專利名稱：制備圓膠囊狀藥物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新提出的使藥物活性成分呈圓膠囊狀，以及其制備方法。更具體地說，本發(fā)明涉及具有過熔現(xiàn)象的藥物活性成分的圓膠囊成型。
在現(xiàn)有技術(shù)中，圓膠囊狀的化學(xué)化合物以術(shù)語“顆?！?prills)為人們所熟知。它們涉及大部分無機(jī)產(chǎn)品，這種產(chǎn)品在熱的情況下無任何降解現(xiàn)象，在潮濕的情況下也無任何降解現(xiàn)象。簡單地制成圓膠囊狀以便使用方便，因?yàn)槠鋱A膠囊在直徑及顆粒形狀方面具有固定分布。
在EP277508、US4525198、US4389356中特別描述了這些圓膠囊的生產(chǎn)。這些圓膠囊的制備方法在于，第一步使所提出的化合物熔融，然后通過擠壓膜或銳孔板，其擠壓?；蜾J孔板置于能生成圓膠囊或小球的流的下部，圓膠囊或小球在塔內(nèi)與氣體或空氣逆流落下，這樣可使小球固化而不粘附到塔壁上。
這種方法廣泛用于肥料(尿素、含氮的、含磷的…)成形，因?yàn)檫@些產(chǎn)物可在急劇加熱時(shí)而熔融，在快速冷卻時(shí)而保證使其固化。另外，在肥料工業(yè)中，顆粒大小(約幾個(gè)毫米)的均勻性不如制藥工業(yè)中那樣是一個(gè)很苛刻的條件，制藥工業(yè)中希望圓膠囊大小為幾十至幾百微米。
某些活性成分在其熔融時(shí)具有所述的“過熔”現(xiàn)象，這種現(xiàn)象嚴(yán)重地延遲這些活性成分的固化，甚至在冷卻之后也是如些。本發(fā)明正是研究解決這些藥物活性成分制成小球狀的問題，這些藥物活性成分具有不確定的結(jié)晶點(diǎn)(或者更一般地為過熔化現(xiàn)象)，那么它們對(duì)“制?！奔夹g(shù)是不太有利的，因?yàn)榧词箿囟冉档偷降陀谒鼈兊娜刍瘻囟?，這些藥物活性組分仍保持油狀或膏狀。當(dāng)這類化合物在造粒塔中通過時(shí)，預(yù)料在塔底或塔壁有膏塊。將很冷的空氣流(-10℃到-20℃)送到噴嘴出口處噴出的熔融物上這種技術(shù)不能解決這個(gè)問題。事實(shí)上，過熔產(chǎn)物遇到急冷，液體的粘度急劇增加，使后面的結(jié)晶減緩。那么無論如何要避免將很冷的空氣流通到噴嘴出口處。
本發(fā)明已能解決這個(gè)問題，不依靠強(qiáng)冷，不需要很多高塔。
本發(fā)明在于使具有不確定結(jié)晶點(diǎn)的藥物活性成分制成圓膠囊狀，其特征在于將所述的活性成分與一種或多種呈熔化狀的藥物賦形劑混合，將熔融物通過受到振動(dòng)的噴嘴，再讓生成的圓膠囊在塔中與氣流逆流降落，在塔底收集其固體圓膠囊。
在這種造粒塔中可能增加流化床，這種流化床能使尚未完全固化的圓膠囊保持連續(xù)流化。
具有非確定的固化點(diǎn)的活性成分，它們有過熔化現(xiàn)象，這些活性成分尤其選自于-2-(3-苯甲酰-苯基)丙酸或ketoprofene-2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二碳酸酯或安寧-2-(4-異丁基苯基)丙酸可誘發(fā)過熔產(chǎn)物結(jié)晶的添加劑選自于諸如下述藥用的產(chǎn)品-如下述的脂肪醇·十六烷醇·硬脂醇
-如脂肪酸·硬脂酸·軟脂酸-如甘油酯·十六烷基硬脂酸甘油酯·以PRECIROL商標(biāo)銷售的硬脂酸甘油酯·以COMPRITOL商標(biāo)銷售的山萮酸甘油酯-如氫化油·以CUTINA HR商標(biāo)銷售的氫化蓖麻油-如脂肪酸鹽·鎂或鈣的硬脂酸鹽，-如多元醇·甘露糖醇·山梨糖醇·木糖醇-如蠟·白蠟·巴西棕櫚蠟·石蠟-高分子量環(huán)氧乙烷二醇-如酯化的聚環(huán)氧乙烷·PEG-32二硬脂酸酯，·PEG-150二硬脂酸酯。
在具有過熔現(xiàn)象問題的活性成分中，在2-(3-苯甲酰苯基)丙酸情況下，這個(gè)問題是特別重要的。有利于這種化合物固化而使用的賦形劑，對(duì)于這種化合物來說很顯然應(yīng)該是惰性的。因此，只能使用下述幾類賦形劑-脂肪酸及其鹽，-甘油酯，-氫化油，-蠟，-酯化環(huán)氧乙烷。
對(duì)于2-(3-苯甲酰苯基)丙酸，最好使用與硬脂酸混合的甘油酯。最好還使用至少20%的賦形劑，至多80%的活性成分，賦形劑為30-40%更好。尤其最好使用含至少20%硬脂酸的賦形劑。
在這些結(jié)晶添加劑中，有時(shí)希望在熔融物中加入可溶的或可分散的聚合物，當(dāng)使用諸如下述聚合物，其熔化物許可圓膠囊可控與可調(diào)溶解-纖維素衍生物(羥基丙基纖維素、羥基丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素)，-丙烯酸樹脂(以EUDRAGIT商品名銷售)，-聚乙烯醋酸酯(以RHODOPAS商品名銷售)，-聚亞烷基樹脂(乙烯、丙烯)、聚乳酸樹脂、馬來酸酐樹脂、硅酮樹脂。
某些無機(jī)添加劑允許與結(jié)晶添加劑一起加速具有這種過熔現(xiàn)象的活性成分固化。可引用下述實(shí)例-二氧化硅，-諸如鈦、鐵氧化物之類的無機(jī)氧化物，
-磷酸鹽，-碳酸鹽，-粘土-滑石粉。
為了改善活性成分分散在結(jié)晶添加劑中，有時(shí)添加表面活性劑是有益的，這些表面活性劑例如選自于山梨糖醇酯、以商標(biāo)TWEEN銷售的聚環(huán)氧乙烷的多山梨酸酯，諸如甘油或丙二醇之類的二元醇。
圓膠囊制備方法在于制備一種或多種活性成分與一種或多種賦形劑的熔融物。這種熔融物可將各種組分分別熔融，接著將它們混合，或?qū)⒏鹘M分混合物熔融而制得。為得到均勻的熔融物，在熔融結(jié)束時(shí)添加可能不溶的化合物。
本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)組分的相容性、組分混合物的粘度、噴嘴的直徑、活性成分的親水能力、活性成分的表面張力、不溶添加劑顆粒大小、噴嘴的流量、塔的溫度、塔的高度，尤其所需圓膠囊的大小、圓膠囊中活性組分的比率、活性組分所需釋放的時(shí)間來考慮選擇熔融物的組分類型。
其活性成分從這些圓膠囊“離體”釋放與“在活體內(nèi)”可用性由于結(jié)晶添加劑而改變(延長、推遲或不同)，根據(jù)結(jié)晶添加劑的類型，它能使活性成分的釋放時(shí)間，比以傳統(tǒng)方式(例如直接釋放的片刻)調(diào)節(jié)同樣的活性成分要長2-20倍。因此，這種圓膠囊允許每日服用一次由此膠囊制得的藥物，而用直接釋放的傳統(tǒng)藥物每天服用2或3次。
在有延遲作用的結(jié)晶添加劑中，可以非限制性地列舉脂肪酸、甘油酯、氫化油、蠟與聚環(huán)氧乙烷二醇酯。
通過附

圖1將更完全地描述該設(shè)備。將具有過熔現(xiàn)象的活性成分通入容器1，賦形劑通入容器2，或?qū)⑷刍旌衔?活性成分賦形劑)通入這兩個(gè)容器中的每一個(gè)容器中。這兩個(gè)容器保持在惰性氣體氣氛中。通過兩根管子，在噴嘴的上面供給熔化的液體，其噴嘴保持在非冷卻的氣氛中，甚至可能要加熱(3)。該噴嘴有1-24孔，而且直徑最好是50-600微米?？椎拈L度最好是其直徑的0.5-10倍。
該噴嘴置于高頻(500-10000赫)電子振動(dòng)系統(tǒng)(4)上。能使活性成分與賦形劑固化的冷空氣從塔底(5)引入，并從噴嘴下方(6)排出，其距離最好與塔頂相距為約L/10，L是塔高。
噴嘴的每個(gè)孔最好是倒圓錐形，圓錐的頂指向塔底，這樣可以得到良好的層液流。
塔的高度是1米至十來米，該塔在其高度的下部四分之一處有一個(gè)側(cè)壁有孔的截錐筒，它將圓膠囊落入流化床的中心。
可能與塔底相連的流化床(7)，在本發(fā)明的范圍內(nèi)最好是一種漏斗狀的流化床，在它的底部配置分配柵格，它能減少在壁上的粘附，并且有利于壁、圓膠囊的碰撞，目的在于增加固化速度。該類設(shè)備的附加物允許小球中各種組分混合物更強(qiáng)烈固化，其外部在進(jìn)入流化床時(shí)已經(jīng)是固體。
用本發(fā)明方法制得的小球或圓膠囊具有規(guī)則的形狀，其直徑是0.1mm-1.5mm。加入的活性成分的量的5-95%(重量)，最好是40-60%(重量)。
這些圓膠囊可制成各種藥物形狀，如小袋、膠囊、片劑。
有時(shí)，當(dāng)它們成形時(shí)添加流動(dòng)劑、潤滑劑、無機(jī)填料(滑石、二氧化硅、氧化鋁)以避免靜電現(xiàn)象，以及如袋那樣成形時(shí)添加的甜味劑(saccharinate，Aspartam)都是有益的。
圓膠囊在其成形前也可用成膜劑膜包裹。其成膜劑如特別以纖維素樹脂或丙烯酸樹脂為主要成分的胃不作用(gastroresistant)保護(hù)層與彩色膜。
本發(fā)明將通過下述實(shí)施例作更完整描述，這些實(shí)施例不應(yīng)看作是對(duì)發(fā)明的限制。
實(shí)施例表1列出圓膠囊組成中的產(chǎn)物。
該表有-混合物的組成，-操作條件，也就是孔的直徑，振動(dòng)頻率，噴嘴溫度。
冷空氣與流化氮?dú)獾谋碛^速度分別是1.5-1.8米/秒，與0.3-1米/秒。
步驟將雙組分原料在攪拌器中熔化，然后轉(zhuǎn)移到一個(gè)或二個(gè)罐中。
冷空氣按所需流量供給。
流化床處于工作狀態(tài)。
當(dāng)空氣的出口溫度處于工作狀態(tài)時(shí)，調(diào)節(jié)供給一定壓力的氮?dú)獾拈y門V1或V2，并將其液體轉(zhuǎn)移到噴嘴。
用發(fā)生器調(diào)節(jié)頻率，同時(shí)用頻閃觀察器肉眼觀察圓膠囊(如果需要，吸入冷空氣通過干冰床，以便在進(jìn)入塔之前它的溫度達(dá)到4-12℃)。
在塔底收集其圓膠囊，它們具有制成藥品形狀的足夠硬度。照片所附照片是實(shí)施例9得到的圓膠囊，兩條平行線之間的標(biāo)度是1mm。
溶解試驗(yàn)使用Pharmacopee Europeenne，第二版V5.4.(1986)與USPXXI(711)中描述的儀器。
造粒溶解法+取試樣100mg或200mgketoprofene+漿葉每分鐘120轉(zhuǎn)，+介質(zhì)·HCl0.01N 1小時(shí)(36%(重量/重量)HCl8.6ml，水適量至10升)·PH4.5 2小時(shí)68克磷酸二氫鉀適量至10升·PH6.6 16小時(shí)在該介質(zhì)中加1N蘇打Xml以得到所要求的PH＊X＝500毫升PH4.5為8毫升＊X＝1000毫升PH4.5為16毫升+對(duì)于100毫克定劑量顆粒為37°C500毫升，對(duì)于200毫克定劑量顆粒為37°C1000毫升+用1毫米槽于260nm連續(xù)讀數(shù)。
E1%1cm＝657 HCl 0.01NE1%1cm＝661 PH 4.5E1%1cm＝659 PH 6.6

權(quán)利要求
1.制備具有非確定結(jié)晶點(diǎn)的藥物活性成分為主要組分的圓膠囊的方法，其特征在于將所述的活性成分與有利于活性成分固化的藥物賦形劑以熔化狀混合，讓熔融物通過受到振動(dòng)的噴嘴，接著讓生成的圓膠囊在塔中與氣體逆流落下，在塔的底部收集形成的圓膠囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所選擇的活性成分是3-苯甲酰-2-苯基丙酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于有利于活性成分結(jié)晶的藥物賦形劑選自于脂肪醇、脂肪酸及鹽、甘油酯、氫化油、多元醇、蠟、聚乙二醇及其酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求2與3所述的方法，其特征在于藥物賦形劑是選自于硬脂酸甘油酯和山萮酸甘油酯中的甘油酯。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一個(gè)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，添加一種結(jié)晶添加劑，它選自于硅的無機(jī)氧化物、鈦的無機(jī)氧化物、磷酸鹽、碳酸鹽、滑石和粘土。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任何一個(gè)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，在烷融物中加一種可溶的或可分散的聚合物，它選自于纖維素衍生物、丙烯酸樹脂、聚乙烯醋酸酯、聚亞烷基樹脂、聚乳酸樹脂、硅酮樹脂。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一個(gè)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于添加表面活性劑。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一個(gè)權(quán)利要求所述的方法所得到的、具有延遲釋放作用的圓膠囊，其特征在于賦形劑選自于脂肪酸、甘油酯、氫化油、蠟和聚環(huán)氧乙烷二醇酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所制得的圓膠囊，其特征在于它是用胃不作用的成膜劑和/或顏料包裹。
10.藥物形狀，其特征在于它們包含由上述權(quán)利要求中任何一個(gè)權(quán)利要求所得到的圓膠囊。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的小袋、膠囊，其特征在于它們包含圓膠囊、流動(dòng)劑、潤滑劑、無機(jī)填料和/或甜味劑。
全文摘要
制備以藥物活性成分為主要組分、具有非確定結(jié)晶點(diǎn)的圓膠囊的方法。將所述的活性成分與有利于活性成分固化的藥物賦形劑以熔化形式混合，將熔化物通過受到振動(dòng)的噴嘴，然后讓生成的圓膠囊在塔中與氣體逆流落下，于塔底收集其圓膠囊。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1054189SQ9110112
公開日1991年9月4日 申請(qǐng)日期1991年1月18日 優(yōu)先權(quán)日1990年1月19日
發(fā)明者德萊尤·米歇爾, 拉伯特-伊瓦勒·皮埃爾, 羅納·羅伯特, 羅泰蒂斯·?？他愃?申請(qǐng)人:羅納·布朗克醫(yī)藥公司