本發(fā)明涉及艾沙康唑的微粒給藥組合物，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
艾沙康唑(英文名isavuconazole，研發(fā)代號(hào)bal4815，cas號(hào)為241479-67-4，化學(xué)名為(1r,2r)-4-[2-[2-羥基-1-甲基-3-[1,2,4]三唑-1-yl-2-(2,5-二氟-苯基)-丙基]-噻唑基-4-基]-芐腈)，可以抑制固醇14α-脫甲基酶(真菌麥角固醇生物合成過程中必需的微粒體p450酶)，因此具有較強(qiáng)的廣譜抗真菌活性。但由于艾沙康唑的水溶性不佳，其成藥性受到極大限制。
basilea制藥公司將其改造成水溶性前藥：艾沙康唑鎓硫酸酯(英文名isavuconazoniumsulfate，研發(fā)代號(hào)bal8557)。2015年艾沙康唑鎓硫酸酯在美國以cresemba商品名上市，用于出現(xiàn)免疫功能不全患者危及生命的侵襲性真菌感染，適應(yīng)癥為侵襲性曲霉菌病和侵襲性毛霉菌病。其中每顆cresemba膠囊含186mg艾沙康唑鎓硫酸酯(相當(dāng)于100mg艾沙康唑)，每瓶cresemba凍干粉針含372mg艾沙康唑鎓硫酸酯(相當(dāng)于200mg艾沙康唑)。該水溶性前藥為兩種差向異構(gòu)體的外消旋混合物，在體內(nèi)能迅速且定量地轉(zhuǎn)化為活性成分艾沙康唑，發(fā)揮顯著的抗多種真菌活性。
cresemba采用水溶性前藥的方式雖然間接解決了活性成分艾沙康唑水溶性不佳的問題，但該水溶性前藥艾沙康唑鎓硫酸酯的理化穩(wěn)定性較差，尤其是cresemba凍干粉針制劑在加入注射用水復(fù)溶重建后，有可能產(chǎn)生顆粒物或變色，在注射制劑稀釋和制備過程中，必須輕輕混合或滾動(dòng)袋以減少顆粒的形成，避免不必要振動(dòng)或劇烈搖動(dòng)溶液。這對(duì)臨床使用中的配液過程提出了較高的要求，也增加了藥品在使用前由于不穩(wěn)定或操作不當(dāng)而產(chǎn)生降解的隱患。因此，本領(lǐng)域急需既能解決艾沙康唑水溶性不佳不利于給藥的問題，又能提高該藥穩(wěn)定性的制劑或其他解決方案，以確保該藥的使用安全性。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種艾沙康唑的微粒給藥組合物，以艾沙康唑制備成微粒給藥系統(tǒng)的制劑方式，既解決了艾沙康唑水溶性不佳不能直接注射的問題，又提高了該活性成分在給藥過程中的穩(wěn)定性。脂肪乳、脂質(zhì)體、聚合物膠束、納米粒和微球都是藥學(xué)上可接受的微粒給藥載體，通過將艾沙康唑包載入脂肪乳、脂質(zhì)體、聚合物膠束、納米粒和微球等微粒給藥載體，保證了艾沙康唑給藥前后的穩(wěn)定性，最終實(shí)現(xiàn)該藥的用藥安全性。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
一種艾沙康唑的微粒給藥組合物，包括艾沙康唑和微粒給藥載體，微粒給藥載體選自脂肪乳、脂質(zhì)體、聚合物膠束、納米粒、微球或其他藥學(xué)上可接受的微粒給藥載體。
在所述艾沙康唑的微粒給藥組合物中，艾沙康唑的重量百分比為1％～20％。
當(dāng)所述微粒給藥載體為脂肪乳時(shí)，本發(fā)明所述艾沙康唑的微粒給藥組合物即為艾沙康唑脂肪乳，包括艾沙康唑、注射用油、乳化劑、穩(wěn)定劑、等滲調(diào)劑、ph調(diào)節(jié)劑及注射用水；且每100ml所述的艾沙康唑脂肪乳中含有艾沙康唑活性成分0.01～4g、注射用油5～30g、乳化劑0.5～5g、穩(wěn)定劑0～1g、等滲調(diào)節(jié)劑1～5g、ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph至4.0～8.0、注射用水余量。
所述的注射用油選自注射用大豆油、注射用中鏈油、或兩者質(zhì)量比1:0.5～1:2的組合。注射用中鏈油優(yōu)選為注射用中鏈甘油三酯。所述的乳化劑選自注射用蛋黃卵磷脂。所述的穩(wěn)定劑選自磷脂酰甘油、油酸、油酸鈉或其組合，磷脂酰甘油選自為二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(dmpg)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(dppg)、二油酰磷脂酰甘油(dopg)、二硬脂酰磷脂酰甘油(dspg)中的任意一種或幾種的混合物。所述的等滲調(diào)節(jié)劑選自注射用甘油、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖中的任意一種或幾種的混合物，優(yōu)選為注射用甘油。所述的ph調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉或鹽酸。
當(dāng)所述微粒給藥載體為脂質(zhì)體時(shí)，本發(fā)明所述艾沙康唑的微粒給藥組合物即為艾沙康唑脂質(zhì)體，包括：艾沙康唑、磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油、膽固醇、抗氧劑、凍干保護(hù)劑及緩沖鹽；所述的艾沙康唑脂質(zhì)體每含200mg艾沙康唑的同時(shí)，含磷脂酰膽堿400mg～4g、磷脂酰甘油160mg～1.6g、膽固醇100mg～1g、抗氧劑1mg～20mg、凍干保護(hù)劑1g～20g、緩沖鹽0mg～2g。
所述的磷脂酰膽堿選自蛋黃磷脂酰膽堿(epc)、氫化大豆磷脂酰膽堿(hspc)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(dspc)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dppc)、二油酰磷脂酰膽堿(dopc)或二肉豆蔻酰磷磷脂酰膽堿(dmpc)，優(yōu)選為氫化大豆磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿或二棕櫚酰磷脂酰膽堿。所述的磷脂酰甘油選自二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(dmpg)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(dppg)、二油酰磷脂酰甘油(dopg)、二硬脂酰磷脂酰甘油(dspg)中的任意一種或幾種的混合物，優(yōu)選為二硬脂酰磷脂酰甘油或二棕櫚酰磷脂酰甘油。所述的抗氧劑選自維生素e。所述的凍干保護(hù)劑選自蔗糖、海藻糖或甘露醇，優(yōu)選為蔗糖。所述緩沖鹽選自磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽或琥珀酸鹽，優(yōu)選為枸櫞酸鹽或琥珀酸鹽。
當(dāng)所述微粒給藥載體為聚合物膠束時(shí)，本發(fā)明所述艾沙康唑的微粒給藥組合物即為艾沙康唑聚合物膠束，包括：艾沙康唑、兩親性高分子聚合物；且艾沙康唑與兩親性高分子聚合物的摩爾比例為1:1～1:50。
所述的兩親性高分子聚合物選自甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(mpeg2000-dspe)或甲氧基聚乙二醇2000-聚酯嵌段共聚物。其分子量范圍選自2700～30000，優(yōu)選為3000～6000。
當(dāng)所述微粒給藥載體為納米粒時(shí)，本發(fā)明所述的微粒給藥組合物即為艾沙康唑納米粒，包括：艾沙康唑、白蛋白；且艾沙康唑活性成分與白蛋白的摩爾比例為1:1～1:50。
當(dāng)所述微粒給藥載體為微球時(shí)，本發(fā)明所述的微粒給藥組合物即為艾沙康唑微球，包括：艾沙康唑、可生物降解高分子聚合物；且艾沙康唑活性成分與可生物降解高分子聚合物的摩爾比例為1:1～1:100。
所述的可生物降解高分子聚合物選自封端或未封端的丙交酯-乙交酯共聚物(plga)，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比例選自75:25或50:50，其特性粘度為0.2～0.6dl/g，重均分子量為15000～85000。
本發(fā)明還提供了所述艾沙康唑的微粒給藥組合物的制備方法，其包括：
a、按如下步驟制備艾沙康唑脂肪乳：
(1)將艾沙康唑、乳化劑和穩(wěn)定劑溶解于注射用油中，60～70℃保溫，全程充氮?dú)獗Ｗo(hù)；
(2)將等滲調(diào)節(jié)劑溶解于注射用水中，60～70℃保溫；
(3)將步驟(1)和(2)的溶液混合后通過在線剪切機(jī)制得初乳，補(bǔ)足注射用水至處方量，并加適量ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph值至4.0～8.0；
(4)將步驟(3)得到的乳液通過高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，壓力700bar～900bar，40～60℃保溫，得到脂肪乳中間體；
(5)脂肪乳中間體經(jīng)過濾、分裝、滅菌；或
b、按如下步驟制備艾沙康唑脂質(zhì)體：
(1)將艾沙康唑溶解于適量二氯甲烷中；
(2)將磷脂酰膽堿、膽固醇溶解于適量氯仿:甲醇(體積比1:3～3:1)中；
(3)將磷脂酰甘油溶解于適量氯仿:甲醇(體積比1:3～3:1)中；
(4)將以上三種溶液混勻，并加入抗氧劑，轉(zhuǎn)移至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，蒸去有機(jī)溶劑，完全干燥后，加入含有凍干保護(hù)劑的水溶液，水化0.5～2h，得到脂質(zhì)體粗混懸液；
(5)將脂質(zhì)體粗混懸液通過微射流均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，均質(zhì)壓力1500bar～2000bar，控制均質(zhì)溫度低于40℃；
(6)過濾；
(7)分裝；
(8)冷凍干燥去除水分，即得注射用艾沙康唑脂質(zhì)體；或
c、按如下步驟制備艾沙康唑聚合物膠束：
(1)將艾沙康唑和兩親性高分子聚合物溶解于適量二氯甲烷中；
(2)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除二氯甲烷，加入注射用水，水化；
(3)0.22μm濾膜過濾后，分裝；
(4)冷凍干燥去除水分，即得注射用艾沙康唑膠束；或
d、按如下步驟制備艾沙康唑白蛋白納米粒：
(1)將艾沙康唑溶解于適量二氯甲烷中；
(2)將白蛋白溶解于注射用水中；
(3)將步驟(1)和(2)得到的溶液混合后迅速通過微射流均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，均質(zhì)壓力1500bar～2000bar，經(jīng)層板蒸發(fā)去除二氯甲烷；
(4)過濾后，分裝；
(5)冷凍干燥去除水分，即得注射用艾沙康唑白蛋白納米粒；或
e、按如下步驟制備艾沙康唑微球：
(1)將艾沙康唑和可生物降解高分子聚合物溶解于適量二氯甲烷；
(2)將步驟(1)的溶液加入至高剪切的水相中，剪切速率6000～9000rpm；
(3)蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑后，分裝；
(4)冷凍干燥去除水分，即得注射用艾沙康唑微球。
本發(fā)明通過脂肪乳、脂質(zhì)體、聚合物膠束、納米?；蛭⑶虻任⒘＝o藥載體包載活性成分艾沙康唑制成艾沙康唑微粒給藥組合物，增加了艾沙康唑的水溶性。與現(xiàn)有水溶性前藥技術(shù)相比，微粒給藥組合物的制劑形式更穩(wěn)定，使用更方便，減少了臨床用藥的不安全隱患。
具體實(shí)施方法
實(shí)施例1
艾沙康唑脂肪乳
處方：
制備工藝：
(1)將艾沙康唑、蛋黃卵磷脂和油酸溶解于注射用大豆油和注射用中鏈甘油三酯中，保溫70℃，全程充氮?dú)獗Ｗo(hù)；
(2)將注射用甘油溶解于700ml注射用水中，保溫70℃；
(3)將步驟(1)和(2)的溶液混合后通過在線剪切機(jī)制得初乳，補(bǔ)足注射用水至1000ml，并加適量氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至6.8；
(4)將步驟(3)得到的乳液通過高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)6個(gè)循環(huán)，壓力700bar，保溫45℃，得到脂肪乳中間體；
(5)脂肪乳中間體經(jīng)1μm聚丙烯濾膜過濾2次；
(6)按20ml/支灌裝于中性硼硅玻璃安瓿瓶中并充氮封口；
(7)121℃旋轉(zhuǎn)滅菌12min。
實(shí)施例2
注射用艾沙康唑脂質(zhì)體
處方:
制備工藝：
(1)將艾沙康唑溶解于適量二氯甲烷中；
(2)將氫化大豆卵磷脂、膽固醇溶解于適量氯仿:甲醇(體積比1:1)中；
(3)將二硬脂酰磷脂酰甘油溶解于適量氯仿:甲醇(體積比1:1)中；
(4)將以上三種溶液混勻，并加入維生素e，轉(zhuǎn)移至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，蒸去有機(jī)溶劑，完全干燥后，加入蔗糖的水溶液，加水定容至1000ml，水化1h，得到脂質(zhì)體粗混懸液；
(5)將脂質(zhì)體粗混懸液通過微射流均質(zhì)機(jī)2個(gè)循環(huán)，均質(zhì)壓力1500bar，控制均質(zhì)溫度低于40℃；
(6)按照1000ml/65cm2通過100nm聚碳酸酯膜過濾2次；
(7)以20ml/支灌裝至50ml中性硼硅玻璃西林瓶中；
(8)冷凍干燥去除水分，即得注射用艾沙康唑脂質(zhì)體。
實(shí)施例3
注射用艾沙康唑聚合物膠束
處方:
艾沙康唑10g
mpeg2000-dspe150g
制備工藝：
(1)將艾沙康唑和mpeg2000-dspe溶解于適量二氯甲烷中；
(2)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除二氯甲烷，加入注射用水定容至1000ml，水化；
(3)0.22μm濾膜過濾后，按照20ml/支分裝；
(4)冷凍干燥去除水分，即得注射用艾沙康唑膠束。
實(shí)施例4
注射用艾沙康唑白蛋白納米粒
處方:
艾沙康唑10g
白蛋白100g
制備工藝：
(1)將艾沙康唑溶解于適量二氯甲烷中；
(2)將白蛋白溶解于1000ml注射用水中；
(3)將步驟(1)和(2)得到的溶液混合后迅速通過微射流均質(zhì)機(jī)2個(gè)循環(huán)，均質(zhì)壓力1500bar，經(jīng)層板蒸發(fā)去除二氯甲烷；
(4)白蛋白納米混懸液經(jīng)0.22μm濾膜過濾后，按照20ml/支分裝；
(5)冷凍干燥去除水分，即得注射用艾沙康唑白蛋白納米粒。
實(shí)施例5
注射用艾沙康唑微球
處方:
艾沙康唑10g
plga(摩爾比50:50)100g
制備工藝：
(1)將艾沙康唑和plga(封端，重均分子量為20000)按摩爾比50:50溶解于適量二氯甲烷；
(2)將步驟(1)的溶液加入至高剪切的水相中，終體積為500ml，剪切速率9000rpm；
(3)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑后，分裝；
(4)冷凍干燥去除水分，即得注射用艾沙康唑微球。
以上所述，僅為本發(fā)明的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明所揭示的技術(shù)范圍內(nèi)，可不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動(dòng)想到的變化或替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。