一種治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的藥物組合物，它包含下列物質(zhì)柴胡、紅棗、郁金等。本發(fā)明所述的藥物組合物互相影響，協(xié)同作用，治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的效果顯著，值得臨床推廣。
【專利說明】一種治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體來說涉及一種治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的藥物組合 物。

【背景技術(shù)】
[0002] 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP)是妊娠中、晚期出現(xiàn)以瘙癢、黃疸為主癥的特發(fā)性 疾病，易引起早產(chǎn)、胎兒窘迫、死胎、死產(chǎn)。導(dǎo)致圍產(chǎn)兒發(fā)病率和病死率明顯增加。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的藥物組合物。
[0004] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的藥物組合 物，它包含下列重量份的物質(zhì)：柴胡100-200份、紅棗200-500份和郁金100-200份。
[0005] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的藥物組合物包含下列重量份 的物質(zhì)：柴胡150份、紅棗300份和蓮子120份。
[0006] 更優(yōu)選地，本發(fā)明所述的治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的藥物組合物還包含下列重 量份的物質(zhì)：黃芩100-200份、飄拂草50-100份、重樓50-100份、薄荷50-150份、豌豆七 100-200份、甘草100-200份、槐白皮50-150份、蜂斗菜50-150份、熟地黃100-200份、濱海 前胡50-150份、連翹100-200份、文冠果50-150份、蠅子草100-200份、夏枯草50-150份、 六月合100-200份、麥芽50-150份、蜘蛛抱蛋50-150份、陳皮100-200份、千只眼50-150 份、百合200-300份、川層草50-150份、青黛50-100份、犁頭草50-100份、青葙子50-150 份和火索麻50-100份。
[0007] 最優(yōu)選地，本發(fā)明所述的治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的藥物組合物還包含下列重 量份的物質(zhì)：黃芩160份、飄拂草60份、重樓70份、薄荷80份、豌豆七150份、甘草110份、 槐白皮90份、蜂斗菜70份、熟地黃150份、濱海前胡100份、連翹120份、文冠果100份、蠅 子草120份、夏枯草70份、六月合150份、麥芽100份、蜘蛛抱蛋90份、陳皮130份、千只眼 90份、百合210份、川層草100份、青黛70份、犁頭草80份、青葙子80份和火索麻90份。
[0008] 優(yōu)選地，所述藥物組合物可以是片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑或湯劑。
[0009] 本發(fā)明還提供藥物組合物在制備治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的藥物中的用途，所 述藥物組合物包含下列重量份的物質(zhì)：柴胡100-200份、紅棗200-500份和郁金100-200 份。
[0010] 優(yōu)選地，所述藥物組合物包含下列重量份的物質(zhì)：柴胡150份、紅棗300份和蓮子 120 份。
[0011] 更優(yōu)選地，所述藥物組合物還包含下列重量份的物質(zhì)：黃芩100-200份、飄拂草 50-100份、重樓50-100份、薄荷50-150份、豌豆七100-200份、甘草100-200份、槐白皮 50-150份、蜂斗菜50-150份、熟地黃100-200份、濱海前胡50-150份、連翹100-200份、文 冠果50-150份、蠅子草100-200份、夏枯草50-150份、六月合100-200份、麥芽50-150份、 蜘蛛抱蛋50-150份、陳皮100-200份、千只眼50-150份、百合200-300份、川層草50-150 份、青黛50-100份、犁頭草50-100份、青葙子50-150份和火索麻50-100份。
[0012] 最優(yōu)選地，所述藥物組合物還包含下列重量份的物質(zhì)：黃芩160份、飄拂草60份、 重樓70份、薄荷80份、豌豆七150份、甘草110份、槐白皮90份、蜂斗菜70份、熟地黃150 份、濱海前胡100份、連翹120份、文冠果100份、蠅子草120份、夏枯草70份、六月合150 份、麥芽100份、蜘蛛抱蛋90份、陳皮130份、千只眼90份、百合210份、川層草100份、青 黛70份、犁頭草80份、青葙子80份和火索麻90份。
[0013] 優(yōu)選地，所述藥物組合物可以是片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑或湯劑。
[0014] 目前已公認(rèn)"整體觀念"、"辨證施治"、"復(fù)方使用"、"復(fù)方配伍用藥如用兵"是中醫(yī) 最科學(xué)最有效的幾大優(yōu)勢，其中"復(fù)方配伍用藥如用兵"是非?？茖W(xué)的中醫(yī)藥原創(chuàng)理論。中 醫(yī)組方中各藥如行兵布陣那樣環(huán)環(huán)相扣的嚴(yán)密配伍，是其優(yōu)于西藥配方的有效手段。中醫(yī) 方劑理論認(rèn)為，每一方劑，不僅需要根據(jù)病因病機(jī)選擇合適的藥物組合物妥善配伍，同時也 應(yīng)該符合方劑的基本結(jié)構(gòu)，即"君、臣、佐、使"的組方配伍理論，所謂"君、臣、佐、使"的組方 配伍，就是其建立在對疾病病機(jī)的全方位判斷基礎(chǔ)上的科學(xué)配比。中醫(yī)用方通過多環(huán)節(jié)、多 靶點(diǎn)整合調(diào)節(jié)的生物學(xué)機(jī)制，可以取得比西藥更持久、更綠色天然無毒副作用的治療效果， 而這種療效是建立在上述中醫(yī)傳統(tǒng)原創(chuàng)理論的正確指導(dǎo)之上的，本發(fā)明正遵循了這一原 則。
[0015] 在本發(fā)明的組合物中，槐白皮、蠅子草和蜘蛛抱蛋清利脾胃肝膽濕熱，清熱涼血， 燥濕止癢，共為君藥；柴胡、紅棗、蓮子、黃芩、飄拂草、重樓、薄荷、豌豆七、蜂斗菜、熟地黃、 濱海前胡清熱燥濕，瀉肝利膽，通利三焦，益氣健脾燥濕，共為臣藥；連翹、文冠果、夏枯草、 六月合、麥芽、陳皮、千只眼、百合、川層草、青黛、犁頭草、青葙子、火索麻清熱解毒，活血瀉 下，養(yǎng)血和血，清熱燥濕而安胎共為佐藥；甘草調(diào)和諸藥，為使藥。本發(fā)明所述的藥物組合物 互相影響，協(xié)同作用，相輔相成，共奏君臣佐使之功，治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥效果顯著， 值得臨床推廣。

【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實(shí)施例是用于說明 本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對本發(fā)明進(jìn)行的簡單改進(jìn)都屬于本發(fā)明 要求保護(hù)的范圍。除非另有說明，否則本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。
[0017] 實(shí)施例本發(fā)明的湯劑
[0018] 稱取柴胡150克、紅棗300克、蓮子120克、黃芩160克、飄拂草60克、重樓70克、 薄荷80克、豌豆七150克、甘草110克、槐白皮90克、蜂斗菜70克、熟地黃150克、濱海前 胡100克、連翹120克、文冠果100克、蠅子草120克、夏枯草70克、六月合150克、麥芽100 克、蜘蛛抱蛋90克、陳皮130克、千只眼90克、百合210克、川層草100克、青黛70克、犁頭 草80克、青葙子80克和火索麻90克，加入8000毫升水，在裝有冷凝管的燒瓶中加熱回流 5小時，然后過濾，使濾液冷卻至室溫，加入無水乙醇至醇含量達(dá)到70體積％，靜置過夜，過 濾，除去濾液中的乙醇，即得所述湯劑。
[0019] 毒性試驗(yàn)
[0020] 急性毒性試驗(yàn)：應(yīng)用NIH小鼠60只，SPF級，雌雄各半，體重17?24g，進(jìn)行急性毒 性試驗(yàn)。小鼠隨機(jī)分為兩組，每組30只，即對照組和給藥組，實(shí)驗(yàn)前禁食12小時；調(diào)整實(shí)施 例中制備的湯劑，使得濃度為4. 51g生藥/ml，灌胃，灌胃容積為5ml/kg(即單次給藥物組合 物量為22. 55g生藥/kg)，對照組給予等量生理鹽水，一天給藥2次，給藥間隔時間6小時， 給藥后連續(xù)觀察14天，并記錄小鼠的毒性反應(yīng)及死亡數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：與對照組比較，給 藥后小鼠未見明顯差異，實(shí)驗(yàn)連續(xù)觀察14天，小鼠全身狀況、飲食、飲水、體重增長均正常。 選擇處死給藥組小鼠，顯微鏡下檢查：心、肝、肺、胃內(nèi)及胸腺等重要臟器，未見異常改變。小 鼠口服灌胃本發(fā)明的湯劑LD 5(I>22. 55g生藥/kg，每日最大給藥量為45. Ig生藥/kg/日。本 發(fā)明的藥物臨床用藥量為6. 39g生藥/日/人，成人體重以60kg計(jì)，平均用藥物組合物量 為0. 1065g生藥/kg/日。按體重計(jì)：小鼠（平均體重以21g計(jì)）口服灌胃本發(fā)明的中藥的 耐受量為臨床用量的423倍。因此本發(fā)明內(nèi)服的藥物組合物急性毒性低，臨床用藥安全。
[0021] 長期毒性試驗(yàn)：應(yīng)用SD大鼠，體重200g±10g，雌雄各半。使用實(shí)施例中制備的 湯劑來進(jìn)行測試。配制高、中、低三個劑量組，分別為臨床用藥量的300、150、75倍，用含2 重量％阿拉伯樹膠的生理鹽水1:1混合。采用灌胃給藥方式，連續(xù)用藥16周（l.Oml/lOOg 體重，每天2次）及停藥4周后，結(jié)果表明：本發(fā)明藥物對大鼠的毛發(fā)、行為、大小便、體重、 臟器重量、血象、肝腎功能、血糖、血脂等指標(biāo)均無明顯影響，臟器肉眼沒有發(fā)現(xiàn)異樣變化和 組織學(xué)檢查結(jié)果表明，用藥16周及停藥4周后，大鼠各臟器均無明顯改變。說明本發(fā)明內(nèi) 服的藥物組合物對大鼠長期用藥后毒性小，停藥后也沒有異樣反應(yīng)，應(yīng)用安全。
[0022] 實(shí)驗(yàn)例
[0023] 診斷標(biāo)準(zhǔn)（李笑天·病理產(chǎn)科學(xué)[M]·北京：人民衛(wèi)生出版社，2003:228-230.)
[0024] 妊娠中、晚期出現(xiàn)以皮膚瘙癢、黃疸為主要癥狀；肝功能檢驗(yàn)顯示：血清膽汁酸水 平升高，肝功能輕、中度異常，無慢性肝病史；血清膽紅素水平輕、中度升高；肝炎血清學(xué)指 標(biāo)陰性；B超排除梗阻性黃疸，無合并全身感染、糖尿病等。上述癥狀、體征及生化指標(biāo)異常 在產(chǎn)后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)完全消失。
[0025] 一般資料
[0026] 2012年1月-2014年2月，選取本院分娩的孕婦中，經(jīng)本院確診為ICP的69例， 平均年齡29歲；初產(chǎn)婦42例，經(jīng)產(chǎn)婦27例；孕周（37±4. 2)周，平均37周。其中47例在 本院做圍產(chǎn)期保健檢查，診斷為ICP入院，設(shè)為治療組；其余22例未在本院做圍產(chǎn)期保健檢 查，入院診斷ICP，已近臨產(chǎn)，設(shè)為對照組。
[0027] 治療組口服實(shí)施例中制備的湯劑來進(jìn)行治療，每日2次，本發(fā)明的藥物臨床用藥 量為6. 39g生藥/日/人。連續(xù)治療3天。
[0028] 對照組每天將地塞米松10mg、門冬氨酸鉀鎂30mL分別加入5% GS500mL中靜脈滴 注，連續(xù)治療3天。
[0029] 治療期間胎心監(jiān)護(hù)（NST)、羊水指數(shù)、肝功能（ALT，AST)及總膽汁酸（TBA)。治療 過程中如出現(xiàn)胎窘、羊水明顯減少、膽汁酸升高、妊娠達(dá)35周左右，積極終止妊娠。
[0030] 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用X 2檢驗(yàn)。
[0031] 結(jié)果
[0032] 2組治療前后血TBA、ALT、AST變化比較見表1。治療組在治療后TBA、ALT、AST明 顯下降，治療前后比較，差異有非常顯著性意義（p〈0.01)。與對照組比較，差異有非常顯著 性意義（p〈0.01)。提示本發(fā)明的湯劑治療ICP能明顯降低血了8八41^451'，減輕瘙癢癥狀。
[0033] 表I 2組治療前后血TBA、ALT、AST變化比較（i± ,)
[0034]

【權(quán)利要求】
1. 一種治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的藥物組合物，其特征在于，它包含下列重量份的 物質(zhì)：柴胡100-200份、紅棗200-500份和郁金100-200份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的藥物組合物，其特征在于，它 包含下列重量份的物質(zhì)：柴胡150份、紅棗300份和蓮子120份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的藥物組合物，其特征在 于，它還包含下列重量份的物質(zhì)：黃芩100-200份、飄拂草50-100份、重樓50-100份、薄荷 50-150份、豌豆七100-200份、甘草100-200份、槐白皮50-150份、蜂斗菜50-150份、熟地 黃100-200份、濱海前胡50-150份、連翹100-200份、文冠果50-150份、蠅子草100-200份、 夏枯草50-150份、六月合100-200份、麥芽50-150份、蜘蛛抱蛋50-150份、陳皮100-200 份、千只眼50-150份、百合200-300份、川層草50-150份、青黛50-100份、犁頭草50-100 份、青葙子50-150份和火索麻50-100份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的藥物組合物，其特征在于，它 還包含下列重量份的物質(zhì)：黃芩160份、飄拂草60份、重樓70份、薄荷80份、豌豆七150 份、甘草110份、槐白皮90份、蜂斗菜70份、熟地黃150份、濱海前胡100份、連翹120份、 文冠果100份、蠅子草120份、夏枯草70份、六月合150份、麥芽100份、蜘蛛抱蛋90份、陳 皮130份、千只眼90份、百合210份、川層草100份、青黛70份、犁頭草80份、青葙子80份 和火索麻90份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的藥物組合物，其特征在于，所 述藥物組合物可以是片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑或湯劑。
6. 藥物組合物在制備治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的藥物中的用途，其特征在于，所述 藥物組合物包含下列重量份的物質(zhì)：柴胡100-200份、紅棗200-500份和郁金100-200份。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述藥物組合物包含下列重量份的物質(zhì)： 柴胡150份、紅棗300份和蓮子120份。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的用途，其特征在于，所述藥物組合物還包含下列重量份的 物質(zhì)：黃芩100-200份、飄拂草50-100份、重樓50-100份、薄荷50-150份、豌豆七100-200 份、甘草100-200份、槐白皮50-150份、蜂斗菜50-150份、熟地黃100-200份、濱海前胡 50-150份、連翹100-200份、文冠果50-150份、蠅子草100-200份、夏枯草50-150份、六月 合100-200份、麥芽50-150份、蜘蛛抱蛋50-150份、陳皮100-200份、千只眼50-150份、百 合200-300份、川層草50-150份、青黛50-100份、犁頭草50-100份、青葙子50-150份和火 索麻50-100份。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述藥物組合物還包含下列重量份的物 質(zhì)：黃芩160份、飄拂草60份、重樓70份、薄荷80份、豌豆七150份、甘草110份、槐白皮90 份、蜂斗菜70份、熟地黃150份、濱海前胡100份、連翹120份、文冠果100份、蠅子草120 份、夏枯草70份、六月合150份、麥芽100份、蜘蛛抱蛋90份、陳皮130份、千只眼90份、百 合210份、川層草100份、青黛70份、犁頭草80份、青葙子80份和火索麻90份。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述藥物組合物可以是片劑、分散片、膠 囊劑、軟膠囊劑或湯劑。
【文檔編號】A61P1/16GK104338078SQ201410579524
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2014年10月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月25日
【發(fā)明者】趙玉潔 申請人:趙玉潔