本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種格列美脲片。
背景技術(shù)：
格列美脲(glimepiride)是一種新的磺酰脲類降糖藥，由德國(guó)Hoechst Marion Roussel(HMR)公司開發(fā)，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年經(jīng)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，用于治療節(jié)制飲食和從事運(yùn)動(dòng)而未能控制的Ⅱ型糖尿病，它是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)可與胰島素同時(shí)使用的磺酰脲類藥物。由于該藥與受體的作用時(shí)間較短，使胰島索分泌時(shí)間縮短，因此具有較強(qiáng)的節(jié)省胰島素作用，在一定程度上可克服胰島細(xì)胞的繼發(fā)性衰竭。格列美脲具有高效、長(zhǎng)效、用藥量少、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床評(píng)價(jià)最優(yōu)的磺酰脲類降糖藥。
格列美脲化學(xué)名為1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺?；鵠-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲，結(jié)構(gòu)式如下：
分子式：C24H34N4O5S 分子量：490.62
格列美脲為難溶性藥物，25℃時(shí)水中溶解度為0.27μg/mL左右，根據(jù)BCS系統(tǒng)分類判斷原則，格列美脲屬于低溶解性藥物。因此如何通過制劑技術(shù)提高化合物溶解性以滿足溶出度及穩(wěn)定性要求，從而保證該產(chǎn)品有效地發(fā)揮其治療作用，具有十分重要的意義和價(jià)值。
專利CN1202816C提供了一種格列美脲滴丸，由含格列美脲、水溶性輔料聚乙二醇4000或聚乙二醇1500和泊洛沙姆成分組成，該發(fā)明溶出度較差。
專利CN104173308A提供了一種格列美脲滴丸，滴丸中含共聚維酮、海藻酸鈣銨及聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，由于含有低熔點(diǎn)基質(zhì)聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，存儲(chǔ)條件較為苛刻。
專利CN102379855A、CN103006594A、CN102488667B等通過微粉化的法改變藥物的溶出度，但藥物微粉化改善藥物溶出效果一般，且易產(chǎn)生大量靜電，使易于聚集，導(dǎo)致原輔料難以混合均勻。
專利CN102935073B、專利CN101342146A、專利CN102755301A通過將格列美脲與水溶性/親水性輔料共研磨的方法提高藥物的親水性，使藥物易于潤(rùn)濕，但仍無法從根本上改變藥物的溶解度。
專利CN102600106A公開了一種格列美脲納米粒膠囊及其制備方法，發(fā)明通過加入適宜的表面活性劑，克服了納米粒子間的相互引力，制成的固體制劑具有良好的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，有利于藥物長(zhǎng)期儲(chǔ)存和運(yùn)輸，藥物半衰期延長(zhǎng)，吸收程度增加，生物利用度提高，靶向治療效果好。但該制備工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本高，使用大量的有機(jī)溶劑，不利于環(huán)保；而且復(fù)雜的制備工藝及大量溶劑的使用也會(huì)導(dǎo)致制備過程中有關(guān)物質(zhì)顯著增大。
專利CN101579321A的發(fā)明提供了一種格列美脲口腔崩解片，其組分包括：格列美脲、填充劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑，其特征在于增加了表面活性劑。使用表面活性劑可提高藥物的親水性，增加藥物溶解度。但是，使用大量表面活性劑，易導(dǎo)致溶血、過敏反應(yīng)、強(qiáng)烈的刺激性等毒副作用。
專利CN104546774A將格列美脲、羥丙基纖維素溶解在二乙二醇單乙基醚中，加入氣相二氧化硅吸附，然后和藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，采用直接壓片工藝壓制而成。由于制劑中存在有機(jī)溶劑二乙二醇單乙基醚，壓片存在粘沖問題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人擬提供一種快速溶出、分散均勻、不添加表面活性劑的格列美脲片制劑。
發(fā)明人首先考慮到由于格列美脲原料為晶型結(jié)構(gòu)，制備固體分散體的目的就是將其變?yōu)闊o定形?，F(xiàn)有技術(shù)拘泥于制備格列美脲固體分散體，而如果通過制劑技術(shù)將格列美脲制備成無定形，則達(dá)到同樣效果，且不存在固體分散體的老化現(xiàn)象。
發(fā)明人嘗試將格列美脲溶解在乙醇中，將此溶液作為粘合劑，在輔料上制粒，得到了同樣快速溶出的格列美脲片，但是格列美脲的乙醇溶液粘性較小，制備的顆粒流動(dòng)性差，裝量差異大；在此基礎(chǔ)上，發(fā)明人在上述溶液中加入多種粘合劑，雖然可以制備成較好的顆粒，但在貯存過程中，藥物溶出明顯變慢，可能是高能量的無定形藥物慢慢轉(zhuǎn)變成晶態(tài)藥物導(dǎo)致。
意外的，發(fā)明人考慮到是否可以聯(lián)合采用環(huán)糊精包合技術(shù)，在上述溶液中加入羥丙基倍他環(huán)糊精，通過簡(jiǎn)單的制粒、干燥制備無定形的格列美脲包合物，并且利用羥丙基倍他環(huán)糊精溶解在乙醇中具有一定粘度，將其作為粘合劑使用，得到的顆粒流動(dòng)性良好。但是，包合物在長(zhǎng)時(shí)間放置中，也會(huì)出現(xiàn)格列美脲結(jié)晶析出的問題，導(dǎo)致藥物溶出變慢。
進(jìn)一步的，發(fā)明人考慮到如果在包合物制備過程中，加入一種材料，以抑制結(jié)晶析出，可能會(huì)有效果，經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，發(fā)明人選用脫氧膽酸作為載體，不但抑制藥物結(jié)晶，而且可以提高溶出度。
具體而言，本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
一種格列美脲片，含有格列美脲、羥丙基倍他環(huán)糊精、脫氧膽酸制成和藥學(xué)上可接受的輔料。
所述的格列美脲片由如下方法制備而成：將格列美脲、羥丙基倍他環(huán)糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在藥學(xué)上可接受的輔料上制粒，干燥，加入潤(rùn)滑劑混合壓片而成。
所述的格列美脲片，格列美脲與羥丙基倍他環(huán)糊精的重量比為1:5-15，優(yōu)選1:10。
所述的格列美脲片，格列美脲與脫氧膽酸的重量比為1:3-5，優(yōu)選1:4。
所述的格列美脲片，藥學(xué)上可接受的輔料為填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。
所述的填充劑為乳糖和甘露醇中的一種或兩種。
所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。
所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉和滑石粉中的一種或多種。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，藥物分散均勻，無需大量表面活性劑，生產(chǎn)過程順利，藥物溶出迅速。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1
制備工藝：
將格列美脲、羥丙基倍他環(huán)糊精和脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖和交聯(lián)聚維酮上制粒，40℃干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。
實(shí)施例2
制備工藝：
將格列美脲、羥丙基倍他環(huán)糊精和脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉上制粒，40℃干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。
實(shí)施例3
制備工藝：
將格列美脲、羥丙基倍他環(huán)糊精和脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液用在甘露醇和羧甲基淀粉鈉上制粒，40℃干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。
實(shí)施例4
制備工藝：
將格列美脲、羥丙基倍他環(huán)糊精和脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖和交聯(lián)聚維酮上制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。
對(duì)比實(shí)施例1
制備工藝：
將格列美脲溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖和羧甲基淀粉鈉上制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。
對(duì)比實(shí)施例2
稱量格列美脲原料藥20g,乳糖360g,羧甲淀粉鈉100g，微晶纖維素200g，微晶硅膠20g，硬脂酸鎂5g；將格列美脲原料藥采用惰性氣體氣流粉碎方法制備成為粒徑小于2μm的格列美脲粉末；將格列美脲粉末按遞增法添加乳糖的方法混合研磨90min，然后混入微晶纖維素再次研磨30min，研磨溫度低于30℃，得到格列美脲乳糖混合物；在格列美脲乳糖混合物中羧甲淀粉鈉和微粉硅膠投入到濕法制粒機(jī)混合3min以上，將含有質(zhì)量比0.5％羥丙甲纖維素水溶液按1:20的比例作為黏合劑加到濕法制粒機(jī)制粒；50℃以下烘干顆粒，整粒后加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片機(jī)硬度控制在6kg，壓片得到格列美脲片。
對(duì)比實(shí)施例3
格列美脲 0.5g
聚乙二醇4000 12.5g
泊洛沙姆 2.5g
制備工藝：
將格列美脲、聚乙二醇4000放燒杯中，加熱至75℃，攪拌，分散均勻，用1mm的滴管，將混合液滴入冷卻的液體石蠟中，沉降放置30分鐘后，過濾，擦干，即得。
對(duì)比實(shí)施例4
制備工藝：
將格列美脲、羥丙基倍他環(huán)糊精溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖和交聯(lián)聚維酮上制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。
對(duì)比實(shí)施例5
制備工藝：
將格列美脲、羥丙基倍他環(huán)糊精、聚維酮溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖和交聯(lián)聚維酮上制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。
對(duì)比實(shí)施例6
制備工藝：
將格列美脲、羥丙基倍他環(huán)糊精、伯洛沙姆溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖和交聯(lián)聚維酮上制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。
驗(yàn)證實(shí)施例
1、溶出度
色譜條件：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.1％磷酸二氫鈉溶液-乙腈(1:1，用20％磷酸調(diào)pH值至3.5)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為228nm，設(shè)定柱溫為25℃，調(diào)整流速使格列美脲峰保留時(shí)間約為10分鐘，理論板數(shù)按格列美脲峰計(jì)算應(yīng)不低于3000，拖尾因子應(yīng)不大于1.5。
取本品，照溶出度測(cè)定法(槳法)，以磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液(pH7.5)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，于3min時(shí)取溶液適量濾過，棄去至少10ml初濾液，精密量取續(xù)濾液適量，加溶出介質(zhì)稀釋制成每1ml中含1.1μg的溶液，作為供試品溶液。另精密稱取格列美脲對(duì)照品22mg，置100ml量瓶中，加乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加乙腈8ml后，再加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，再精密量取10ml，置20ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取上述兩種溶液各50μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的溶出量限度為標(biāo)示量的75％，應(yīng)符合規(guī)定。
2、有關(guān)物質(zhì)
色譜條件：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.1％磷酸二氫鈉溶液-乙腈(1:1，用20％磷酸調(diào)pH值至3.5)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為228nm，設(shè)定柱溫為25℃，調(diào)整流速使格列美脲峰保留時(shí)間約為10分鐘，理論板數(shù)按格列美脲峰計(jì)算應(yīng)不低于3000，拖尾因子應(yīng)不大于1.5。
取本品的細(xì)粉適量(約相當(dāng)于格列美脲5mg)，置50ml量瓶中，加乙腈-水(1:1)適量，超聲使格列美脲溶解，用乙腈-水(1:1)稀釋至刻度，搖勻，取溶液10ml，離心，取上清液作為供試品溶液。精密量取供試品溶液0.5ml，加入50ml量瓶中，加乙腈-水(1:1)稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。
精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，單個(gè)雜質(zhì)的峰面積均不得大于對(duì)照品溶液中格列美脲的峰面積(0.5％)；總雜質(zhì)不得過1％。供試品溶液色譜圖中任何小于0.1％的色譜峰可忽略不計(jì)。
3、含量均勻度
色譜條件：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.1％磷酸二氫鈉溶液-乙腈(1:1，用20％磷酸調(diào)pH值至3.5)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為228nm，設(shè)定柱溫為25℃，調(diào)整流速使格列美脲峰保留時(shí)間約為10分鐘，理論板數(shù)按格列美脲峰計(jì)算應(yīng)不低于3000，拖尾因子應(yīng)不大于1.5。
取本品一片，置5ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，照含量測(cè)定項(xiàng)下方法測(cè)定，計(jì)算含量，應(yīng)符合規(guī)定(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅩE)。
各實(shí)施例測(cè)定結(jié)果如下：
從表中可知，本發(fā)明實(shí)施例溶出迅速，含量均勻度較好，加速考察后，有關(guān)物質(zhì)基本不變；對(duì)比實(shí)施例1，不添加羥丙基倍他環(huán)糊精，加速后，因原料向晶型轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致溶出變慢；對(duì)比實(shí)施例2，采用現(xiàn)有技術(shù)，將原料微粉化處理，含量均勻度較差，溶出改善不明顯；對(duì)比實(shí)施例3，熔融制備固體分散體滴丸，存在老化現(xiàn)象，在穩(wěn)定性考察中，溶出度降低，且有關(guān)物質(zhì)增加；對(duì)比實(shí)施例4，不添加脫氧膽酸，加速考察后，溶出度下降；對(duì)比實(shí)施例5采用聚維酮效果不如本發(fā)明；對(duì)比實(shí)施例6采用伯洛沙姆效果不如本發(fā)明。