一種治療中風及其后遺癥的中藥組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種治療腦中風及其后遺癥的藥物的制備方法，通過對不同性質(zhì)的中藥成分進行有針對性的分類提取，使本發(fā)明的制備工藝比現(xiàn)有技術(shù)更加合理，大大提高了所制備藥物的有效成分含量，可制備成注射劑型，有利于中風急性期用藥。本發(fā)明所述的中藥組合物，由以下中藥原料藥制成：豨薟草提取物10～40重量份，紅花提取物1～3重量份，川牛膝提取物1～3重量份。
【專利說明】一種治療中風及其后遺癥的中藥組合物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001 ] 本發(fā)明提供一種治療腦中風及其后遺癥的藥物的制備方法，通過對不同性質(zhì)的中 藥成分進行有針對性的分類提取，使本發(fā)明的制備工藝比現(xiàn)有技術(shù)更加合理，大大提高了 所制備藥物的有效成分含量，可制備成注射劑型，有利于中風急性期用藥。

【背景技術(shù)】：
[0002] 中風又稱腦卒中，是好發(fā)于中老年的一種常見病。按病性分為出血中風和缺血中 風。據(jù)2004年全球疾病死亡原因調(diào)查，中風是世界范圍內(nèi)三大病死原因之一，在全球致死 疾病排行榜上位列第二，僅次于心臟病。2008年，全球大約900萬人新發(fā)中風，3000萬人 再次中風，其中缺血性中風所占比重較大，根據(jù)美國心臟/中風協(xié)會報告，缺血性中風占到 中風的88%。我國城市腦卒中的年發(fā)病率、年死亡率和時間點患病率分別為219/10萬、 116/10萬和719/10萬；農(nóng)村地區(qū)分別為185/10萬、142/10萬和394/10萬。據(jù)此估算，全 國每年新發(fā)腦卒中患者約為200萬人；每年死于腦卒中的患者約150萬人；存活的患者人 數(shù)600?700萬。本病臨床表現(xiàn)復雜多樣，但主要表現(xiàn)為突然昏仆、半身不遂、口舌歪斜、言 語蹇澀或失語、偏身麻木為主癥，并且具有起病急、變化快，如風邪善行數(shù)變的特點。臨床上 又以血瘀型中風多見，治療上主要運用活血化瘀通絡(luò)的方法，而中醫(yī)藥治療中風已有幾千 年的歷史，具有豐富的臨床經(jīng)驗和很好的療效，目前對中醫(yī)藥特別是活血化瘀藥的研宄已 經(jīng)成為醫(yī)藥界關(guān)注的熱點之一。
[0003] 如專利200610083029. 6中所述由豨薟草、紅花、川牛膝組成的中藥口服液，組方 簡單、療效確切，市場上有產(chǎn)品銷售，在臨床應(yīng)用中產(chǎn)生了好的效果。但在實際使用過程中 發(fā)現(xiàn)其局限性，如長時間存放易出現(xiàn)沉淀，穩(wěn)定性差，雜質(zhì)多，服用量大，口感差等。
[0004] 本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上通過對豨薟草，紅花，川牛膝進行工藝篩選，選擇了一 種精選的提取、純化、精制工藝，去掉豨薟草、紅花、川牛膝中大部分雜質(zhì)并最大限度保留各 藥味的有效成分，得到高品質(zhì)、高純度的提取物，可將其制備成口服或注射劑型，克服了現(xiàn) 有技術(shù)的缺陷。


【發(fā)明內(nèi)容】
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[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種治療腦中風及其后遺癥的藥物的制備方法。
[0006] 本發(fā)明通過以下方案予以實施：
[0007] 一種治療中風及其后遺癥的中藥組合物，其特征在于，該藥物組合物由以下配比 的中藥原料藥制成：
[0008] 豨薟草提取物10?40重量份，紅花提取物1?3重量份，川牛膝提取物1?3重 量份。
[0009] 優(yōu)選的，該藥物組合物由以下配比的中藥原料藥制成：
[0010] 豨薟草提取物10-15重量份，紅花提取物1-1. 5重量份，川牛膝提取物1-1. 5重量 份。
[0011] 最優(yōu)選的，該藥物組合物由以下配比的中藥原料藥制成：
[0012] 豨薟草提取物12重量份，紅花提取物1重量份，川牛膝提取物1重量份。
[0013] 以上組成是按重量份作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī) 模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大 或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
[0014] 以上重量配比的比例是經(jīng)過科學篩選得到的，對于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖 或瘦小的病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的量的配比，增加或減少不超過100%，藥效不變。
[0015] 本發(fā)明的中藥制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括：片劑、膠囊劑、口服 液、口含劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜 劑、噴霧劑、滴劑、貼劑、滴丸劑。本發(fā)明的制劑，優(yōu)選的是靜脈注射劑型，如：小容量注射劑、 凍干粉針、大容量滴注液等。
[0016] 本發(fā)明的中藥組合物，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充 劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進行包衣。
[0017] 適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包 括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑包括，例如硬 脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。可通過混合，填充，壓片等常用 的方法制備固體口服組合物。進行反復混合可使活性物質(zhì)分布在整個使用大量填充劑的那 些組合物中。
[0018] 口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑， 或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含 有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基 纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉 伯膠；非水性載體（它們可以包括食用油），例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性 酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需 要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。
[0019] 對于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無菌載體。根據(jù)載體 和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質(zhì)溶解在一種載 體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉 劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這 種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
[0020] 本發(fā)明的中藥組合物，在制備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載 體，所述藥物可接受的載體選自：甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽 酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素 c、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋 酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、 麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及 其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性 劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β -環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、乙 醇、水等。
[0021] 本發(fā)明的中藥組合物在使用時根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日使服/服用 1-3次，每次1-10劑，如：1-10支或袋或?；蚱?。
[0022] 本發(fā)明所述組合物優(yōu)選的是將中藥原料藥豨薟草，紅花，川牛膝分別提取得到提 取物，以該提取物為藥物活性成分，制備成適合服用的藥物制劑。
[0023] 本發(fā)明所述提取是將豨薟草，紅花，川牛膝分別提取，分別得到豨薟草提取物，紅 花提取物，川牛膝提取物，將三種提取物混合作為藥物活性成分，制備成適合服用的藥物制 劑。
[0024] 其中所述分別提取，方法如下：
[0025] 其中豨薟草的提取方法如下：
[0026] 豨薟草用乙醇提取，提取液離心或過濾，濾液上大孔樹脂柱，先用水洗，再用乙醇 洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮，干燥，即得豨薟草提取物；
[0027] 其中紅花的提取方法如下：
[0028] 紅花用水或乙醇提取，提取液過濾，濾液上陰離子交換樹脂柱，用乙醇洗脫，收集 洗脫液；洗脫液上大孔樹脂柱，先用水洗，再用乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液；濃縮，干燥，得 紅花提取物；
[0029] 其中川牛膝的提取方法如下：
[0030] 川牛膝用乙醇提取，提取液酸化冷藏，離心或濾過，濾液上大孔樹脂柱，先用水洗， 再用乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液；濃縮，干燥，得川牛膝提取物。
[0031] 優(yōu)選的，所述分別提取，方法如下：
[0032] 豨薟草提取物由下述方法制備：取粉碎的豨薟草，加60-95 %乙醇加熱回流提取 2?4次，每次加藥材重量5?7倍量溶劑，每次0. 5?2小時；合并提取液，離心或精濾， 取澄清液或濾液上樹脂體積相當于生藥2?4倍的大孔樹脂柱，先用水沖洗，水洗液棄去， 再用2?4倍柱體積的40?80%乙醇洗脫，收集洗脫液；洗脫液減壓濃縮，干燥，即得豨薟 草提取物。
[0033] 所述紅花提取物由下述方法制備：取粉碎的紅花，加藥材重量2-6倍量水或 10%?30%乙醇加熱回流提取1-3次，每次1-3小時，提取液減壓濃縮，離心或濾過，取澄 清液或濾液上聚酰胺色譜柱，先用水沖洗，水洗液棄去，用10%?30%乙醇洗脫，收集洗脫 液；洗脫液上陰離子交換樹脂柱，先用水沖洗，再用10%?30%乙醇洗脫，收集乙醇洗脫 液；洗脫液減壓濃縮，干燥，得紅花提取物。
[0034] 所述川牛膝提取物由下述方法制備：取粉碎的川牛膝，加藥材重量2-6倍量 60 %?95%乙醇加熱回流提取1-3次，每次1-3小時，提取液減壓濃縮，加鹽酸調(diào)節(jié) Ph4. 0-6. 5, (TC下靜置24小時，離心或濾過，取澄清液或濾液上大孔樹脂柱，先用水沖洗， 再用40%?80%乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液；洗脫液減壓濃縮，干燥，得川牛膝提取物。
[0035] 更優(yōu)選的，所述分別提取，方法如下：
[0036] 豨薟草提取物由下述方法制備：取粉碎的豨薟草，加75%乙醇加熱回流提取3次， 每次加藥材重量6倍量溶劑，每次1. 5小時；合并提取液，高速離心，取澄清液上樹脂體積相 當于生藥3倍的大孔樹脂柱，先用水沖洗，水洗液棄去，再用3倍柱體積的60%乙醇洗脫，收 集洗脫液；洗脫液減壓濃縮，干燥，即得豨薟草提取物。
[0037] 所述紅花提取物由下述方法制備：取粉碎的紅花，加藥材重量4倍量20%乙醇加 熱回流提取，每次2小時，提取液減壓濃縮，精濾，取濾液上聚酰胺色譜柱，先用水沖洗，水 洗液棄去，用20%乙醇洗脫，收集洗脫液；洗脫液上陰離子交換樹脂柱，先用水沖洗，再用 20%乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液；洗脫液減壓濃縮，干燥，得紅花提取物。
[0038] 所述川牛膝提取物由下述方法制備：取粉碎的川牛膝，加藥材重量4倍量85%乙 醇加熱回流提取，每次2小時，提取液減壓濃縮，加鹽酸調(diào)節(jié)Ph5. 5, (TC下靜置24小時，高 速離心，取澄清液或濾液上大孔樹脂柱，先用水沖洗，再用60%乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液； 洗脫液減壓濃縮，干燥，得川牛膝提取物。
[0039] 本發(fā)明進一步包括，將用上述方法提取的三種提取物混合作為藥物活性成分，制 備成適合服用的藥物制劑。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明，中藥組合物其中豨薟草提取物中豨薟苷含量為10%?40%，豨薟萜 內(nèi)脂含量為5%?25% ;紅花提取物中總紅花黃色素含量為80%?90% ;川牛膝提取物中 齊墩果酸含量為，30 %?60 %，杯莧留酮含量為5 %?15 %。
[0041] 以下通過實驗數(shù)據(jù)進一步說明本發(fā)明的有益效果。
[0042] 對急性腦缺血再灌注大鼠的影響
[0043] 1.實驗材料
[0044] I. 1動物SD大鼠100只，雌雄各半，體重250g±30g，由山東大學醫(yī)學院實驗動物 中心提供，動物許可證號SS (魯）20140317。
[0045] 1. 2藥品與試劑受試藥：本發(fā)明實施例1制備的提取物混合物配制的口服液。，通 化衛(wèi)京藥業(yè)公司生產(chǎn)（批號140219);對照藥：市場上購買的豨紅通絡(luò)口服液，通化衛(wèi)京藥 業(yè)公司生產(chǎn)（批號131125);丹紅注射液，菏澤步長制藥公司生產(chǎn)（批號201309211)。試 劑為分析醇。其中本發(fā)明提取物口服液和市場上購買的豨紅通絡(luò)口服液在生藥濃度方面相 同。
[0046] 2實驗方法
[0047] 2. 1分組與給藥將大鼠隨機分為5組，即假手術(shù)組、模型組、本發(fā)明組、豨紅通絡(luò)口 服液組、丹紅注射液組，每組20只。iv或ig給藥，3次/d，給藥體積為IOmL · kg _S造模后 連續(xù)給藥3天。假手術(shù)組和模型組用生理鹽水灌胃，灌胃量均為IOmL · kg入
[0048] 2. 2造模方法末次灌胃Ih后參照改進Longa線栓法制備大鼠大腦中動脈缺血再 灌注（MCAO)模型。將大鼠麻醉后，仰位固定。行長約2cm頸正中切口，分離右側(cè)頸總動脈 (CCA)、頸內(nèi)動脈（ICA)及頸外動脈（ECA)，在距CCA分叉處結(jié)扎ECA與CCA，并用動脈夾夾 閉ICA遠心端處暫時阻斷血流，立即在ECA與ICA分叉處作一"V"切口，插入一端加熱成光 滑小球形的魚線（直徑為〇. 25mm，距球端18mm處作標記），插入深度為（18±0. 5)mm，阻斷 大腦中動脈血流導致腦缺血。結(jié)扎入口處，魚線外留約lcm，縫合皮膚。缺血2h后輕輕提拉 所留線頭至略有阻力，實現(xiàn)大腦中動脈再灌注。假手術(shù)組只結(jié)扎CCA與ECA。
[0049] 2. 3指標測定
[0050] (1)局部腦組織血流量與腦含水量測定
[0051] 分別采用氫氣清除法與干濕重量法于造模后72h測定。
[0052] (2)神經(jīng)行為學觀察
[0053] 參考Longa及Bederson的5分制法，在造模后第24h、48h時進行評分。分值越高， 說明動物行為障礙越嚴重。
[0054] (3)腦梗死比率的測定
[0055] 在腦缺血后72小時，處死動物立即取全腦，進行TTC染色，測定腦指數(shù)和腦梗死比 率。
[0056] 2. 4統(tǒng)計方法
[0057] 平均值間的差異應(yīng)用SPSS 10. Ofor windows軟件提供的單因素方差分析或非參 數(shù)檢驗進行處理。
[0058] 3.實驗結(jié)果
[0059] 3. 1局部腦組織血流量與腦含水量變化
[0060] 模型組rCBF顯著下降，腦含水量顯著增加，與假手術(shù)組比較有顯著性差異 (P〈〇. 01)，見表1。豨紅通絡(luò)注射液組rCBF顯著增加，腦含水量顯著下降，與模型組比較有 顯著差異（P〈〇.〇l)。
[0061] 表I rCBF和腦含水量變化? )
[0062]

【權(quán)利要求】
1. 一種治療中風及其后遺癥的中藥組合物，其特征在于，該藥物組合物由以下配比的 中藥原料藥制成： 豨薟草提取物10?40重量份，紅花提取物1?3重量份，川牛膝提取物1?3重量份。
2. 如權(quán)利要求1所述的中藥組合物，該其特征在于，該藥物組合物由以下配比的中藥 原料藥制成： 豨薟草提取物10-15重量份，紅花提取物1-1. 5重量份，川牛膝提取物1-1. 5重量份。
3. 如權(quán)利要求1所述的中藥組合物，該其特征在于，該藥物組合物由以下配比的中藥 原料藥制成： 豨薟草提取物12重量份，紅花提取物1重量份，川牛膝提取物1重量份。
4. 如權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于，所述組合物是將中藥原料藥豨薟草， 紅花，川牛膝分別提取得到提取物，以該提取物為藥物活性成分，制備成適合服用的藥物制 劑。
5. 如權(quán)利要求4所述的中藥組合物，其特征在于，所述分別提取，方法如下：其中豨薟 草的提取方法如下： 豨薟草用乙醇提取，提取液離心或過濾，濾液上大孔樹脂柱，先用水洗，再用乙醇洗脫， 收集乙醇洗脫液，濃縮，干燥，即得豨薟草提取物； 其中紅花的提取方法如下： 紅花用水或乙醇提取，提取液過濾，濾液上陰離子交換樹脂柱，用乙醇洗脫，收集洗脫 液；洗脫液上大孔樹脂柱，先用水洗，再用乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液；濃縮，干燥，得紅花 提取物； 其中川牛膝的提取方法如下： 川牛膝用乙醇提取，提取液酸化冷藏，離心或濾過，濾液上大孔樹脂柱，先用水洗，再用 乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液；濃縮，干燥，得川牛膝提取物。
6. 如權(quán)利要求4所述的中藥組合物，其特征在于，所述分別提取，方法如下：豨薟草提 取物由下述方法制備：取粉碎的豨薟草，加60-95%乙醇加熱回流提取2?4次，每次加藥 材重量5?7倍量溶劑，每次0. 5?2小時；合并提取液，離心或精濾，取澄清液或濾液上樹 脂體積相當于生藥2?4倍的大孔樹脂柱，先用水沖洗，水洗液棄去，再用2?4倍柱體積 的40?80%乙醇洗脫，收集洗脫液；洗脫液減壓濃縮，干燥，即得豨薟草提取物。 所述紅花提取物由下述方法制備：取粉碎的紅花，加藥材重量2-6倍量水或10%? 30%乙醇加熱回流提取1-3次，每次1-3小時，提取液減壓濃縮，離心或濾過，取澄清液或濾 液；澄清液或濾液上聚酰胺色譜柱，先用水沖洗，水洗液棄去，用10%?30%乙醇洗脫，收 集洗脫液；洗脫液上陰離子交換樹脂柱，先用水沖洗，再用10%?30%乙醇洗脫，收集乙醇 洗脫液；洗脫液減壓濃縮，干燥，得紅花提取物。 所述川牛膝提取物由下述方法制備：取粉碎的川牛膝，加藥材重量2-6倍量60%? 95%乙醇加熱回流提取1-3次，每次1-3小時，提取液減壓濃縮，加鹽酸調(diào)節(jié)Ph4. 0-6. 5, 0°C 下靜置24小時，離心或濾過，取澄清液或濾液上大孔樹脂柱，先用水沖洗，再用40 %?80% 乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液；洗脫液減壓濃縮，干燥，得川牛膝提取物。
7. 如權(quán)利要求4所述的中藥組合物，其特征在于，所述分別提取，方法如下：取粉碎的 豨薟草，加75%乙醇加熱回流提取3次，每次加藥材重量6倍量溶劑，每次1. 5小時；合并 提取液，高速離心，取澄清液上樹脂體積相當于生藥3倍的大孔樹脂柱，先用水沖洗，水洗 液棄去，再用3倍柱體積的60%乙醇洗脫，收集洗脫液；洗脫液減壓濃縮，干燥，即得豨薟草 提取物。 取粉碎的紅花，加藥材重量4倍量20%乙醇加熱回流提取2次，每次2小時，提取液減 壓濃縮，精濾，取濾液上聚酰胺色譜柱，先用水沖洗，水洗液棄去，用20 %乙醇洗脫，收集洗 脫液；洗脫液上陰離子交換樹脂柱，先用水沖洗，再用20%乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液；洗 脫液減壓濃縮，干燥，得紅花提取物。 取粉碎的川牛膝，加藥材重量4倍量85%乙醇加熱回流提取2次，每次2小時，提取 液減壓濃縮，加鹽酸調(diào)節(jié)Ph5. 5, 0°C下靜置24小時，高速離心，取澄清液或濾液上大孔樹脂 柱，先用水沖洗，再用60 %乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液；洗脫液減壓濃縮，干燥，得川牛膝提 取物。 將制得的豨薟草提取物1200g、紅花提取物100g、川牛膝提取物100g混合，加入注射 用水及Solutol HS15適量，以NaOH調(diào)節(jié)pH值7. 5-8. 0,精濾，灌裝，滅菌，即得注射劑1000 支。
8. 如權(quán)利要求4所述的中藥組合物，其特征在于，其中豨薟草提取物中豨薟苷含量 為10%?40%，豨薟萜內(nèi)脂含量為5%?25% ;其中紅花提取物中總紅花黃色素含量為 80%?90% ;其中川牛膝提取物中齊墩果酸含量為，30%?60%，杯莧留酮含量為5%? 15%〇
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于，所述組合物為片劑、膠囊劑、滴丸、 顆粒劑、口服劑、注射劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于，所述組合物為小容量注射液、凍 干粉針。
【文檔編號】A61K36/286GK104435045SQ201410817241
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月25日
【發(fā)明者】王洪飛, 曾英姿, 李林昌, 武丹 申請人:通化衛(wèi)京藥業(yè)股份有限公司