本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及包含布地奈德的藥物制劑的制備方法。所述產(chǎn)品和制劑可用于治療和預(yù)防呼吸疾病、炎性或阻塞性氣道疾病。
背景技術(shù)：
哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)是最常見的影響大部分人的疾病。氣流阻塞是這些氣道疾病中的每一種的主要特征，并且治療中使用的藥物還通常相似。哮喘和相關(guān)病癥的病理生理學(xué)涉及各種癥狀，包括支氣管狹窄、氣道炎癥和粘液分泌增加，這導(dǎo)致哮鳴、咳嗽和呼吸短促。持久性或復(fù)發(fā)性咳嗽可以通過引起氣道的進(jìn)一步刺激和炎癥而使問題惡化。copd是嚴(yán)重的呼吸疾病，其在全世界的患病率不斷增加，其特征在于非完全可逆的氣流受限。盡管copd影響肺部，但其還產(chǎn)生顯著的全身性后果，copd與粘液過度分泌、肺氣腫和細(xì)支氣管炎有關(guān)。用于治療或預(yù)防copd和哮喘的療法目前包括使用支氣管擴(kuò)張劑，例如β2-激動(dòng)劑、抗膽堿能藥和皮質(zhì)類固醇，其中吸入類皮質(zhì)類固醇激素（ics)已經(jīng)成為哮喘長(zhǎng)期治療的一線藥物，也被用于copd的治療，常用的吸入激素有環(huán)索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。其中布地奈德由于獨(dú)特的理化性質(zhì)和藥代動(dòng)力學(xué)特性，在臨床上有更好的表現(xiàn)，并被開發(fā)出多種劑型，其中吸入用布地奈德混懸液更是在兒科被經(jīng)常使用，混懸液的制備由于體系的熱力學(xué)不穩(wěn)定性，開發(fā)難度很大，也因此，在國(guó)內(nèi)此產(chǎn)品一直沒有任何一家能夠仿制出來。我們?cè)诜轮拼水a(chǎn)品的過程中，檢索國(guó)內(nèi)外多種文獻(xiàn)，經(jīng)過多次實(shí)驗(yàn)，得到了熱力學(xué)穩(wěn)定體系，并能夠達(dá)到此產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的混懸液，但是仔細(xì)對(duì)比國(guó)內(nèi)外多種文獻(xiàn)及此產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，突然發(fā)現(xiàn)他們都把此混懸液的ph值定在4.0～5.0之間，而人體呼吸道粘膜的ph值為6.2～7.4，特別是對(duì)于支氣管粘膜如果粘膜表面ph低于7.06，會(huì)加重哮喘的發(fā)生，這對(duì)于用于治療哮喘的吸入用布地奈德混懸液來講，更不應(yīng)該把產(chǎn)品的ph值定在4.0～5.0之間，我們檢索國(guó)內(nèi)外有關(guān)資料，沒有發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)對(duì)此ph值提出異意的文獻(xiàn)，并且統(tǒng)統(tǒng)把此混懸液的ph值定在了4.0～5.0之間。此產(chǎn)品是全球第一個(gè)也是唯一一個(gè)通過霧化吸入來給藥的吸入用混懸液，所以相關(guān)問題并沒有引起關(guān)注，于是我們就為了能夠制備高于此ph值的吸入用布地奈德混懸液開始了實(shí)驗(yàn)工作。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
參考此產(chǎn)品的原研公司astrazeneca的制劑專利us7524834以及國(guó)內(nèi)有關(guān)文獻(xiàn)，我們進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)如果按照相關(guān)資料里提供的試劑及制備方法，制得的混懸液的ph值只能在5.0以下。加入各種有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿，來增加混懸液的ph值時(shí)，使其大于5.0時(shí)，混懸液的穩(wěn)定性變差，突出表現(xiàn)在，在冰箱里放置三天后，產(chǎn)品粒徑變大、結(jié)塊、震搖不好再次形成均一的混懸液，更奇怪的是當(dāng)溶液的ph值大于7.0時(shí)，在冰箱中放置三天后，竟然有大量的布地奈德結(jié)晶析出，析出的結(jié)晶顆粒大、如食鹽樣有很好的晶型、緊緊貼在瓶壁上，超聲也很難下來，通過加入磁力攪拌子，長(zhǎng)時(shí)間攪拌后晶體才從瓶壁上離開，晶型破壞，形成大量不均一的棉絮狀不溶性固體，此固體集中在液體表面或者又沾在瓶壁上，整個(gè)體系變成非均一的體系。此類實(shí)驗(yàn)充分證明了想制備ph值大于5.0的混懸液，難度是極大的，分析原因可能是此混懸液的中的顆粒是帶有負(fù)電的膠粒，隨著ph值的升高，陽(yáng)離子相對(duì)數(shù)量增加，陽(yáng)離子進(jìn)入到膠團(tuán)的擴(kuò)散層，壓縮吸附層，使膠粒的帶電層變小，電位降低，使膠粒易于結(jié)合，并且不易再次通過震搖恢復(fù)到原來的均一狀態(tài)。也就是說在混懸液的穩(wěn)定性和ph值的提高上存在著很難調(diào)和的矛盾，通過常規(guī)方法來提高此混懸液的ph值是極難做到的。在一次偶然的實(shí)驗(yàn)中，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)非常規(guī)用量的大大提高用于調(diào)節(jié)穩(wěn)定混懸液ph值的檸檬酸/檸檬酸鹽的濃度，可以很好的解決以上困難，使制得的產(chǎn)品放置十天后不結(jié)塊，震搖后極易分散成均一的混懸液，且顆粒粒徑?jīng)]有增加，產(chǎn)品穩(wěn)定性很好。
具體實(shí)施方式：
實(shí)施例一
步驟a：將微粉化的布地奈德在1100，真空干燥滅菌3小時(shí)處理。
步驟b：在圓底燒瓶中加入50ml水，再加入氯化鈉、乙二胺四乙酸二鈉、羧甲基纖維素鈉、吐溫80和檸檬酸鈉，超聲分散溶解形成溶液，用檸檬酸調(diào)節(jié)ph值至6.50，加水至100ml，再次超聲成均一溶液。
步驟c：采用0.22μm薄膜濾菌器對(duì)溶液進(jìn)行過濾除菌。
步驟d：在溶液中加入真空干熱滅菌過的布地奈德，然后進(jìn)行超聲分散后，再進(jìn)行高壓均質(zhì)化處理，獲得混懸液。
步驟e：將此均一的混懸液充氮分裝至單劑量包裝的容器中，使每支裝量2ml，即可。
穩(wěn)定性檢測(cè)：將產(chǎn)品放入1-50的冰箱中靜置30天后，取出沒有粘壁的結(jié)晶，也沒有結(jié)塊的沉淀，震搖后成均一混懸液，檢測(cè)粒徑和最初相比沒有變大。
實(shí)施例二
以以下配料比
微粉化布地奈德0.25mg
乙二胺四乙酸二鈉0.1mg
聚山梨醇酯800.2mg
一水合檸檬酸2mg
二水合檸檬酸鈉58.8mg
一水合檸檬酸鉀64.8mg
純凈水加至1ml
將所有組分，除布地奈德外，通過將它們的水溶液作無(wú)菌過濾制得，并在無(wú)菌條件下，均質(zhì)化后，將最終得到的懸濁液以2毫升的體積，裝入預(yù)先滅菌的5毫升容器中，以制得無(wú)菌產(chǎn)品，混懸液ph值為6.75。將產(chǎn)品放入1-50的冰箱中靜置30天后，取出沒有粘壁的結(jié)晶，也沒有結(jié)塊的沉淀，震搖后成均一混懸液，檢測(cè)粒徑和最初相比沒有變化。
實(shí)施例三
以以下配料比
微粉化布地奈德0.5mg
乙二胺四乙酸二鈉0.1mg
聚山梨醇酯800.3mg
一水合檸檬酸10mg
二水合檸檬酸鈉80mg
純凈水加至1ml
將所有組分，除布地奈德外，通過將它們的水溶液作無(wú)菌過濾制得，并在無(wú)菌條件下，均質(zhì)化后，將最終得到的懸濁液以2毫升的體積，裝入預(yù)先滅菌的5毫升容器中，以制得無(wú)菌產(chǎn)品，混懸液ph值為5.74。將產(chǎn)品放入1-50的冰箱中靜置30天后，取出沒有粘壁的結(jié)晶，也沒有結(jié)塊的沉淀，震搖后成均一混懸液，檢測(cè)粒徑和最初相比沒有變化。
實(shí)施例四
以以下配料比
微粉化布地奈德0.125mg
乙二胺四乙酸二鈉0.1mg
聚山梨醇酯800.2mg
一水合檸檬酸50mg
氫氧化鈉7.5mg
羧甲基纖維素鈉0.1mg
純凈水加至1ml
將所有組分，除布地奈德外，通過將它們的水溶液作無(wú)菌過濾制得，并在無(wú)菌條件下，均質(zhì)化后，將最終得到的懸濁液以2毫升的體積，裝入預(yù)先滅菌的5毫升容器中，以制得無(wú)菌產(chǎn)品。將產(chǎn)品放入1-50的冰箱中靜置30天后，取出沒有粘壁的結(jié)晶，也沒有結(jié)塊的沉淀，震搖后成均一混懸液，檢測(cè)粒徑和最初相比沒有變大。
實(shí)施例五
以以下配料比
微粉化布地奈德0.25mg
聚山梨醇酯800.2mg
一水合檸檬酸2mg
二水合檸檬酸鈉20mg
一水合檸檬酸鉀22mg
純凈水加至1ml
將所有組分，除布地奈德外，通過將它們的水溶液作無(wú)菌過濾制得，并在無(wú)菌條件下，均質(zhì)化后，將最終得到的懸濁液以2毫升的體積，裝入預(yù)先滅菌的5毫升容器中，以制得無(wú)菌產(chǎn)品。最終制得的懸濁液可以保存在過壓的無(wú)菌氮?dú)猸h(huán)境中，并可以使用充氣/灌注/密封系統(tǒng)裝入容器中。將產(chǎn)品放入1-50的冰箱中靜置30天后，取出沒有粘壁的結(jié)晶，也沒有結(jié)塊的沉淀，震搖后成均一混懸液，檢測(cè)粒徑和最初相比沒有變化。
實(shí)施例六
以以下配料比
微粉化布地奈德0.25mg
聚山梨醇酯800.3mg
一水合檸檬酸2mg
二水合檸檬酸鈉40mg
一水合檸檬酸鉀44mg
純凈水加至1ml
將所有組分，除布地奈德外，通過將它們的水溶液作無(wú)菌過濾制得，并在無(wú)菌條件下，均質(zhì)化后，將最終得到的懸濁液以2毫升的體積，裝入預(yù)先滅菌的5毫升容器中，以制得無(wú)菌產(chǎn)品。最終制得的懸濁液可以保存在過壓的無(wú)菌氮?dú)猸h(huán)境中，并可以使用充氣/灌注/密封系統(tǒng)裝入容器中。將產(chǎn)品放入1-50的冰箱中靜置30天后，取出沒有粘壁的結(jié)晶，也沒有結(jié)塊的沉淀，震搖后成均一混懸液，檢測(cè)粒徑和最初相比沒有變化。