本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體而言，涉及一種含利匹韋林的復(fù)方片及制備方法。

背景技術(shù)：

1、獲得性免疫缺陷綜合征(acquired?immunodeficiency?syndrome，簡稱aids，艾滋病)是由人類免疫缺陷病毒(human?immunodeficiency?virus，簡稱hiv，俗稱艾滋病病毒)引起的惡性傳染?。话滩〔《緦儆趓na病毒，感染宿主細(xì)胞后，通過大量繁殖、破壞cd4+t淋巴細(xì)胞以攻擊人體免疫系統(tǒng)并破壞免疫平衡，進(jìn)而使人體機(jī)體抵抗力下降并感染其它疾病，導(dǎo)致各種復(fù)合感染而死亡。

2、為了解決hiv的耐藥性問題，通過口服聯(lián)合藥物來靶向多種hiv蛋白或同一蛋白上的不同結(jié)合位點(diǎn)，可實現(xiàn)長時間對hiv進(jìn)行永久抑制，延長hiv患者的預(yù)期壽命，目前有多種復(fù)合制劑已獲批上市，如symfi、triumeq、truvada、atripla、genvoya、stribild等。

3、如公開號cn107847450a的中國專利公開了一種含利匹韋林、恩曲他濱、替諾福韋艾拉酚胺的雙層復(fù)方片，包括利匹韋林與輔料混合作為第一層以及恩曲他濱、替諾福韋艾拉酚胺與輔料混合作為第二層，該片劑與混合使用的及之間具有良好的生物等效性且存儲穩(wěn)定性優(yōu)。其中替諾福韋艾拉酚胺于2016年11月在美國獲批上市，商品名vemlidy，其用量僅為替諾福韋二吡呋酯的1/10，從而使上述片劑的重量(約650mg/片)大幅降低，大大提高了患者口服藥物的順應(yīng)性；然而對兒童、老人等特殊群體而言，提高患者的便利性和依從性仍然至關(guān)重要。而公開號cn107847450a的中國專利中的另一技術(shù)方案通過將利匹韋林、恩曲他濱、替諾福韋艾拉酚胺直接與輔料混合來制備單層片，最終片重僅425mg/片，但上述片劑存在利匹韋林的溶出過快且替諾福韋艾拉酚胺的穩(wěn)定性不佳等不足。

4、有鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明解決的問題是對于兒童或老人等特殊群體而言現(xiàn)有利匹韋林、恩曲他濱、替諾福韋艾拉酚胺復(fù)方片難以兼顧患者的便利性與活性成分的穩(wěn)定性。

2、為解決上述問題，本發(fā)明提供一種含利匹韋林的復(fù)方片，包括第一顆粒140-180份、第二顆粒340-360份及潤滑劑3-10份，其中第一顆粒由丸芯和包覆層組成，所述丸芯包括鹽酸利匹韋林25-29份、崩解劑16.5-27.5份、填充劑74-88份、緩釋材料10-16份，所述包覆層包括二氧化硅1.8-3.5份、聚山梨醇酯200.2-0.6份，其中所述緩釋材料為羥丙甲纖維素k4m或羥丙甲纖維素k750。優(yōu)選的，所述包覆層中二氧化硅：聚山梨醇酯20為3:-4：1。由于聚山梨醇酯20在室溫下為半固體狀態(tài)，通過聚山梨醇酯20的用力比例可確保包覆成功。

3、優(yōu)選的，所述崩解劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉中的至少一種。

4、優(yōu)選的，所述崩解劑由羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉中的任一種與聚乙烯吡咯烷酮組成，所述聚乙烯吡咯烷酮在第一顆粒的比例為3-5％，例如3％-4.5％，3.5-4％等。優(yōu)選的，所述崩解劑由聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉組成，且二者的重量比為1：2。

5、優(yōu)選的，所述第二顆粒包括恩曲他濱170份-200份、半富馬酸鹽替諾福韋艾拉酚胺28-30份、填充劑88-90份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25-30份、潤滑劑3-5份。優(yōu)選的，所述第二顆粒包括恩曲他濱200份、半富馬酸鹽替諾福韋艾拉酚胺28份、填充劑88份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉28份、潤滑劑5份。

6、優(yōu)選的，所述填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、氯化鈉中的至少一種。優(yōu)選的，所述第二顆粒中填充劑由微晶纖維素、氯化鈉按照1：1-3組成，例如1:1.5、1：2、1:2.5、1:3等且所述微晶纖維素的型號為avicel?ph101、ph102、ph103、ph112、ph113中的任一種。優(yōu)選的，所述由微晶纖維素、氯化鈉按照1：3組成，且所述微晶纖維素的型號ph112。

7、優(yōu)選的，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、山崳酸甘油酯、硬脂酰富馬酸鈉、膠態(tài)二氧化硅和滑石中的任一種。

8、優(yōu)選的，所述片劑的總重量為480-600mg/片。所述片劑的總重量可以是490-550mg/片或者495-530mg/片或者498-520mg/片。

9、本發(fā)明還提供了一種含利匹韋林的復(fù)方片的制備方法，包括：

10、s1、第一顆粒的制備

11、將處方量的鹽酸利匹韋林、崩解劑、填充劑、緩釋材料加入流化床制粒機(jī)中進(jìn)行混合10-15min，將處方量的聚乙烯吡咯烷酮加適量水制備粘合劑溶液，用粘合劑溶液進(jìn)行一次噴灑以形成丸芯，將處方量的二氧化硅、聚山梨醇酯20加入適量水制備包覆液，用包覆液對丸芯進(jìn)行二次噴灑形成第一顆粒，干燥后待用；

12、s2、第二顆粒的制備

13、將80-100％處方量的恩曲他濱以及處方量的半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、填充劑、潤滑劑及崩解劑混合8-12min后進(jìn)行干法制粒，經(jīng)整粒后得到第二顆粒；

14、s3、壓片、包衣

15、將第一顆粒、第二顆粒與潤滑劑或者將第一顆粒、第二顆粒與余量恩曲他濱及潤滑劑混合3-5min，壓片，包衣即得。

16、優(yōu)選的，步驟s1中所述第一顆粒、步驟s2中第二顆粒的粒徑d90為100-300μm。優(yōu)選的，所述第一顆粒、第二顆粒的粒徑d90為150-250μm或者180-220μm或者200μm。

17、優(yōu)選的，步驟s3中包衣材料為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素中的任一種，步驟s3中的具體壓片、包衣的工藝參數(shù)為現(xiàn)有技術(shù)。

18、相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明所述含鹽酸利匹韋林的復(fù)方片及制備方法具有下述有益效果：1)本申請通過緩釋材料與鹽酸利匹韋林等組成丸芯，利用二氧化硅及聚山梨醇酯20對其包覆形成第一顆粒，在緩釋材料與包覆層中二氧化硅的協(xié)同作用下使單層片中鹽酸利匹韋林緩慢釋放，同時調(diào)整第一顆粒中崩解劑的比例、用量使復(fù)方片與市售雙層片基本一致的溶出規(guī)律；2)利用二氧化硅形成包覆層使鹽酸利匹韋林與半富馬酸鹽替諾福韋艾拉酚胺之間存在物理隔離，同時使第一顆粒在混合過程中具有良好的流動性，在溶出時可作為致孔劑使第一顆?；谌芪g機(jī)制而穩(wěn)定釋放，片劑的穩(wěn)定性好且有利于混合均勻；3)大幅降低三聯(lián)復(fù)方片的整體片重，從而滿足兒童、老人等特殊群體的用藥需求。

技術(shù)特征：

1.一種含利匹韋林的復(fù)方片，其特征在于，包括第一顆粒140-180份、第二顆粒340-360份及潤滑劑3-10份，其中第一顆粒由丸芯和包覆層組成，所述丸芯包括鹽酸利匹韋林25-29份、崩解劑16.5-27.5份、填充劑74-88份、緩釋材料10-16份，所述包覆層包括二氧化硅1.8-3.5份、聚山梨醇酯200.2-0.6份，其中所述緩釋材料為羥丙甲纖維素k4m或羥丙甲纖維素k750。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含利匹韋林的復(fù)方片，其特征在于，所述崩解劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉中的至少一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含利匹韋林的復(fù)方片，其特征在于，所述崩解劑由羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉中的任一種與聚乙烯吡咯烷酮組成，所述聚乙烯吡咯烷酮在第一顆粒的比例為3-5％。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含利匹韋林的復(fù)方片，其特征在于，所述第二顆粒包括恩曲他濱170份-200份、半富馬酸鹽替諾福韋艾拉酚胺25-30份、填充劑88-90份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉28-30份、潤滑劑3-5份。

5.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含利匹韋林的復(fù)方片，其特征在于，所述填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、氯化鈉中的至少一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含利匹韋林的復(fù)方片，其特征在于，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、山崳酸甘油酯、硬脂酰富馬酸鈉、膠態(tài)二氧化硅和滑石中的任一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含利匹韋林的復(fù)方片，其特征在于，所述片劑的總重量為490-600mg/片。

8.權(quán)利要求1-7任一項所述含利匹韋林的復(fù)方片的制備方法，其特征在于，包括：

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的含利匹韋林的復(fù)方片的制備方法，其特征在于，步驟s1中所述第一顆粒、步驟s2中第二顆粒的粒徑d90為100-300μm。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的含利匹韋林的復(fù)方片的制備方法，其特征在于，步驟s3中包衣材料為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素中的任一種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種含利匹韋林的復(fù)方片及制備方法，所述含利匹韋林的復(fù)方片包括第一顆粒140?180份、第二顆粒340?360份及潤滑劑3?10份，其中第一顆粒由丸芯和包覆層組成，所述丸芯包括鹽酸利匹韋林25?29份、崩解劑16.5?27.5份、填充劑74?88份、緩釋材料10?16份，所述包覆層包括二氧化硅1.8?3.5份、聚山梨醇酯200.2?0.6份，其中所述緩釋材料為羥丙甲纖維素K4M或羥丙甲纖維素K750。本發(fā)明中鹽酸利匹韋林及緩釋材料等制成丸芯并最終形成第一顆粒，使復(fù)方片中鹽酸利匹韋林能夠具有與市售片劑相當(dāng)?shù)娜艹銮€，制備片劑的片重小且穩(wěn)定性良好。

技術(shù)研發(fā)人員：陳小峰,王哲,何麓璐,劉安友,朱禮根,沈蔡月,黃楠
受保護(hù)的技術(shù)使用者：安徽貝克生物制藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/26