本申請要求2015年2月17日提交的美國臨時專利申請No.62/117,108和2014年9月22日提交的美國臨時專利申請No.62/053,706的優(yōu)先權的權益，其教導為所有目的而通過引用被整體納入本文。

背景技術：

在抗藥生物、無法醫(yī)治的病毒爆發(fā)和已知的和未知的生物武器的急迫威脅下，需要新的對抗措施來用于家用和軍用。盡管正進行重要研究來開發(fā)新的抗生素和疫苗，但卻在其它潛在的對抗措施如廣譜的體外治療中投入了較少的努力。

能安全除去非常廣譜的病原體和毒素的裝置可用于眾多不同類型的威脅。額外的優(yōu)點包括快速的性能、降低的副作用和相關毒性的風險。然而，體外技術的潛在的缺點是裝置對于部署或響應于重大災難事件的可攜帶性、大規(guī)模儲存和重要技術培訓的需求。盡管藥物可能不會受到這些限制，但藥物輸送和批準的過程非常慢并且如果藥物不可得到的話，制藥行業(yè)根本無法足夠快速地響應于嚴重疫情。

本領域內需要一種高效獨立的、可穿戴的體外裝置，其能夠從暴露的或被感染的患者的血流除去毒素和病原體。本發(fā)明的裝置和方法滿足這種需求并且還提供額外的優(yōu)點。

技術實現要素：

在一個實施例中，本發(fā)明提供一種用于從感染毒素和/或病原體的個體的血液體外除去毒素和/或病原體的便攜式和/或可穿戴的裝置。該便攜式和/或可穿戴的裝置包括筒體，該筒體包含吸附介質，其中，所述吸附介質是高表面積的固體基質，該固體基質在其表面上具有至少一種多糖吸附劑，所述至少一種多糖吸附劑具有對于毒素和/或病原體的結合親和力或結合部位，從而當流過的血液與吸附介質接觸時，毒素和/或病原體結合至所述至少一種多糖吸附劑上的結合部位并與血液分離。在某些實施例中，所述裝置包括泵如旋轉泵。在其它多個方面中，所述便攜式和/或可穿戴的裝置還包括電源，并且可選地包括電子控制模塊。在一些方面，所述電源是可拆卸的。所述電子控制模塊可以可選地是能拆卸的。

在另一實施例中，本發(fā)明提供一種便攜式和/或可穿戴的體外血液灌流裝置，該裝置包括：

包含吸附介質的筒體，該筒體具有第一端板和第二端板；

用以允許血液流入該裝置內的血液流入端口；以及

用以允許血液從該裝置流出的血液流出端口，其中，血液流過第一端板經過所述吸附介質并自所述血液流出端口離開。

在又一實施例中，本發(fā)明提供一種減少和/或除去感染毒素和/或病原體的個體的血液中的毒素和/或病原體的體外方法。該體外方法包括：a)使來自個體的血液通過包含吸附介質的便攜式或可穿戴的裝置，其中，所述吸附介質和血液中的毒素和/或病原體形成附著復合體；b)將獲得的血液從所述附著復合體分離以產生具有降低的含量的毒素和/或病原體的血液；以及c)將具有降低的含量的毒素和/或病原體的血液灌注或回流至個體中。

在一些方面，所述血液選自全血、血清和血漿。在多個優(yōu)選方面中，所述血液是全血。在一些方面中，所述吸附介質是具有至少一種多糖吸附劑的具有高表面積的固體基質。在某些情況中，所述至少一種多糖吸附劑選自肝素、硫酸乙酰肝素、透明質酸、唾液酸、含甘露糖序列的糖類、殼聚糖、和其組合。所述固體基質可包含多個剛性聚合物珠。所述剛性聚合物珠可選自聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯或乙烯和其它單體的共聚物、聚乙烯亞胺、聚丙烯和聚異丁烯。或者，所述固體基質可包含一種(個)或多種(個)中空纖維。在一些方面，本方法中所用的裝置還包括泵。

在一些方面，所述便攜式和/或可穿戴的裝置是血袋。

在一些方面，通過執(zhí)行本文所述的方法，血液中的毒素或病原體被減少約10％至約100％,例如約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％或約100％。在一些方面，血液中的病原體減少了約10％至約100％，例如約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％或約100％。

在一些方面，毒素選自肉毒桿菌毒素、來自蓖麻的蓖麻毒素、產氣莢膜梭菌的ε毒素、志賀毒素和其組合。在一些方面，所述病原體選自埃博拉病毒、馬爾堡病毒、拉沙病毒、胡寧病毒、馬秋波病毒、瓜納瑞托病毒、查帕雷病毒、盧戈病毒(Lugo virus)、登革熱病毒、加里斯病毒(Garis virus)、伊萊沙病毒、裂谷熱病毒、基薩諾爾森林病病毒、黃熱病病毒、漢城病毒、剛果出血熱病毒、斯堪的那維亞流行性腎病病毒(Scandinavian nephropathia epidemica virus)、漢坦病毒、天花病毒、炭疽桿菌、鼠疫耶爾森菌、和土拉熱弗朗西絲菌，及其組合。在其它方面，病原體是埃博拉病毒、馬爾堡病毒、拉沙病毒、登革熱病毒、天花病毒、炭疽桿菌、鼠疫耶爾森菌、土拉熱弗朗西絲菌和其組合。

在一些方面，所述至少一種多糖吸附劑選自肝素、硫酸乙酰肝素、透明質酸、唾液酸、含甘露糖序列的糖類、殼聚糖，和其組合。所述固體基質可包括多種剛性聚合物珠。所述剛性聚合物珠可選自聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯或乙烯和其它單體的共聚物、聚乙烯亞胺、聚丙烯和聚異丁烯?；蛘撸龉腆w基質可包含一種或多種中空纖維或實心纖維。

本文還提供一種包括本文中描述的便攜式和/或可穿戴的裝置以及使用手冊的套件。在一些方面，所述套件包括無菌生理鹽水。所述套件還可包括抗凝血劑例如肝素，或藥學上有效的治療劑例如抗病毒藥、抗菌藥物或抗毒素藥物。

當結合下述詳細說明閱讀時，這些和其它方面、目的和實施例將變得更加明顯。

附圖說明

圖1是具有雙腔導管的一體的泵裝置的示例性實施例的示意圖；

圖2是具有單獨的動脈(供應)和靜脈(回流)血液通路的一體的泵裝置的示例性實施例的示意圖；

圖3是不帶外部泵的可穿戴的泵裝置的示例性實施例的示意圖。血液流動通過動脈壓與靜脈壓之間的壓差驅動。

圖4是具有單獨的動脈和靜脈血液通路的一體的泵裝置的示例性實施例的示意圖。該裝置具有遠程電源和遠程電子控制裝置。

圖5是具有雙腔導管的一體的泵裝置的示例性實施例的示意圖。該裝置具有遠程電源和遠程電子控制裝置。

圖6是包含病原體和毒素吸附介質的過濾筒體的示例性實施例的示意圖。該筒體可以是圓筒形的610、弧形/波形的620或磚形的630。

圖7A-B示出了本發(fā)明的裝置和不使用硬件或儀表的治療。圖7A示出了通過過濾器的血液采集。圖7B示出了通過本發(fā)明的過濾器的凈化血液的自體輸血。

具體實施方式

本發(fā)明在某種程度上涉及一種用于從被感染的或污染的血液除去毒素和/或病原體的便攜式和/或可穿戴的體外裝置和方法。該方法包括使用結合至能從對象的血液分離的毒素和/或病原體的吸附介質。無毒素和/或病原體的血液能連續(xù)地或間歇地再灌注到對象中。

I.定義

如本文中所用，除非另有說明，否則下述術語具有屬于它們的含義。

術語“體外治療”是指在體外進行的醫(yī)療程序。在某些情況下，體外治療包括其中從個體獲取身體流體如血液以及在身體流體回流至個體之前向身體流體添加期望成分例如但不限于氧氣、抗血凝劑、麻醉劑等。在其它情況下，體外治療包括從身體或身體流體除去不期望的成分如自然存在的毒素或毒物。

術語“吸附介質”是指細胞、微生物、病毒、毒素、病原體、多肽、多核苷酸、化學分子、小分子、生物分子或其部分能附著至其表面的材料。

術語“附著復合體”是指至少兩種分子的復合體，其中，第一種分子附著(例如鏈接、聯接或結合)至基質的表面且第二種分子附著至第一種分子。

術語“高表面積”是指具有大的比表面積與體積比的特性。

術語“吸附劑”是指具有化合物、生物分子或附著(例如鏈接、聯接或結合)至其上的材料的固體基質。在某些情況下，吸附劑自身是固體基質。在一個實施例中，吸附劑是具有結合至其上的多糖的聚合物樹脂。

術語“剛性聚合物珠”是指由聚合物樹脂制成的珠、顆粒、小球、球體、粒子、微囊體、球體、微球體、納米球、微珠、納米珠、微粒、納米粒子等。

術語“糖類”是指包含碳、氫和氧原子的分子，并且通常具有實驗式C_x(H₂O)_y，其中，x和y是不同的數。糖類的例子包括單糖、雙糖、低聚糖和多糖。

術語“多糖”是指由通過糖苷鍵連接在一起的多個單糖單元構成的分子，并且具有實驗式C_x(H₂O)_y，其中x在200至約3000之間。

術語“親水性表面”包括這樣的表面，即當該表面是平坦的時，具有小于90°的水接觸角的表面。

在細菌的上下文中的術語“對硫酸乙酰肝素的低親和力”是指細菌對于硫酸乙酰肝素的低結合親和力。在某些方面中，結合親和力利用標準試驗確定，如用于硫酸乙酰肝素的酶聯免疫吸附試驗(ELISA)。在其它方面中，結合親和力基于預測分析確定，例如通過病原體例如細菌表示的假定的硫酸乙酰肝素結合蛋白的分析。術語“對硫酸乙酰肝素無親和力”是指對于硫酸乙酰肝素不具有結合親和力或對于硫酸乙酰肝素的結合親和力小于可檢測到的親和力。在某些情況下，對于硫酸乙酰肝素不具有親和力包括對于硫酸乙酰肝素具有無法預測的結合親和力。

II.具體實施方式的詳細描述

在一個方面，可穿戴的血液灌流裝置包含優(yōu)化以獲得最小壓降的至少一種吸附介質，其中，動脈壓用于跨吸附床移動全血并且回流至靜脈供應。在某些方面中，血液泵與吸附裝置串聯放置以提供外部壓力來增加跨和/或穿過吸附介質的血液流動。泵可以可選地整合到/一體結合到體外筒體中以降低尺寸和重量。整合到筒體中的泵如離心泵包括但不限于Flow Forward Medical的The Arteriovenous Fistula Eligibility(AFE)System^TM或的Synergy口袋式循環(huán)輔助裝置(sSynergy Pocket Circulatory Assist Device(CAD))。如果使用靜脈-靜脈血液通路，則輸入流可利用所建立的方法控制以防止血管萎陷。

電源和計算機控制被可選地建立至該裝置的泵組件中。在其它方面中，單獨的、可穿戴的供電裝置被使用，并且可選地，當連接至后面的裝置時被再利用。為便攜目的，電池或電源和計算機模塊可在丟棄或焚燒之前從被整合到的裝置上除去。對于具有一體/整合的旋轉泵的筒體，血液供應和回流通過雙腔針或雙腔導管提供。單腔導管也被用于動脈供應和靜脈回流或靜脈供應和靜脈回流。

在一些方面中，血液線路被預附接至包含吸附介質的筒體。該裝置的存留體積可降至最低并且一定體積的無菌生理鹽水可包含在該一體裝置中用于循環(huán)注入并去氣。附加的安全特征結構包括但不限于靜脈回流氣泡截獲裝置、壓力傳感器和網式過濾器。全身抗凝控制物也可被加入并且通過文丘里液體噴射來控制。

在另一實施例中，本發(fā)明提供一種便攜式和/或可穿戴的體外血液灌流裝置，該裝置包括：

包含吸附介質的筒體，該筒體具有第一端板和第二端板；

用以允許血液流入該裝置內的血液流入端口；以及

用以允許血液從該裝置流出的血液流出端口，其中，血液流過第一端板經過所述吸附介質并自所述血液流出端口離開。

參見圖1，示出了體外血液灌流裝置100的一個實施例。裝置100包括雙腔導管或雙腔針140、病原體和毒素吸附介質110(例如親和血液過濾器；ExThera Medical,Berkeley,CA)和在介質的頂端和底端處的多孔端板130和135，與可選的離心泵120流體連通的兩個血液端口150和160。容納離心泵的單元還可包含電池和控制該裝置的電子器件。流入端口150和流出端口160與血液流動路徑流體連通。典型地，血液進入該裝置并且是被污染的并且之后以較少污染或凈化狀態(tài)離開該裝置。

現轉到圖2，示出了具有動脈-靜脈血液通路和病原體/毒素吸附介質210的一體式體外血液灌流裝置200的一個實施例。裝置200包括用于血液進入該裝置的動脈導管240和用于無毒素和/或無病原體的血液離開該裝置的靜脈導管250。一旦進入該裝置，血液便行進至離心泵220并通過多孔端板235并之后與筒體的病原體/毒素吸附介質210接觸。血液之后經由第二多孔端板230并泵送并且經由靜脈導管250流出而進入對象。應想到，該裝置可根據需要應用在例如臨床或醫(yī)療設施之外的領域中。

圖3示出了不帶外部泵的可穿戴的體外血液灌流裝置300的一個實施例。經過裝置300的血液流動通過動脈壓與靜脈壓之間的壓差驅動。血液經由動脈導管340進入該裝置并且通至裝置的底部并且之后經過多孔端板330并進而與吸附介質310接觸。凈化后的血液流動經過第二多孔端板320并且之后經由靜脈導管350離開該筒體以再次進入該對象。在某些方面，這樣的裝置沒有泵、電源或電子控制裝置。

接下來，圖4提供了具有雙腔導管450和遠程電源和電子器件430的可穿戴的體外血液灌流裝置400的一個實施例。該裝置包括雙腔導管或雙腔針450、離心泵420、吸附介質410和外部電池組和電子器件430。受感染或污染的血液經由導管端部和流入端口450進入裝置400。血液通至離心泵，該離心泵由遠程電池和電子器件430控制和供電。血液流動穿過多孔端板445并進而與吸附介質410接觸。吸附介質從血液中除去毒素和病原體。處理過的血液之后流動穿過第二多孔端板440和流出端口470。血液離開該筒體并流動經過血液線路并經由雙腔導管或雙腔針450再次進入該對象。電池組和電子器件模塊430可從該筒體和該泵裝置拆卸并與未使用的筒體和泵裝置組裝。

參見圖5，具有相應的動脈和靜脈血液通路550、560和遠程電源和電子器件模塊530的一體的吸附和泵裝置500的一個實施例。該裝置包括動脈導管550、靜脈導管560、血液線路、離心泵520、病原體和毒素吸附介質510、和外部電池組和電子器件530。受感染或污染的血液經由動脈導管進入并通過該血液線路進入該裝置。離心泵520將血液遞送通過多孔端板545并進而與吸附介質510接觸。處理后的血液流動穿過該第二多孔端板540并且之后穿過該流出端口。無毒素和/或無病原體的血液經由靜脈導管560再次進入該對象。包含吸附介質的筒體以及所述泵由與該吸附和泵裝置分離的電池組和電子器件模塊530控制。電池組和電子器件模塊530可從該裝置的其它部分拆卸并且與其它裝置連用。

轉到圖6，其中示出了應用在圖1-5中示出的可穿戴的體外血液灌流裝置中的筒體的多個實施例。該筒體包含能從血液除去毒素和病原體的吸附介質并且在某些情況下包括泵。在一些實施例中，該筒體具有圓筒形形狀610。在多個其它實施例中，該筒體具有有助于將該裝置穿戴在腿或手臂上的弧形/波形形狀620。在又一些其它方面，所述筒體具有磚形或長方體形狀630，其可優(yōu)化儲存體積。

A.吸附介質

用于小分子毒素的吸附介質可以是微孔介質如活性炭或已被賦予血液相容性的尺寸排阻色譜樹脂。用于病原體如病毒、細菌、真菌、或寄生蟲的吸附介質優(yōu)選地涂覆有至少一種親和配體如肝素、硫酸乙酰肝素、甘露糖、右旋糖、其它糖類、抗體、和其它黏附素如噬菌素。通過包含肝素配體和其它非肝素親和配體，該裝置的血液相容性被極大改善并且廣譜特性也被顯著增強。

根據該裝置的用途選擇吸附介質。例如，特殊的介質用于除去相關病原體，包括但不限于病毒，例如埃博拉病毒、馬爾堡病毒、拉沙病毒、胡寧病毒、馬秋波病毒、瓜納瑞托病毒、查帕雷病毒、盧戈病毒(Lugo virus)、登革熱病毒、加里斯病毒(Garis virus)、伊萊沙病毒、裂谷熱病毒、基薩諾爾森林病病毒、黃熱病病毒、漢城病毒、剛果出血熱病毒、斯堪的那維亞流行性腎病病毒(Scandinavian nephropathia epidemica virus)、漢坦病毒和天花病毒；細菌，例如炭疽桿菌、鼠疫耶爾森菌和土拉熱弗朗西絲菌；或毒素，例如肉毒桿菌毒素、來自蓖麻的蓖麻毒素、產氣莢膜梭菌的ε毒素和志賀毒素。結合至包含在一次性吸附床或筒體內的吸附介質的病原體或毒素可通過本文提供的裝置除去。

各種材料、形狀和組分可用作本發(fā)明中的吸附介質。所有合適的吸附基質提供高表面積同時促進將被吸附物遞送至吸附部位，所述吸附部位(主要)通過強力對流或分散輸送來結合它們。用于形成吸附介質的有用的基質包括無孔剛性珠、粒子或填料、網狀泡沫、(例如由燒結的珠或粒子形成的)剛性整體床、具有織造或非織造織物的填充柱、具有紗線或實心或中空的介孔或微孔單絲纖維的填充柱、由平面膜或致密膜形成的螺旋纏繞式筒體、或介質如混合珠/織物筒體的組合。在一些實施例中，用于本發(fā)明的合適的基質是最初為介孔或微孔的但在吸附部位形成之前、期間或之后對表面進行處理時變成基本上無孔的那種。

一種有用的基質呈實心珠或粒子的形式。珠可由在遭受流量和壓力下剛性足以抵抗變形或壓縮的材料制成。在一些實施例中，足夠的基質剛性是在水或生理鹽水以典型的臨床流量流動約一小時期間跨吸附床的壓降不會顯著增大。例如，合適的基質剛性是當以例如生理鹽水的類似的流量測量時，相對于初始壓降(例如在流動的第一分鐘內測量的)在壓降方面的增大<10-50％。

吸附劑基質珠可由眾多不同的基本沒有可濾取的雜質的生物相容性材料如天然或合成的聚合物或非聚合物材料包括玻璃、陶瓷和金屬制成。一些示例性聚合物包括聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯或乙烯和其它單體的共聚物、聚乙烯亞胺、聚丙烯和聚異丁烯。有用的基質的例子包括無孔超高分子量聚乙烯(UHMWPE)。其它合適的珠是聚苯乙烯、高密度和低密度聚乙烯、二氧化硅、聚氨酯和殼聚糖。

用于制備這樣的珠的方法是本領域內已知的。例如，合適的聚乙烯珠和其它聚烯烴珠在合成過程中直接生成。在某些情況下，所述珠被處理成需要的尺寸和形狀。其它聚合物可能需要研磨或噴霧干燥和分類，或者以其它方式被處理以形成期望尺寸分布和形狀的珠。

在一些方面，本發(fā)明的吸附介質提供表面以附著能結合細菌性病原體的多糖吸附劑。在一些實施例中，所述吸附介質包含具有高表面積并且在其表面上具有至少一個種多糖吸附劑的固體基質。

在其它多個方面中，本發(fā)明的吸附介質提供沒有多糖吸附劑的親水表面(“裸表面”)。在一些實施例中，所述吸附介質包含具有高表面積和親水性陽離子表面的固體基質。在其它多個實施例中，吸附介質包含具有高表面積和親水中性表面的固體基質。

所述固體基質是包括但不限于聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚砜、聚丙烯晴、聚碳酸酯、聚氨酯、二氧化硅、乳膠、玻璃、纖維素、交聯瓊脂糖、殼質、殼聚糖、交聯右旋糖酐、交聯海藻酸鹽、硅、含氟聚合物和其它合成聚合物的材料。具有高表面積的固體基質可以是多個吸附劑單層、過濾器、膜、實心纖維、中空纖維、粒子、或珠?？蛇x地，所述固體基質可以提供大表面積的其它形式或形狀存在。

在某些情況下，所述固體基質是多個剛性聚合物珠如聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚砜、聚丙烯晴、聚碳酸酯、聚氨酯、二氧化硅、乳膠、玻璃、纖維素、交聯瓊脂糖、殼質、殼聚糖、交聯右旋糖酐、交聯海藻酸鹽、硅、含氟聚合物和合成聚合物珠。優(yōu)選地，所述剛性聚合物珠是聚乙烯珠。

固體基質的粒徑可根據在試驗中使用的測試樣品的體積或其它參數選擇。在一些實施例中，所述多個剛性聚合物珠中的每個珠的平均外徑為約1μm至約1mm，例如1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、45μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或1mm。在多個其它實施例中，所述多個剛性聚合物珠中的每個珠的平均直徑為約10μm至約200μm，例如10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、45μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、105μm、110μm、115μm、120μm、125μm、130μm、135μm、140μm、145μm、150μm、155μm、160μm、165μm、170μm、175μm、180μm、185μm、190μm、195μm、200μm或更大。

在一些實施例中，有用的珠的粒徑范圍為直徑是約100微米(μm)至500μm，或更大，例如直徑為100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm、500μm或更大。珠的平均粒徑可以是直徑從約150μm至約450μm，例如直徑為150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm或450μm。例如，平均直徑為300μm的來自DSM Biomedical(Berkeley,CA)的聚乙烯珠適合用于本發(fā)明。

珠可通過化學或物理方法被燒結成整塊多孔結構。聚乙烯珠可通過在筒體中將所述珠加熱至它們的熔點以上或施加壓力來燒結。得到的孔隙孔徑從等尺寸的未燒結珠的填充床的孔隙孔徑略微減小。這種減小可根據經驗確定并且用于生成期望的最終孔隙孔徑。

網狀泡沫具有敞開的單元并且可由例如聚氨酯和聚乙烯制成?？赏ㄟ^控制制備方法來實現對孔徑的控制。通常，網狀泡沫可以是3至100個孔/英寸并且可具有≥66cm²/cm³的表面積。

在一些實施例中，所述基質是屏障膜，例如無孔膜?；蛘撸赏ㄟ^向孔填充基本無孔的材料例如聚合物而使微孔膜變?yōu)闊o孔的。所述膜呈片材形式或者實心或中空纖維可布置在殼體或容器中。

吸附介質可在容器如柱、筒體、管、離心管等或任何容器中，其中，血液的未被捕獲在結合有多糖的吸附介質上的細胞可在不干擾附接至介質上的細菌性病原體的情況下被除去。

所述基質典型地提供成包裝在殼體或容器如柱內，所述殼體或容器設計成將所述基質保持在容器內并且允許血液或血清在基質的表面上流動。所述基質可布置在容器中以使得被吸附物至基質的吸附側的結合最大化。殼體或容器可具有為血液或血清提供大表面積的大孔表面結構。

柱或其它殼體形狀可充填織造或非織造肝素化織物或肝素、硫酸乙酰肝素，或者可選的無肝素吸附部位可在殼體已填充基質介質之后例如通過共價結合、離子結合或其它化學或物理結合方式被附著。通過在編織或針織期間或在非織造纖網形成期間控制織物的纖維丹尼爾(纖度)和密度，可控制孔隙孔徑。有用的非織造織物可呈毛氈、熔噴或靜電紡纖網的形式，具有通過纖維纏結和/或相互交叉的纖維的粘附或凝聚被保持在一起的無規(guī)取向。有用的織造織物具有更多限制的和非隨機化的結構。

柱可充填有纖維或由纖維制成的紗線。聚乙烯和其它纖維可被拉伸成薄的中空或實心單絲纖維或多股紗線，其可以與中空纖維膜安裝在常規(guī)透析筒體或血液氧合器內相同的方式被充填在筒體中。在本發(fā)明中，原來的多孔中空纖維在將肝素或其它吸附劑結合至外表面和/或內表面之前、期間或之后被變?yōu)槌砻艿幕驘o孔的。來自Royal DSM的Dyneema是由超高分子量聚乙烯(UHMWPE)制成的高強度實心纖維。大力馬線(Dyneema)可被肝素化并充填在筒體中以為細胞因子和病原體的去除提供高比表面積載體。

螺旋纏繞式筒體包含與可選的間隔材料緊緊纏繞在一起以防止相鄰表面的接觸的薄膜或膜。所述膜可由聚合物如聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、聚砜、聚碳酸酯、PET、PBT等制成。

如上所述，為了應用在本發(fā)明的方法中，用于體外血液過濾的各珠之間的通道或孔隙空間的尺寸應當被優(yōu)化成防止筒體的入口和出口之間的高壓降，以允許在高流動環(huán)境下血液細胞在各珠之間安全通過并且提供用于將多糖吸附劑結合至血液中的細胞因子或病原體的合適的孔隙面積。例如，在300微米的大致球形珠的密集的填充床中，合適的孔隙孔徑是直徑為約68微米。

制備吸附劑的各種不同方法和吸附劑本身在美國專利US 8,663,148；美國專利申請公布號US2009/0136586、US2010/0249689、US2011/0184377和US2012/0305482，以及2013年11月8日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/902,070和2014年4月24日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/984,013中公開，其全部內容為所有目的而通過引用被結合到本文中。

在一些實施例中，該裝置的與血液接觸的表面可被改性以改善或增強血液相容性。例如，所述表面可以可選地用端點連接的肝素或其它有活性的表面改性劑進行改性。

B.使用方法

本文提供的可穿戴的裝置和方法可用于降低個體中的毒素和/或病原體的含量。該方法可包括從個體獲得血液、使血液流動經過包含吸附劑介質的筒體、以及將流過的血液重新灌注至所述個體中。所述裝置和使用所述裝置的方法可減少個體的被感染或污染的血液中的毒素和/或病原體的數量。

在一些實施例中，抗凝血試劑已在血液進入裝置之后被添加至血液。在其它多個實施例中，還可在流過的血液再次進入所述個體之前對所述流過的血液執(zhí)行藥物治療例如抗病毒治療。

所述裝置可用于諸如非臨床應用的領域中。例如，所述裝置可通過在臨床或醫(yī)院之外單獨穿戴。在一些實施例中，所述裝置被應用在臨床設備或醫(yī)療設備中。其可用作輔助治療并可用于與藥物治療如抗病毒藥物治療相結合。

所述裝置可以是一次性的或用于單次使用的。在某些情況下，所述裝置包括預連接的血液線路、動脈和/或靜脈導管、和包含吸附介質的筒體、以及可選的泵如一體/整合的旋轉泵。外部電源(例如電池)和電子器件可連接至該裝置。在某些實施例中，用于執(zhí)行本文提供的方法的套件包括可穿戴的體外裝置和可拆卸的外部電池和電子器件。使用手冊可包括在該套件中。

III.實施例

提供下方實施例來闡述本發(fā)明但不限制本發(fā)明。

例1闡述了能從被感染的或懷疑感染上血液傳播病原體的患者的血液除去病原體的可穿戴的體外裝置的應用。

圖1中所示的裝置通過雙腔導管或雙腔針140被連接至患者的其中一條外周動脈。包含或懷疑包含病原體如病毒的血液經流入端口150流入該裝置并行進至包含吸附介質110的筒體。被整合到該裝置殼體中的離心泵或旋轉泵或微型搏動泵120有助于血液運動穿過第一多孔端板135并進而與吸附介質接觸。所述泵由電池120供電并由電子器件120控制，二者均裝在該裝置內。血液中的病原體通過結合至該介質和/或結合至附著在介質的固體基質的表面上的一種或多種多糖而變得被固定在吸附介質的表面上。血液流量被設定成使病原體在吸附介質上的固定最佳化。血液的不會結合至吸附介質的成分流過第二多孔端板130并經流出端口160離開該筒體。血液線路攜帶包含降低的含量的病原體的血液經由雙腔導管或雙腔針140返回至患者。

例2闡明了本發(fā)明的多種不同的實施例。

在某些情況下，用于體外親和力的便攜式和/或可穿戴的裝置包含吸附介質，其從各種不同的血流感染的治療中的全血快速且安全地除去病原體和毒素。其包括在表1中列出的耐藥細菌、病毒和寄生蟲。所述介質不引起與其接觸的血液中的凝血或炎癥反應，凝血或炎癥反應是使用不同的結合部位來捕獲有限范圍的被吸附物的其它透析類裝置普遍存在的問題。

所述吸附介質包括具有化學鍵合的肝素的永久表面層的聚乙烯小珠。其‘端點連接的肝素’表面(‘end-point-attached heparin’surface)是血液相容性極好的。它模仿健康血管的結合‘抗凝血酶Ⅲ’以防止流過它們的血液凝血的特性。肝素模仿在沿靜脈和動脈的內皮細胞上存在的硫酸乙酰肝素(HS)的在入侵血流時結合與目標為HS的相同的病原體和毒素的性能。這將導致疾病的病原體從血液轉移至本發(fā)明的一次性筒體的表面上。經過幾小時的治療之后，該裝置將循環(huán)的病原體的濃度降低至不可檢測到的水平，而不會生成在抗感染藥物殺死循環(huán)的病原體時釋放的毒副產物。

表1

已確認被結合至本發(fā)明的吸附介質的病原體和毒素在表1中列出。本文的方法和裝置能有效對抗登革熱和疝氣(包括玫瑰花狀的血紅細胞)和眾多其它的病原體和毒素。

在某些情況下，本發(fā)明的筒體被應用在透析類的治療中，在該治療過程中，血液透析機使血液連續(xù)不斷地如此循環(huán)血液，即使血液離開患者、經過筒體并使血液回流至患者。典型的治療時間是4小時，這取決于流量和血液中的病原體的初始濃度。目前的臨床單位是血液透析機筒體的尺寸并且包含約160克的肝素官能化的吸附劑‘介質’。然而，最近的定量結合研究已表明這么多的吸附劑提供為除去血流感染期間存在的所有細菌、真菌或病毒所需的結合能力的高達600倍的結合能力。

在某些情況下，結合效率是每通過一次本發(fā)明的裝置70％-99％。這使得快速降低血液中的病原體的濃度成為可能。在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)菌血癥中，例如血流濃度通常是10-1000CFU/mL，并且往往在100CFU/mL以下。一克肝素官能化的吸附介質具有足以結合5公升100CFU/mL的血液中存在的所有細菌的能力。

此外，由于吸附介質防止凝血并具有非常低血液流動阻力，其需要非常低的操作壓差。在其它情況下，患者可在不用血液透析機的情況下治療。

存在對血液透析機的應用的多種低成本的替代方案并且這些替代方案是本發(fā)明的一部分。這些例如包括：

小型可再利用的電池操作的泵被可選地整合到本裝置中，需要具有雙腔針的靜脈通路；

利用血液壓差從動脈至靜脈的流動(可選地使用血管加壓藥)以形成經過本發(fā)明的過濾器的流動；以及

通過使用具有插入到血管中的吸附劑‘過濾器’的標準血袋經由單針靜脈線路的治療。(血壓低可能需要血管加壓藥，盡管在采集期間的緩流借此補償和更快速的再輸注。)

一旦血袋充滿(≥10分鐘)，將其提高到患者上方，經由具有吸附劑‘過濾器’的標準血袋流回以進行第二次治療。由于流動方向不會影響性能，單個單位的血液在回流至患者之前通過兩次，導致病原體和毒素含量的顯著降低。該過程可根據需要重復多次。使用低成本血袋和針裝置無需任何硬件或儀器(靜脈輸液架或甚者兩個釘子就足夠了)并且大大降低了對醫(yī)護人員的監(jiān)視的需求。見圖7A-B。

總之，在疾病像是登革熱、疝氣和出血熱的治療中實施本治療的成本可通過縮小目前的(過大尺寸的)過濾器以及利用重力和/或血液壓力來形成通過裝置的流動而保持非常低。

由于肝素和其它原材料的批量購買以及較小過濾器自動化制造，本發(fā)明可以極低的成本輸送，同時使感染登革熱和疝氣的數百萬人群受益。

盡管前面已為清楚理解目的通過例證和例子相當詳細地描述了本發(fā)明，但本領域技術人員將理解，在所附權利要求的范圍內可作出某些改變和修改。此外，本文提供的各參考文獻通過引用被整體結合至與當每個參考文獻各自單獨通過引用被結合的程度。