1-C4)-烷氨基。所一、二或三取代，具有1-4個碳原子烷氧基，具有6-12個碳原子的芳氧基，它能象以上對芳基所說那樣被取代，一或二環(huán)一或二環(huán)雜芳氧基，這種一或二環(huán)雜芳氧基具有5-7個碳原子和8-10個環(huán)原子，其中1或2個環(huán)原子是硫或氧原子并且/或1到4個環(huán)原子是氮，它能象如上對芳基所說的那樣被取代，氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷酰氨基-(C1-C4)-烷基，(C7-C13)-芳酰氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基-羰氨基-(C1-C4)-烷基，
(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氨基-(C1-C4)-烷基，二-(C1-C4)-烷氨基-(C1-C4)-烷基，胍基-(C1-C4)-烷基，咪唑基，吲哚基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳硫基-(C1-C4)-烷基，它能在芳基部分象以上對芳基所說那樣所取代，(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷硫基，它能在芳基部分如以上對芳基所說那樣所取代;
羧基-(C1-C4)-烷基，羧基，氨基甲?；被柞；?(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基-羰基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳氧基-(C1-C4)-烷基，它能在芳基部分如以上對芳基所說那樣所取代，或(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷氧基，它能在芳基部分如以上對芳基所說那樣所取代，R1是氫，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基，
具有3-9個碳原子的環(huán)烷基，具有5-9個碳原子的環(huán)鏈烯基，(C3-C9)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C9)-環(huán)鏈烯基-(C1-C4)-烷基，具有6-12個碳原子的必要時可部分氫化的芳基，它能如以上對R所說那樣所取代，(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基或(C7-C13)-芳?；?(C1或C2)-烷基，均能如以上對芳基所說那樣所取代，一或二環(huán)的，必要時可部分氫化的雜芳基，這種雜芳基具有5-7個碳原子和8-10個環(huán)原子，其中1或2個環(huán)原子是硫或氧原子并且/或1到4個環(huán)原子是氮原子，它能象以上芳基那樣被取代，或是一種自然產(chǎn)生的α-氨基酸R1-CH(NH2)-COOH的必要時被保護(hù)側(cè)鏈，R2和R3是相同的或不同的，并且是氫，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，二-(C1-C4)烷氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C5)-鏈烷酰氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷氧基-羰氧基-(C1-C4)-烷基，(C7-C13)-芳氧基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳氧羰氧基-(C1-C4)-烷基，具有6-12碳原子的芳基，(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基，
(C3-C9)-環(huán)烷基，或(C3-C9)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基并且R4和R5有以上提及的含義，非常好的化合物如式Ⅰ，其中n＝1或2，R是(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基，(C3-C9)-環(huán)烷基，氨基-(C1-C4)-烷基，(C2-C5)-酰氨基-(C1-C4)-烷基，(C7-C13)-芳酰氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧羰基氨基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基氨基-(C1-C4)-烷基。(C6-C12)-芳基，它能為(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，羥基，鹵素、硝基、氨基，(C1-C4)-烷氨基，二-(C1-C4)-烷氨基和/或亞甲二氧基所一、二或三取代，或3-吲哚基，特別是，甲基、乙基、環(huán)己基，叔丁氧羰氨基-(C1-C4)-烷基，苯甲酰氧羰氨基-(C1-C4)-烷基或苯基，它們能為苯基，(C1-C2)-烷基，(C1或C2)-烷氧基，羥基，氟，氯、溴、氨基、(C1-C4)-烷氨基，二-(C1-C4)烷氨基，硝基和/或亞甲二氧基，所一或二，或在甲氧基時，三取代。
R1是氫或(C1-C6)-烷基，它在必需時可為氨基(C1-C6-酰氨基或苯甲酰氨基取代，(C2-C6)-鏈烯基，(C3-C9)-環(huán)烷基，(C5-C9)-環(huán)鏈烯基，(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳基或部分氫化的芳基，在每種情況下均能為(C1-C4)-烷基，(C1或C2)-烷氧基或鹵素取代，(C6-C12)-芳基-(C1到C4)-烷基或(C7-C13)-芳酰基-(C1-C2)-烷基，這兩者的如以上定義在芳基團(tuán)上被取代，一或二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，這種雜環(huán)基團(tuán)具有5到7個碳原子和8到10個環(huán)原子，其中1或2個環(huán)原子是硫或氧原子且/或1到4個環(huán)原子，是氮原子，一種自然產(chǎn)生的、必要時被保護(hù)的α-氨基酸的側(cè)鏈，特別是氫，(C1-C4)-烷基，(C2或C3)-鏈烯基，賴氨酸的必要時被保護(hù)的側(cè)鏈，芐基，4-甲氧芐基，4-乙氧芐基、苯乙基、4-氨丁基或苯甲酰甲基，R2和R3是相同的或不同的為氫，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基或(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基基團(tuán)，但特別是氫，(C1-C4)-烷基或芐基并且R4和R5的含義如以上所說。
R4和R5最好是具有下式的一種基團(tuán)，
其中m＝0或1，P＝0，1或2并且X＝-CH2-，-CH2-CH2-或-CH-CH-，這里同X一起形成的六圓環(huán)也可能是一種苯環(huán)。
這里，就象下面一樣，芳基最好理解為意指必要時被取代的苯基、二苯基或萘基，由芳基所衍生的基團(tuán)，如芳氧基和芳硫基，也同樣。芳?；貏e可理解為意指苯甲?；?。脂族基團(tuán)可以是直鏈的，也可以是枝鏈的。
所謂一或二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，它具有5到7個碳原子和8到10個環(huán)原子，其中1或2個環(huán)原子是硫或氧原子并且/或其中1到4個環(huán)原子是氮原子，可理解為意指，例如，噻吩基，苯并〔b〕噻吩基，呋喃基，吡喃基，苯并呋喃基，吡咯基，咪啶基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吲唑基、異吲哚基、吲哚基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，喹喔啉基、喹唑基、嗜啉基、喋呤基、噁唑基、異噁唑基，噻唑基或異噻唑基。這些基團(tuán)也能部分地或完全地氫化，自然產(chǎn)生的α-氨基酸可見，例如，Houben-Weyl，Methoden der Organischen，Chemie，(Methods oforganic Chemistry)，vol.Xv/1和XV/2。
如果R1是一種被保護(hù)的自然產(chǎn)生的α-氨基酸如，被保護(hù)的Ser，Thr，Asp，Asn，Glu，Arg，Lys，Hyl，Cys，Orn，Cit，Tyr，Trp，His或Hyp的側(cè)鏈，則較好的保護(hù)基團(tuán)是肽化學(xué)中通行的(見Houben-Weyl，Vol.XV/1和XV/2)。如果R1是被保護(hù)的賴氨酸側(cè)鏈，則已知的氨基保護(hù)基團(tuán)，特別是Z，用Boc或(C1-C6)-烷基，特別是甲基或乙基比較合適。
特別好的化合物是2-〔N-(1-S-乙氧基羰基-3-苯丙基)-S-丙氨?！?(1S，3S，5S)-2-氮雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-羧酸(ramipril)，1-〔N-(1-S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨?！?2S，3aR，7aS)-八氫〔1H〕吲哚-2-羧酸(trandolapril)，2-(N-1-S-乙氧羰基-3-苯丙基)-1-S-丙氨?！?1，2，3，4-四氫喹啉-3-S-羧酸(quinapril)，1-〔N-(1-S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨?！?S-脯氨酸(enalapril)，1-〔N-(1-S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-賴氨酰〕-S-脯氨酸(lisinopril)，1-〔N-(1-S-乙氧羰基-n-丁基〕-S-丙氨?！?(2S，3aS，7aS)-八氫〔1H〕吲哚-2-羧酸(Perindopril)和相應(yīng)的二羧酸，口服活性抑制劑，例如，ramipril，enalapril，Captopril，alacepril，benazepril，ceranapril，Cilazapril，delaPril，fosinopril，imidazpril，libenzapril，lisinopril，moexipril，moveltipril，perilndopril，quinnapril，spirapril，zofenopril，trandolapril，BPL36378，CS622，F(xiàn)PL63547，S9650和其它的都是有效的。
按照本發(fā)明，式Ⅰ的化合物可由式Ⅴ的化合物同式Ⅵ的化合物相反應(yīng)所制備R3OOC-CH(R4)-NHR5(Ⅴ)HOOC-CH(R1)-NH-CH(COOR2)-(CH2)n-R (ⅤⅠ)這些化合物的反應(yīng)，類似于已知的肽偶合過程，發(fā)生在一種有機(jī)溶液如DMF，CH2CL2，DMA中，且存在著偶合輔助劑，如碳化二亞胺(如二環(huán)己基碳化二亞胺)，二苯磷?；B氮化物，烷烴膦酸酐，二烷基膦酸酐或N，N-琥珀?；妓狨?，在一種如CH3CN的溶液中的。在式Ⅴ的化合物中氨基團(tuán)可用四乙基二亞磷酸酯來活化，式ⅤⅠ的化合物可轉(zhuǎn)換為活性酯(例如用1-羥苯并三唑)，混合的酐(如用氯甲酸脂)，疊氮化物或碳化二亞胺衍生物并固化被活化(見Schroder，Lubke，The peptides，volumel，Newyork 1965，Pages 76-136)。這個反應(yīng)最好在-20℃與反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間進(jìn)行。
同樣，式Ⅶ的化合物可隨著式Ⅰ的化合物的形成而同式Ⅷ的化合物相反應(yīng)
其中或者Y1是氨基，Y2是一種離去基團(tuán)或者Y1是一種離去基團(tuán)而Y2是氨基，合適的離去基團(tuán)是，例如，Cl，Br，I，烷磺酰氧基或芳磺酰氧基。
這種類型的烷基化可在水或一種有機(jī)溶劑如低脂族醇(如乙醇)芐基醇、乙腈，硝基甲烷或乙二醇醚中很容易地進(jìn)行。在一種堿如堿金屬氫氧化物或有機(jī)胺存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度在-20℃和反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間。
此外，式ⅠⅩ的化合物可以與式Ⅹ的化合物縮合。
其中或者Q1是氨基+氫而Q2是氧代，或者Q1是氧代而Q2是氨基+氫。
這一縮合在水中或者在諸如脂族醇的有機(jī)溶劑中容易產(chǎn)生，溫度-20℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間，存在著NaBH3CN這樣的還原劑，直接獲得式Ⅰ化合物。然而，Schiff堿或作為中間物形成的烯胺在隨著式Ⅱ化合物的形成而進(jìn)行的預(yù)先分離之后可以被還原，例如，在過渡金屬晶體存在下的氫化。
最后，式ⅠⅩ的化合物(Q1＝H+NH2)與公式Ⅺ的化合物的反應(yīng)，或者它們與式ⅩⅡ和式ⅩⅢ的化合物的反應(yīng)，在存在堿，如醇鈉，存在有機(jī)溶劑，如低醇，溫度在-10℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間，也能容易地產(chǎn)生式Ⅱ(n＝2)的化合物作為中間物形成的Schiff堿象上面描述的那樣被還原，而且通過還原(例如用復(fù)合氫化物)，羰基轉(zhuǎn)變成亞甲基。
在上面提到的式Ⅴ-ⅩⅢ中，R-R5和n象式Ⅰ中一樣的定義。暫時引入的保護(hù)反應(yīng)基團(tuán)不參加反應(yīng)，保護(hù)性基團(tuán)，在反應(yīng)按已知的方式完成后，要移走(cf.Schroder，Lubke Loc cit，第1-75頁和247-270頁;Greene，“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”，New york，1981)。
合適的鈣拮抗劑是式Ⅱ的化合物
其中R6是甲基、乙基、異丙基，R7是甲氧羰基、乙氧羰基或者1，2，4-噁二唑-3-基及其生理可容許鹽。
其他合適的鈣拮抗劑是5-〔(3，4-二甲氧苯乙基)甲氨基〕-2-(3，4-二甲氧苯基)-2-異丙基戊腈(Verapamil)。
(2S-順式)-3-(乙氧基)-5〔2-二甲氨基)乙基〕-2，3-二羥基-2-(4-甲氧苯基)-1，5-benzothiazepin-4(5H)-酮(diltiazem)，
以及1，4-二氫-2，6-二甲基-4(2-硝基苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二甲酯(nifedipine)。
除了剛才提到的三種鈣拮抗劑，4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3-甲氧羰基-5乙氧羰基-1，4-二氫吡啶(felodipine)和4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3-(1，2，4-噁二唑-3-基)5-異丙氧羰基-1，4-二氫吡啶和它們與酸的生理可容許鹽是特別合適的。
下列結(jié)合極為有意義ramipril+felodipine或者ramipril+4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3-(1，2，4-噁二唑-5-基)-5-異丙氧羰基-1，4-二氫吡啶或者trandolapril+felodipine或者trandolapril+4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3-(1，2，4-噁二唑-3-基)-5-異丙氧羰基-1，4-二氫吡啶或者trandolap ril+verapamil或者Quinapril+felodipine或者Quinapril+4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3-(1，2，4-噁二唑-5-基)-5-異丙氧羰基-1，4-二氫吡啶，而且在每一種情況中，假如形成鹽的話，可用上述的生理可容許鹽是。
除了上述的結(jié)合外，這一發(fā)明還涉及在治療蛋白尿中ACE抑制劑和鈣拮抗劑的同時分別或定時使用。
藥物制劑可以在例如或者通過充分混合作為粉狀的單個成分，或者通過在諸如低醇的一種適當(dāng)溶劑中溶解單個成分，然后移去溶劑的情況下制備。
根據(jù)據(jù)這一發(fā)明，在結(jié)合和制劑中，活性物質(zhì)比例中ACE抑制劑與鈣拮抗劑的重量比最好是1∶15至15∶1。根據(jù)這一發(fā)明，在結(jié)合和制劑中，這些活性化合物的重量最好占0.5-99.5%，特別是4-96%。
關(guān)于這一發(fā)明在哺乳動物中的應(yīng)用，最好是在人類中的應(yīng)用，上面提到的各式的ACE抑制劑的劑量是，例如0.05至100mg/kg/天的范圍內(nèi)，鈣拮抗劑的劑量是0.05至200mg/kg/天的范圍內(nèi)。
這一發(fā)明的制備劑或產(chǎn)物可以非腸道或口服給藥?？诜问降慕o藥比較合適。
這一發(fā)明的藥用結(jié)合及其鹽可以用作藥劑的生產(chǎn)，它包括有效量的活性物質(zhì)與賦形劑，它適于腸內(nèi)和非腸內(nèi)給藥。最好使用藥片或膠囊，其中包括活性化合物和稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、庶糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘油和潤滑劑，如硅膠、滑石、硬脂酸或它們的鹽，如硬脂鎂或硬脂鈣，以及/或聚乙二醇。藥片也包含粘合劑，如鎂鋁硅酸鹽，淀粉，膠、黃蓍膠、甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮和需要的話加上著色劑、香味劑和甜味劑。
注射用溶液最好是等滲水溶液或者可以被消毒處理的懸浮液。
根據(jù)化合物的酸堿性，上面提到的化合物的適當(dāng)鹽是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者生理可耐胺的鹽，或者帶有諸如HCl、HBr、H2SO4、馬來酸、富馬酸、酒石酸和檸檬酸等有機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。
在只有一個剩余腎的老鼠中防治漸進(jìn)性的蛋白尿1.方法一些Sprague-Dawley鼠右腎的3/3先用結(jié)扎線梗死，經(jīng)過一周后，摘除對稱的腎。然而這個動物立刻接受藥物治療的喂養(yǎng)，時間為8周。喂養(yǎng)消耗顯示，組Ⅱ(17只)已經(jīng)受到58mg/kg felodipine(FE)的處理，組Ⅲ(10只)已經(jīng)受到1.6mg/kg的ramipril(RA)的處理，組ⅠⅤ受到41mg/kg的FE處理和1.4mg/kg RA的處理。受控組Ⅰ接受正常的喂養(yǎng)。收集每一案例中動物的手術(shù)前24小時和手術(shù)后1、3，5和7周的尿。在經(jīng)過少量戊巴比妥麻醉后，從后眶側(cè)抽取血樣，在每一案例中，研究結(jié)束之前和之時要在暫時用戊巴比妥麻醉的情況下測量頸動脈的血壓。
2.結(jié)果受控組Ⅰ動物的動脈壓的平均值是160±7mmHg，在使用FE的情況下是122±3mmHg，在使用RA的情況下是117±7mmHg，在使用FE和RA的情況下是108±4mmHg。受控組手術(shù)前低于20mg/24小時的蛋白尿到第7周持續(xù)增加到105±28mg/24小時。到第二周，經(jīng)過FE的處理，蛋白尿的增加遲緩下來，但是最后達(dá)到114±28mg/24小時這一近似的值。在RA的處理下，蛋白質(zhì)的分泌顯然較低，為48±15mg/24小時。在RA加上FE處理的情況下，蛋白質(zhì)的分泌進(jìn)一步減少為31±4mg/24小時。所有組在手術(shù)后血漿肌酸酐水平成倍增長，平均為42至73mol/L，但是后來并不受藥物治療的影響，在經(jīng)過RA處理加上和不加上FE的情況下，血漿CE活性降低平均80%，而只用FE處理，則不受影響。
在

圖1和圖2中，T是測定的周時間，左邊無數(shù)字的是手術(shù)前的值。圖1-4中用A表示的是58mg/kg Efelodipine給藥的值，用B表示的是1.6mg/kg ramipril給藥的值，用C表示的是1.4mg的ramipril和41mg的felodipine結(jié)合給藥的值，D是比較。
圖1表示以mg/umol為單位的蛋白質(zhì)分泌與肌酸酐分泌的比。
圖2表示在24小時內(nèi)全部的蛋白質(zhì)分泌Pr(mg)
圖3表示對應(yīng)測定時間T繪制的24小時蛋白質(zhì)分泌的百分比%P。
圖4表示血壓BP(mmHg)，其中●是平均血壓，△是收縮壓，
是舒張壓。
3.討論利用鼠的試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)鈣拮抗劑和ACE抑制劑盡管對收縮壓有相同的作用，卻在治療由于腎缺少而引起的腎功能損害上不同。
通過分析進(jìn)一步表明利用鈣拮抗劑控制收縮壓確實(shí)延緩蛋白尿，但最后導(dǎo)致腎功能加速缺損。通過一種ACE抑制劑的同時給藥可以糾正這一不良發(fā)展。
利用下列例子廣泛說明這一發(fā)明例1.
由ramipril和felodipine結(jié)合物制備的口服產(chǎn)品，1000藥片，含2mg的ramipril和6mg的felodipine，按下述含量制備ramipril 2gfelodipine 6g玉米淀粉 140g明膠 7.5g微晶纖維素 2.5g硬脂酸鎂 2.5g這兩種活性化合物與一種明膠水溶液混合。這一混合物干化并且研磨成粒狀。微晶纖維素和硬脂酸鎂與這種粒狀物混合。于是制備這些粒料，壓制成1000藥片，每一藥片中含2mg的ramipril和6mg的felodipine。
例2.
由trandolapril和verapamil結(jié)合物制備口服產(chǎn)品。
1000藥片，其中包含3mg的trandolapril和50mg的verapamil，按下列含量制備trandolapril 3gverapamil 50g玉米淀粉 130g明膠 8.0g微晶纖維素 2.0g硬脂酸鎂 2.0g這兩種活性化合物與明膠水溶液混合。這一混合物干化并且研磨制成粒狀物。微晶纖維素和硬脂酸鎂與這一粒狀物混合。于是制成這種粒狀物，壓制成1000藥片，每一藥片中含有3mg的Trandolapril和50mg的verapamil。
例3.
由quinapril和felodipine結(jié)合物制備口服產(chǎn)品。
1000藥片，其中含2.5mg的quinapril和6mg的felodipine，按下列含量制備quinapril 2.5gfelodipine 5g玉米淀粉 150g明膠 7.5g微晶纖維素 2.5g硬脂酸鎂 2.5g
這兩種活性化合物與明膠水溶液。這一混合物干化并且研磨成粒狀。微晶纖維素和硬脂酸鎂與這一粒狀物混合。于是制備這一粒狀物，壓制成1000藥片，每一藥片中含2.5mg的quinapril和5mg的felodipine。
權(quán)利要求
1.ACE抑制劑和鈣拮抗劑聯(lián)合用于蛋白尿的預(yù)防和治療。
2.權(quán)利要求1所說的應(yīng)用，這里ACE抑制劑具有式Ⅰ
其中n＝1或2，R＝氫，一種具有1-8個碳原子的必要時被取代的脂族基團(tuán)，一種具有3-9個碳原子的必要時被取代的脂環(huán)的基團(tuán)，一種具有6-12個碳原子的必要時被取代的芳香的基團(tuán)，一種具有7-14個碳原子的必要時被取代的芳脂族基團(tuán)，一種具有7-14個碳原子的必要時被取代的脂環(huán)的一脂肪基團(tuán)，一種基團(tuán)ORa或SRa，其中Ra是一種具有1-4個碳原子的必要時被取代的脂族的基團(tuán)，一種具有6-12個碳原子的必要時被取代的芳香的基團(tuán)或一種具有5-12個環(huán)原子的任意的被取代的雜芳香的基團(tuán)。R1是氫，一種具有6-12個碳原子的必要時被取代的脂族基團(tuán)，一種具有3-9個碳原子的必要時被取代的脂環(huán)基團(tuán)，一種具有4-13個碳原子的必要時被取代的脂環(huán)一脂肪基團(tuán)，一種具有6-12個碳原子的必要時被取代的芳香基團(tuán)，一種具有7-16個碳原子的必要時被取代的芳脂族基團(tuán)，一種具有5-12環(huán)原子或必要時被保護(hù)的天然氨基酸側(cè)鏈的必要時被取代的雜芳香基團(tuán)，R2和R3是相同的或不同的，它們是氫，一種具有1-6個碳原子的必要時被取代的脂族基團(tuán)，一種具有3-9個碳原子的必要時被取代的脂環(huán)基團(tuán)，一種具有6-12個碳原子的必要被取代的芳香基團(tuán)，一種具有7-16個碳原子的必要時被取代的芳脂族基團(tuán)，R4和R5，和攜帶它們的原子一起形成一種雜環(huán)的，一、二或三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，它擁有3到15個碳原子，或它的生理上可耐鹽。
3.權(quán)利要求1或2所說的應(yīng)用，其中在式Ⅰ的ACE抑制劑中R4和R5，和攜帶它們的原子形成一個環(huán)系統(tǒng)，它來自包括如下系列四氫化喹啉;十氫化喹啉;八氫化吲哚;八氫化環(huán)戊(b)吡咯;2-氮雜螺〔4，5〕癸烷;2-氮雜螺〔4，4〕壬烷;螺〔(二環(huán)〔2，2〕庚烷〕-2，3′-吡咯烷〕;螺〔(二環(huán)〔2，2，2〕辛烷)-2，3′-吡咯烷〕;2-氮雜三環(huán)〔4，3，0，16''〕癸烷;十氫化環(huán)戊〔b〕吡咯;八氫化異吲哚;八氫化環(huán)戊〔c〕吡咯;2，3，3a，4，5，7a-六氫化吲哚;2-氮雜二環(huán)〔3，1，0〕己烷;六氫化環(huán)戊(b)吡咯;吡咯烷;噻唑烷，它們都能在必要時被取代。
4.權(quán)利要求1-3之一所說的應(yīng)用，其中在式Ⅰ的ACE抑制劑中n＝1或2，R是氫原子，具有1-8個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有3-9個碳原子的環(huán)烷基，具有6-12個碳原子的芳基，它們能夠被〔C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，羥基，鹵素、硝基，氨基，氨乙基或(C1-C4)-烷氨基。所一、二或三取代，具有1-4個碳原子烷氧基，具有6-12個碳原子的芳氧基，它能象以上對芳基所說那樣被取代，一或二環(huán)，這種一或二環(huán)雜芳氧基具有5-7個碳原子和8-10個環(huán)原子，其中1或2個環(huán)原子是硫或氧原子并且/或1到4個環(huán)原子是氮，它能象如上對芳基所說的那樣被取代，氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷酰氨基-(C1-C4)-烷基，(C7-C13)-芳酰氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基-羰氨基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氨基-(C1-C4)-烷基，二-(C1-C4)-烷氨基-(C1-C4)-烷基，胍基-(C1-C4)-烷基，咪唑基，吲哚基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳硫基-(C1-C4)-烷基，它能在芳基部分象以上對芳基所說那樣所取代，(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷硫基，它能在芳基部分如以上對芳基所說那樣所取代;羧基-(C1-C4)-烷基，羧基，氨基甲?；被柞；?(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基-羰基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳氧基-(C1-C4)-烷基，它能在芳基部分如以上對芳基所說那樣所取代，或(C6-C12)-芳基-(C1-C4)烷氧基，它能在芳基部分如以上對芳基所說那樣所取代，R1是氫，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基，具有3-9個碳原子的環(huán)烷基，具有5-9個碳原子的環(huán)鏈烯基，(C3-C9)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C9)-環(huán)鏈烯基-(C1-C4)-烷基，具有6-12個碳原子的必要時可部分氫化的芳基，它能如以上對R所說那樣所取代，(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基或(C7-C13)-芳?；?(C1或C2)-烷基，均能如以上對芳基所說那樣所取代，一或二環(huán)的，必要時可部分氫化的雜芳基，這種雜芳基具有5-7個碳原子和8-10個環(huán)原子，其中1或2個環(huán)原子是硫或氧原子并且/或1到4個環(huán)原子是氮原子，它能象以上芳基那樣取代，或是一種自然產(chǎn)生的α-氨基酸R1-CH(NH2)-COOH的必要時被保護(hù)側(cè)鏈，R2和R3是相同的或不同的并且是氫，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，二-(C1-C4)-烷氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C5)-鏈烷酰氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷氧基-羰氧基-(C1-C4)-烷基，(C7-C13)-芳氧基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳氧羰氧基-(C1-C4)-烷基，具有6-12個碳原子的芳基，(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C3-C9)-環(huán)烷基，或(C3-C9)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基并且R4和R5具有權(quán)利要求1或2中指出的含義。
5.權(quán)利要求1-4之一所說的應(yīng)用，其中在式Ⅰ的ACE抑制劑中n＝1或2，R是(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基，(C3-C9)-環(huán)烷基，氨基-(C1-C4)-烷基，(C2-C5)-酰氨基-(C1-C4)-烷基，(C7-C13)-芳酰氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧羰基氨基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳基，-(C1-C4)-烷氧羰基氨基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-烷基，它能為(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，羥基，鹵素、硝基、氨基，(C1-C4)-烷氨基，二-(C1-C4)-烷氨基和/或亞甲二氧基所一、二或三取代，或3-吲哚基，特別是，甲基、乙基、環(huán)己基，叔丁氧羰氨基-(C1-C4)-烷基，苯甲酰氧羰氨基-(C1-C4)-烷基或苯基，它們能為苯基(C1-C2)-烷基，(C1或C2)-烷氧基，羥基，氟，氯，溴，氨基(C1-C4)-烷氨基，二-(C1-C4)烷氨基，硝基和/或亞甲二氧基所一或二，或在甲氧基時，三取代。R1是氫或(C1-C6)-烷基，它在必要時可為氨基(C1-C6)-酰氨基或苯甲酰氨基取代，(C2-C6)-鏈烯基，(C3-C9)-環(huán)烷基，(C5-C9)-環(huán)鏈烯基，(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳基或部分氫化的芳基，在每種情況下均能為(C1-C4)-烷基(C1或C2)-烷氧基或鹵素取代，(C6-C12)-芳基-(C1到C4)-烷基或(C7-C13)-芳?；?(C1-C2)-烷基，這兩者的如以上定義在芳基團(tuán)上被取代，一或二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，這種雜環(huán)基團(tuán)具有5到7個碳原子和8到10個環(huán)原子，其中1或2個環(huán)原子是硫或氧原子且/1到4個環(huán)原子，是氮原子，一種自然產(chǎn)生的、必要時被保護(hù)的α-氨基酸的側(cè)鏈，特別是氫，(C1-C4)-烷基，(C2或C3)-鏈烯基，賴氨酸的必要時被保護(hù)的側(cè)鏈，芐基，4-甲氧芐基，4-乙氧芐基、苯乙基、4-氨丁基或苯甲酰甲基。R2和R3是相同的或不同的，為氫，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基或(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基基團(tuán)，但特別是氫，(C1-C4)-烷基或芐基并且R4和R5的含義在權(quán)利要求1中已指出。
6.權(quán)利要求1-5之一所說的應(yīng)用，其中2-〔N-(1-S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨?！?(1S，3S，5S)-2-氮雜二環(huán)〔3，3，0〕辛烷-3-羧酸或它的生理上可容許鹽被使用。
7.權(quán)利要求1-5之一所說的應(yīng)用，其中用2-〔N-(1-S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-1，2，3，4-四氫喹啉-3-S-羧酸或以及它的生理上可容許鹽給藥。
8.權(quán)利要求1-5之一所說的應(yīng)用，其中用1-〔N-(1-S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰〕-(2S，3aR，7aS)-八氫〔1H〕吲哚-2-羧酸或它的生理上可容許鹽給藥。
9.權(quán)利要求1-8之一所說的應(yīng)用，其中用式Ⅱ的一種鈣拮抗劑，
其中R6是甲基、乙基或者異丙基R7是甲氧羰基、乙氧羰或1，2，4-噁二唑-3-基，或其生理可容許鹽給藥。
10.權(quán)利要求1-8之一所說的應(yīng)用，其中用選自ditfiazem和nifedipine的鈣拮抗劑給藥。
11.權(quán)利要求1-8之一所說的應(yīng)用，其中ramipril+felodipine或者ramipril+4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3-(1，2，4-噁二唑-5-基)-5-異丙氧基羰基-1，4-二氫吡啶或者trandolapril+felodipine或者trandolapril+4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3-(1，2，4-噁二唑-3-基)-5-異丙氧羰基-1，4-二氫吡啶或者trandolapril+vcrapamil或者quinapril+felodipine或者quinapril+4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-3-(1，2，4-噁二唑-5-基)-5-異丙氧羰基-1，4-二氫吡啶或者在每一案例中，上面所說的個別成分，如果形成鹽的話，利用其生理可許鹽。
12.包括trandolapril和verapamil的藥劑生產(chǎn)過程，包括將兩種化合物與合適的輔助物混合，將這一混合物制成適于應(yīng)用的形式。
13.權(quán)利要求1-8之一所說的應(yīng)用，其中ACE抑制劑是選自enalapril、captopril、alacepril、benazepril、ceranapril、cilazapril、delapril、fosinopril、imidazpril、libenzapril、lisinopril、moexipril、movelfipril、perindopril、spirapril、zofenopril、BPL36378、C5622、FPL63547和S9650。
全文摘要
血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和鈣拮抗劑聯(lián)合用于治療蛋白尿。本發(fā)明涉及服用ACE抑制劑和鈣拮抗劑混合物而預(yù)防和治療蛋白尿。
文檔編號A61K38/55GK1072601SQ91111099
公開日1993年6月2日 申請日期1991年11月26日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月27日
發(fā)明者萊哈德·貝克, 萊恩爾·赫寧, 沃爾克·逖茨, 漢斯約里·烏巴赫 申請人:赫徹斯特股份公司