本發(fā)明為醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種苯酞類化合物用于制備預(yù)防癌癥的藥物的用途。

背景技術(shù)：

癌癥的發(fā)生雖然可能來自各種不同原因，包含先天基因遺傳或后天環(huán)境、空氣污染甚至個(gè)人生活飲食習(xí)慣等。然而，這些看似迥異的致癌因素之所以導(dǎo)致癌癥的根本及共同原因?qū)嶋H上卻只有一個(gè)，即組織細(xì)胞的血氧量過低。

諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主ottowarburg早在1930年代即已提出：當(dāng)任何正常細(xì)胞的含氧量低于其正常需氧量的60％時(shí)即會(huì)轉(zhuǎn)化為癌性。如圖9所示，有腫瘤的小鼠，其癌發(fā)部位的po2顯著低于健康小鼠的同部位。而有腫瘤的小鼠的非癌發(fā)部位的po2亦低于健康小鼠的同部位。

雖然癌癥長(zhǎng)久以來被視為先天遺傳性的疾病，然而越來越多的科學(xué)證據(jù)亦顯示，癌癥其實(shí)為一種代謝疾病。各種后天環(huán)境因子，包括空氣污染、空污中的pm2.5、加工食品等等，都可能成為致癌因子。其中戶外空氣污染及其當(dāng)中的懸浮微粒已在2013年由世界衛(wèi)生組織(who)正式宣布為致癌因子，其中以氣動(dòng)粒徑(aerodynamicdiameter)在2.5微米以下的細(xì)懸浮微粒pm2.5對(duì)健康危害最劇。此外who亦于2015年正式宣布將加工處理過后的肉類宣告為致癌因子，且易導(dǎo)致大腸癌、胰腺癌、及前列腺癌等的發(fā)生。這些致癌因子中往往富含具高度氧化性的化學(xué)物質(zhì)，例如活性含氧物質(zhì)(reactiveoxygenspecies,ros)或活性含氮物質(zhì)(reactivenitrogenspecies,rns)，可能與血紅蛋白作用，造成血紅蛋白的氧化傷害，進(jìn)而破壞血紅蛋白的結(jié)構(gòu)，使其輸送氧氣的效率降低，導(dǎo)致組織細(xì)胞含氧量下降。一旦組織細(xì)胞的含氧量低于其正常需氧量的60％時(shí)，即可能會(huì)發(fā)生惡性病變轉(zhuǎn)化為癌性細(xì)胞。

因此，如能將體內(nèi)細(xì)胞的含氧量持續(xù)控制在其正常需氧量的60％以上時(shí)，將可能避免正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變成癌細(xì)胞。

血紅蛋白(hemoglobin，簡(jiǎn)稱hb)為紅血球細(xì)胞中，用以攜帶、運(yùn)送氧氣的蛋白質(zhì)，可以將氧氣自呼吸道及肺部等呼吸器官輸送并釋放至人體內(nèi)各器官及周邊細(xì)胞組織，使各器官及周邊細(xì)胞組織得以獲得足夠的氧氣，以維持各器官及周邊細(xì)胞組織的正常生理功能。

正常成人血紅蛋白系由α1、α2、β1及β2等四個(gè)次單元(subunit)所組成的四聚體α2β2，各次單元內(nèi)是藉由次單元內(nèi)氫鍵(intra-subunithydrogenbond)等分子間作用力，以穩(wěn)定各次單元的二級(jí)及三級(jí)結(jié)構(gòu)(secondaryandtertiarystructures)，而各次單元的間另可以形成次單元間氫鍵(inter-subunithydrogenbond)，使前述四個(gè)次單元可以共同形成四級(jí)結(jié)構(gòu)(quaternarystructure)。

血紅蛋白的四級(jí)結(jié)構(gòu)存在高氧親合力的松弛態(tài)(relaxedform，r態(tài))及低氧親合力的緊張態(tài)(tensedform，t態(tài))兩種不同的構(gòu)型，當(dāng)血紅蛋白經(jīng)血液循環(huán)運(yùn)送至肺部時(shí)，血紅蛋白可以與氧氣結(jié)合，進(jìn)而攜帶氧氣并呈現(xiàn)r態(tài)，并隨著血液循環(huán)運(yùn)送至各器官及周邊組織，并且受到各器官及周邊組織的ph、二氧化碳濃度、2,3-bpg濃度等異構(gòu)因子的影響，使血紅蛋白釋放氧氣至各器官及周邊組織中并轉(zhuǎn)換為對(duì)氧氣親和力較低的t態(tài)。

2,3-二磷酸甘油酸(2,3-bisphosphorglycerate(2,3-bpg)或2,3-diphosphoglycerate(2,3-dpg)，以下用2,3-bpg)是血紅蛋白的內(nèi)源異構(gòu)因子，為人體內(nèi)紅血球中除了負(fù)責(zé)攜帶及輸送氧氣的血紅蛋白以外最重要的物質(zhì)。2,3-bpg通過與hb的β1及β2兩個(gè)次單元間的作用精密地調(diào)控血紅蛋白的構(gòu)型，使hb穩(wěn)定于對(duì)氧親和力較小的t態(tài)，藉此降低血紅蛋白對(duì)氧的親合力，協(xié)助血紅蛋白將氧氣有效釋放至體內(nèi)各器官及組織細(xì)胞。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明利用苯酞類化合物做為2,3-二磷酸甘油酸替代物來協(xié)助提升血紅蛋白釋放氧氣的能力以提升細(xì)胞含氧量，并藉此將各器官及周邊組織細(xì)胞的血氧含量控制在安全范圍以內(nèi)使其不至轉(zhuǎn)變成癌性細(xì)胞。本發(fā)明將利用苯酞類化合物做為癌癥預(yù)防用藥，可適用于有家族遺傳的癌癥病史或癌癥好發(fā)族群等可能有罹患癌癥風(fēng)險(xiǎn)的高危險(xiǎn)族群。

癌癥好發(fā)的危險(xiǎn)族群包含具有家族遺傳的癌癥病史者、持續(xù)性暴露于致癌環(huán)境者、及經(jīng)常性攝取加工食品者。致癌環(huán)境中包含許多致癌因子，例如pm2.5懸浮粒子、空氣污染因子。

本發(fā)明可藉由定期密切追蹤可能罹患癌癥風(fēng)險(xiǎn)的高危險(xiǎn)族群的器官及細(xì)胞組織的含氧量，并根據(jù)個(gè)體所需提升的含氧量程度高低給藥，預(yù)防各器官組織細(xì)胞的血氧含量降到低于正常需氧量的60％以下，藉以防止正常細(xì)胞變性成癌細(xì)胞。

故本發(fā)明的主要目的為提供一種苯酞類化合物用于制備預(yù)防癌癥的藥物的用途，其中該苯酞類化合物具有提升一受施者的血紅蛋白釋氧率的功效。本發(fā)明的用途藉由改變血紅蛋白的釋氧率，達(dá)到提升組織細(xì)胞中血氧量，預(yù)防各器官組織細(xì)胞的血氧含量降到低于正常需氧量的60％以下，藉以防止正常細(xì)胞變性成癌細(xì)胞。

該苯酞類化合物為任何包含苯酞官能基分子結(jié)構(gòu)特征的化合物，如圖8所示，圈起處為苯酞官能基分子結(jié)構(gòu)，其特征為一內(nèi)環(huán)的氧原子及相鄰的酮。

本發(fā)明的苯酞類化合物不僅可以替代、補(bǔ)足受施者的2,3-bpg，也可以與2,3-bpg發(fā)生協(xié)同作用，而具有加乘提升血紅蛋白釋氧效率的功效(如圖1)。

血紅蛋白與氧親和力高低，常用p50表示。p50是使氧飽和度達(dá)到50％時(shí)所需的氧分壓。正常成人p50約為3.59kpa(27mmhg)。血液pco2升高、ph降低或紅細(xì)胞內(nèi)2,3-bpg含量增加，都可使血紅蛋白氧親和力降低，使氧合平衡曲線右移，p50增大(如圖2)；反之，當(dāng)血紅蛋白對(duì)氧親和力升高，會(huì)引發(fā)氧合平衡曲線左移，p50變小。

正常狀況下，人類一般細(xì)胞的po2(氧分壓)大約為9.9-19mmhg(j.cell.mol.med.,15,1239-1253(2011))，但透過觀察血紅蛋白氧合平衡曲線在固定氧分壓下不同濃度的2,3-bpg對(duì)血氧飽和度的影響(如圖3)，可更清楚了解到2,3-bpg對(duì)血紅蛋白釋氧率的提升效果。在施加12mm2,3-bpg后(圖3)在氧分壓固定在20mmhg狀態(tài)下，血紅蛋白的氧飽和度從不含2,3-bpg的血紅蛋白的大約80％(圖3)降至35％，也就是釋氧率從20％提升至65％。

在一較佳實(shí)施例中，苯酞類化合物可以發(fā)揮類似2,3-bpg的功能有效地提升血紅蛋白的p50值，即降低血紅蛋白的對(duì)氧親和力，且越高濃度的苯酞類化合物，其p50越高，對(duì)氧親和力越低(如圖4)。

在另一實(shí)施例中，沒有苯酞類化合物存在的下，需要約4mm的2,3-bpg使血紅蛋白的p50達(dá)到18.8mmhg；而給予苯酞類化合物后，僅需約0.6-1.2mm的2,3-bpg即可達(dá)到接近或更高的p50(如圖5)。

在另一實(shí)施例中，如圖6所示，于po2＝20mmhg/1.2mm的2,3-bpg情況下，氧飽和度約為60％，但施予了額外的苯酞類化合物后，血氧飽和度降至約47％，也就是說釋氧率從40％提升至53％。因此可以證實(shí)苯酞類化合物可以協(xié)助受施者的2,3-bpg，使血紅蛋白在同樣氧分壓生理?xiàng)l件下釋放出較多氧氣。

故本發(fā)明提供一種苯酞類化合物用于制備預(yù)防癌癥的藥物的用途，其中該苯酞類化合物具有提升一受施者的血紅蛋白釋氧率的功效。本發(fā)明藉由改變血紅蛋白的釋氧率，達(dá)到提升組織細(xì)胞中血氧量，以預(yù)防各器官組織細(xì)胞的血氧含量降到低于正常需氧量的60％以下，藉此防止正常細(xì)胞變性成癌細(xì)胞。且該苯酞類化合物與2,3-bpg具有加乘的功效。

附圖說明

圖1為苯酞化合物與2,3-bpg的加乘作用程度圖；a：z-藳本內(nèi)酯；b：洋川芎內(nèi)酯i。

圖2為在不同濃度的2,3-bpg(0-12mm)之下，血紅蛋白的氧合平衡曲線，顯示2,3-bpg濃度越高時(shí)，血紅蛋白的氧合平衡曲線越向右移，且p50值越高；曲線代表意義由左至右分別為純血紅蛋白(purehb)，做為控制組、0.6mm2,3-bpg、1.2mm2,3-bpg、4.0mm2,3-bpg、8.0mm2,3-bpg、及12.0mm2,3-bpg。

圖3顯示在不同濃度的2,3-bpg(0-12mm)下，血紅蛋白的氧合曲線以及其對(duì)應(yīng)到人類腦部組織、一般細(xì)胞、及肺泡在不同生理氧分壓條件下其血氧飽和分率受2,3-bpg調(diào)控改變情形；曲線代表意義由左至右分別為純血紅蛋白(purehb)，做為控制組、0.6mm2,3-bpg、1.2mm2,3-bpg、4.0mm2,3-bpg、8.0mm2,3-bpg、及12.0mm2,3-bpg。

圖4顯示血紅蛋白的p50隨著不同的苯酞化合物的濃度提升而上升，代表血紅蛋白的對(duì)氧親和力下降，釋氧率上升。

圖5顯示即使在較低的2,3-bpg含量的狀況下，不同苯酞類化合物可協(xié)助調(diào)控血紅蛋白，使hb達(dá)到正常的p50。

圖6為血紅蛋白的氧合平衡曲線受2,3-bpg及苯酞類化合物協(xié)同調(diào)控，顯示苯酞類化合物可以協(xié)助2,3-bpg使血紅蛋白在氧分壓不變狀況下降低血氧飽和分率、提升釋氧率；曲線代表意義由左至右分別為純血紅蛋白(purehb)，做為控制組、1.2mm2,3-bpg、1.2mm2,3-bpg及1.2mm苯酞類化合物、1.2mm2,3-bpg及4.0mm苯酞類化合物。

圖7a至7l為12種苯酞類化合物的結(jié)構(gòu)式；7a：z-丁烯基苯酞；7b：z-藳本內(nèi)酯；7c：洋川芎內(nèi)酯a；7d：洋川芎內(nèi)酯h；7e：洋川芎內(nèi)酯i；7f：洋川芎內(nèi)酯f；7g：e-丁烯基苯酞；7h：e-藳本內(nèi)酯；7i：3-丁基苯酞；7j：3-丁烯基-4羫基苯酞；7k：6,7-二羫基藳本內(nèi)酯；7l：6,7-環(huán)氧藳本內(nèi)酯。

圖8為苯酞化合物官能基分子結(jié)構(gòu)示意圖。

圖9為健康的小鼠與癌癥小鼠的癌發(fā)部位解剖圖及po2分布對(duì)照?qǐng)D；a：健康小鼠解剖圖；b：健康小鼠的po2；c：癌癥小鼠解剖圖；d：癌癥小鼠的po2；e：po2量化表。

具體實(shí)施方式

為了能夠更清楚地理解本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容、特征、及優(yōu)點(diǎn)，特舉以下實(shí)施例并配合圖式詳細(xì)說明，但以下實(shí)施例并非用于限制本發(fā)明。

本發(fā)明所述的苯酞類化合物，為任何包含苯酞分子結(jié)構(gòu)特征的化合物，如，z-丁烯基苯酞(z-butylidenephthalide)(圖7a)、z-藳本內(nèi)酯(z-ligustilide)(圖7b)、洋川芎內(nèi)酯a(senkyunolidea)(圖7c)、洋川芎內(nèi)酯h(senkyunolideh)(圖7d)、洋川芎內(nèi)酯i(senkyunolidei)(圖7e)、洋川芎內(nèi)酯f(senkyunolidef)(圖7f)、e-丁烯基苯酞(e-butylidenephthalide)(圖7g)、e-藳本內(nèi)酯(e-ligustilide)(圖7h)、3-丁基苯酞(3-butylphthalide)(圖7i)、3-丁烯基-4羫基苯酞(3-butylidene-4-hydrophthalide)(圖7j)、6,7-二羫基藳本內(nèi)酯(6,7-dihydroxyligustilide)(圖7k)、及6,7-環(huán)氧藳本內(nèi)酯(6,7-epoxyligustilide)(圖7l)中的一種或多種組合。

血紅蛋白與氧親和力高低，常用p50表示。p50是使氧飽和度達(dá)到50％時(shí)所需的氧分壓。正常成人p50約為3.59kpa(27mmhg)。血液pco2升高、ph降低或紅細(xì)胞內(nèi)2,3-bpg含量增加，都可使血紅蛋白氧親和力降低，使氧合平衡曲線右移，p50增大(如圖2)；反之，當(dāng)血紅蛋白對(duì)氧親和力升高，會(huì)引發(fā)氧合平衡曲線左移，p50變小。

正常狀況下，人類一般細(xì)胞的po2(氧分壓)大約為9.9-19mmhg(j.cell.mol.med.,15,1239-1253(2011))，但透過觀察血紅蛋白氧合平衡曲線在固定氧分壓下不同濃度的2,3-bpg對(duì)血氧飽和度的影響(如圖3)，可更清楚了解到2,3-bpg對(duì)血紅蛋白釋氧率的提升效果。在施加12mm2,3-bpg后(圖3)在氧分壓固定在20mmhg狀態(tài)下，血紅蛋白的氧飽和度從不含2,3-bpg的血紅蛋白的大約80％(圖3)降至35％，也就是釋氧率從20％提升至65％。

在一較佳實(shí)施例中，苯酞類化合物可以發(fā)揮類似2,3-bpg的功能有效地提升血紅蛋白的p50值，即降低血紅蛋白的對(duì)氧親和力，且越高濃度的苯酞類化合物，其p50越高，對(duì)氧親和力越低(如圖4)。

在另一實(shí)施例中，沒有苯酞類化合物存在之下，需要約4mm的2,3-bpg使血紅蛋白的p50達(dá)到18.8mmhg；而給予苯酞類化合物后，僅需約0.6-1.2mm的2,3-bpg即可達(dá)到接近或更高的p50(如圖5)。

在另一實(shí)施例中，如圖6所示，于po2＝20mmhg/1.2mm的2,3-bpg情況下，氧飽和度約為60％，但施予了額外的苯酞類化合物后，氧飽和度降至約47％，也就是說釋氧率從40％提升至53％。因此可以證實(shí)苯酞類化合物可以協(xié)助受施者的2,3-bpg，使血紅蛋白在生理氧分壓不變狀況下釋出較多氧氣，藉此提升組織細(xì)胞含氧量，避免組織細(xì)胞的含氧量低于可能導(dǎo)致癌變的臨界范圍，即正常需氧量的60％。

在一實(shí)施例中，該苯酞類化合物更可以與能夠穩(wěn)定帶氧血紅蛋白呈于t態(tài)并有效降低血紅蛋白對(duì)氧親和力的他種化合物共同使用，進(jìn)而提升受施者血紅蛋白的釋氧效率。

在一實(shí)施例中，可額外將2,3-bpg與該苯酞類化合物所制備的藥物共同投予一受施者，投予方式包含：注射。

在另一實(shí)施例中，該藥物可另包含2,3-bpg。

在一實(shí)施例中，該苯酞類化合物所制備的藥物投予方式包含：口服及注射，以提升受施者的血紅蛋白釋氧率。

在另一實(shí)施例中，該藥物可偕同其他癌癥治療方式投予一患者，作為輔助治療的用途，其投藥方式包含：口服、注射或噴霧。

綜合上述，本發(fā)明提供了一種苯酞類化合物用于制備預(yù)防癌癥的藥物的用途，其中該苯酞類化合物具有提升一受施者的血紅蛋白釋氧率的功效。本發(fā)明的用途藉由改變血紅蛋白的釋氧率，達(dá)到提升各器官組織細(xì)胞的含氧量，預(yù)防各器官組織細(xì)胞的氧含量降到低于正常需氧量的60％以下，藉以防止正常細(xì)胞變性成癌細(xì)胞。

雖然本發(fā)明已利用上述較佳實(shí)施例揭示，然其并非用以限定本發(fā)明，任何熟習(xí)此技藝者在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的內(nèi)，相對(duì)上述實(shí)施例進(jìn)行各種更動(dòng)與修改仍屬本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)范疇，因此本發(fā)明的保護(hù)范圍當(dāng)視后附的申請(qǐng)專利范圍所界定者為準(zhǔn)。