本發(fā)明屬于藥物制劑領域，特別涉及一種鹽酸普萘洛爾藥用組合物及其制備方法。

背景技術：

嬰幼兒血管瘤(infantilehemangioma，ih)是嬰幼兒最常見的良性血管腫瘤，在新生兒中發(fā)病率為4％-5％，且呈逐年升高趨勢。該病以女性多見，男女發(fā)病比例為1:3-1:5，約60％發(fā)生于頭頸部。血管瘤往往在出生后幾天至1個月內出現且很難被檢測到，早期表現為紅色小斑點，隨后體積迅速增大，在患兒1個月及4-5個月時快速增殖，達到最終體積的80％。大多數的嬰幼兒血管瘤不需要接受治療，1歲后進入自然消退過程，但其消退期漫長，可能持續(xù)3-8年甚至更長時間。另外，約有大概12％的患者血管瘤生長快速，無法自行消退，如不積極處理，可出現各種并發(fā)癥，如呼吸道阻塞，影響視力，血管瘤發(fā)生潰瘍、感染、出血，影響美觀等，少數嚴重者甚至可危及患兒生命，給患兒和家長帶來的社會心理傷害顯而易見。因此，臨床上趨向于早期積極地干預治療。治療越早，美容和功能效果越好。目前臨床治療方法主要有：激光治療、藥物治療及手術治療等。但上述治療方式均有各自的弊端，激光治療會對皮膚造成一定損傷；藥物治療常用激素或注射ifn-α，這些對嬰幼兒均有一定的副作用；手術治療危險程度高、費用高等等。

2007年，波爾多大學醫(yī)院皮膚病專家christineleaute一labreze博士首先發(fā)現普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的有效性。隨后，此藥成為藥品核準標示外治療嬰幼兒血管瘤的一線治療藥。法國跨國企業(yè)pierrefabredermatologie的兒科藥物hemangroltm口服溶液(鹽酸普萘洛爾)于2013年9月獲得美國fda批準上市銷售。目前國內臨床上主要通過口服普萘洛爾片劑治療嬰幼兒血管瘤，尚無兒科專用的劑型，眾所周知，嬰幼兒身體代謝有其特殊性，單純靠劑量分割無法保證嬰幼兒用藥的安全性，從而產生一定的毒副作用。為了克服臨床應用中口服普萘洛爾片劑的缺陷，通過改變藥物的劑型，提高患者用藥的順應性和安全性，是解決的途徑之一。鹽酸普萘洛爾口服液劑量好控制，通過調節(jié)口味提高患者的順應性，其按衛(wèi)生監(jiān)管機構指南專門開發(fā)用于嬰幼兒人群。

鹽酸普萘洛爾口服液在制備及存儲過程中，由于生產、貯存條件等的變化，會造成鹽酸普萘洛爾降解，產生已知或未可預知雜質，增加了患者用藥安全性風險?，F有技術中未見提高鹽酸普萘洛爾口服液中普萘洛爾穩(wěn)定性的方法，僅有關于鹽酸普萘洛爾的制劑專利和適應癥專利(授權專利201310647695；授權專利201210420731；授權專利201310003911；實審專利20121045641)，而通過制劑學手段對有關物質進行控制、提高主成分的穩(wěn)定性是有必要的，通過hplc-dad測定鹽酸普萘洛爾口服液的有關物質時，口服液的枸櫞酸用量控制在

0.01％-0.2％時，鹽酸普萘洛爾的降解速度明顯降低。我們在研究過程中發(fā)現，單純靠添加一定量的枸櫞酸無法很好的控制有關物質的含量，在存放周期內有關物質還有上升的現象。

另外，鹽酸普萘洛爾口服液在制備過程會產生大量氣泡，給轉移、灌裝帶來不便，造成灌裝量不準確，增加質量控制風險。通過長時間靜置能消除部分氣泡，但并未全部消除，且長時間靜置一定程度上增加生產成本。

綜上，現有技術存在的技術問題包括技術問題：1、鹽酸普萘洛爾口服液在制備及存儲過程中，由于生產、貯存條件等的變化，會造成鹽酸普萘洛爾降解，產生已知或未可預知雜質，增加了患者用藥安全性風險；技術問題2、在生產過程中產生大量氣泡，增加質量控制風險。

技術實現要素：

本發(fā)明針對上述存在的問題，提出一種穩(wěn)定性良好的鹽酸普萘洛爾藥用組合物。

為解決上述問題，本發(fā)明的技術方案如下：

一種鹽酸普萘洛爾藥用組合物,包括以下組分：

鹽酸普萘洛爾，0.01％-5％(w/v)；

三氯蔗糖，0.001％-0.5％(w/v)；

枸櫞酸，0.001％-0.5％(w/v)；

右旋糖酐，0.002％-0.8％(w/v)；

藥學上可接受的增稠劑；

矯味劑；

純化水。

三氯蔗糖(tgs)，由英國泰萊公司(tate&lyie)與倫敦大學共同研制并于1976年申請專利的一種新型甜味劑。是唯一以蔗糖為原料的功能性甜味劑，原始商標名稱為splenda，甜度可達蔗糖600倍。這種甜味劑具有無能量，甜度高，甜味純正，高度安全等特點。是目前最優(yōu)秀的功能性甜味劑之一。而在本發(fā)明中，三氯蔗糖在枸櫞酸存在的情況下能夠穩(wěn)定含有鹽酸普萘洛爾的水性藥物組合物；三氯蔗糖阻滯所述制劑中鹽酸普萘洛爾的降解，且因此，減少鹽酸普萘洛爾口服液中有關物質的含量；在適宜的ph范圍內，三氯蔗糖能夠穩(wěn)定含有鹽酸普萘洛爾的水性藥物組合物；適宜的ph范圍是通過加入適量的枸櫞酸實現的。

組合物中的右旋糖酐，能有效減少氣泡量，便于灌裝，降低質量控制風險。

組合物中加入矯味劑，調節(jié)組合物的口感。

優(yōu)選地，所述的藥用組合物包括以下組分：

鹽酸普萘洛爾，0.1％-0.6％(w/v)；

三氯蔗糖，0.01％-0.3％(w/v)；

枸櫞酸，0.01％-0.5％(w/v)；

右旋糖酐，0.05％-0.3％(w/v)；

藥學上可接受的增稠劑；

矯味劑；

純化水。

優(yōu)選地，所述增稠劑為羥乙基纖維素。

優(yōu)選地，所述矯味劑為甜菊素和/或草莓香精。

一種鹽酸普萘洛爾藥用組合物的制備方法，包括以下步驟：

a.將增稠劑加入純化水中溶解；

b.將鹽酸普萘洛爾、三氯蔗糖、枸櫞酸及矯味劑加入步驟a所制溶液中溶解；

c.將右旋糖酐加入步驟b所制溶液中溶解；

d.將步驟c所制溶液過濾灌裝；

優(yōu)選地，所述步驟c所制備的溶液用砂芯漏斗過濾。

相對于現有技術，本發(fā)明的優(yōu)點如下，

本發(fā)明的鹽酸普萘洛爾藥用組合物，由于三氯蔗糖的存在，并通過枸櫞酸調節(jié)適宜的ph范圍，組合物中的有關物質控制可以控制在很低的范圍內，且在長期存放過程中未見增長，即組合物具備良好的穩(wěn)定性；且由于右旋糖酐的存在，能有效減少氣泡量，便于灌裝，降低質量控制風險；通過加入矯味劑和三氯蔗糖，組合物的口感良好；本發(fā)明制備鹽酸普萘洛爾藥用組合物的方法操作簡單、成本低廉，適用于產業(yè)化生產。

具體實施方式

實施例1：

不同枸櫞酸含量的鹽酸普萘洛爾口服液穩(wěn)定性數據

按照表1的配比和下述工藝制備口服液，測定0天有關物質含量，將口服液置于25℃3個月，分別于1月、3月后測定有關物質含量，穩(wěn)定性數據列于表1：

稱取處方量的羥乙基纖維素，加入純化水中，攪拌溶解；稱取處方量的鹽酸普萘洛爾、甜菊素、草莓香精，加入純化水中，攪拌使溶解，加枸櫞酸至不同ph值，再用4#砂芯漏斗過濾，濾液灌裝于玻璃瓶中。

表1不同枸櫞酸含量對鹽酸普萘洛爾口服液穩(wěn)定性的影響

通過表1中的測定結果可知，枸櫞酸的加入量在0.001％～0.5％范圍內時，優(yōu)選加入量在0.01％～0.5％范圍內，對鹽酸普萘洛爾起到一定的穩(wěn)定作用；但在1-3個月的存放周期內有關物質均有上升的現象，說明單純靠枸櫞酸調節(jié)溶液的ph無法很好的控制有關物質的含量。

實施例2：

按照表2中處方和下述工藝制備鹽酸普萘洛爾口服液，測定0天有關物質含量，將口服液置于25℃3個月，分別于于1月、3月后測定有關物質含量，穩(wěn)定性數據列于表2：

稱取處方量羥乙基纖維素，加入純化水中，攪拌使溶解；稱取處方量的鹽酸普萘洛爾和其他輔料，加入純化水中，攪拌使溶解，再用4#砂芯漏斗過濾，濾液灌裝于玻璃瓶中。

表2不同輔料對鹽酸普萘洛爾口服液穩(wěn)定性的影響

通過表2中的測定結果可知，固定羥乙基纖維素、甜菊素、草莓香精和枸櫞酸等條件不變時，使用不同的調味劑制備鹽酸普萘洛爾口服液，僅有在使用三氯蔗糖時，口服液25℃3個月有關物質在0.3％以下。

實施例3：

按照表3中處方和下述工藝制備鹽酸普萘洛爾口服液，測定0天有關物質含量，將口服液置于25℃3個月，分別于于1月、3月后測定有關物質含量，穩(wěn)定性數據列于表3：

稱取處方量的羥乙基纖維素，加入純化水中，攪拌使溶解；稱取處方量的鹽酸普萘洛爾、甜菊素、草莓香精、枸櫞酸和不同用量的三氯蔗糖，加入純化水中，攪拌使溶解，再用4#砂芯漏斗過濾，濾液灌裝于玻璃瓶中。

表3不同三氯蔗糖含量對鹽酸普萘洛爾口服液穩(wěn)定性的影響

通過表3中的測定結果可知，在使用0.001％～0.5％范圍內的三氯蔗糖，并控制枸櫞酸用量在0.01％～0.5％范圍內時，鹽酸普萘洛爾口服液25℃3個月有關物質在0.8％以內。優(yōu)選三氯蔗糖用量0.01％～0.3％，枸櫞酸用量0.01％～0.5％，鹽酸普萘洛爾口服液25℃3個月有關物質在0.5％以內。

實施例4：

按照表4的配比和下述工藝制備鹽酸普萘洛爾口服液，測定0天有關物質含量，將口服液置于25℃3個月，分別于1月、3月后測定有關物質含量，穩(wěn)定性數據列于表4：

稱取處方量的羥乙基纖維素，加入純化水中，攪拌使溶解；稱取處方量的鹽酸普萘洛爾、甜菊素、草莓香精、三氯蔗糖，加入純化水中，攪拌使溶解，使用不同的ph調節(jié)劑調節(jié)ph值，再用4#砂芯漏斗過濾，濾液灌裝于玻璃瓶中。

表4不同的ph調節(jié)劑對鹽酸普萘洛爾口服液穩(wěn)定性的影響

通過表4中的測定結果可知，在使用ph值調節(jié)劑時，最優(yōu)的ph值調節(jié)劑為枸櫞酸，此時鹽酸普萘洛爾口服液在25℃3個月的存放周期內主成分最穩(wěn)定，有關物質升高最少。

實施例5：

按照表5的配比和下述工藝制備鹽酸普萘洛爾口服液，測定0天有關物質含量，將口服液置于25℃3個月，于1月、3月測定有關物質含量，穩(wěn)定性數據列于下表：

稱取處方量的羥乙基纖維素，加入純化水中，攪拌使溶解；稱取處方量的鹽酸普萘洛爾、甜菊素、草莓香精、三氯蔗糖、枸櫞酸，加入純化水中，攪拌使溶解，再用4#砂芯漏斗過濾，濾液灌裝于玻璃瓶中。

表5不同濃度的鹽酸普萘洛爾口服液的穩(wěn)定性

通過表5中的測定結果可知，使用三氯蔗糖和枸櫞酸制備0.1％～0.6％規(guī)格范圍內的鹽酸普萘洛爾口服液時，口服液在25℃3個月的存放周期內有關物質含量均在0.3％以內，說明該方法對0.1％～0.6％規(guī)格范圍內的鹽酸普萘洛爾口服液均有效。

實施例6：

不同用量右旋糖酐的消泡效果

按照表6的配比和下述工藝制備鹽酸普萘洛爾口服液，觀察不同用量右旋糖酐的消泡效果

稱取處方量的羥乙基纖維素，加入純化水中，攪拌使溶解；稱取處方量的鹽酸普萘洛爾、甜菊素、草莓香精、三氯蔗糖、枸櫞酸，加入純化水中，攪拌使溶解，再加入不同比例的右旋糖酐，觀察消泡情況。

表6不同用量右旋糖酐的消泡效果

表6中顯示的消泡情況表明，使用0.002％～0.8％右旋糖酐時，能有效降低氣泡量。說明右旋糖酐的加入有明顯的消泡作用。

需要說明的是上述實施例僅僅是本發(fā)明的較佳實施例，并沒有用來限定本發(fā)明的保護范圍，在上述基礎上做出的等同替換或者替代均屬于本發(fā)明的保護范圍。