一種頭孢喹肟轉(zhuǎn)移因子乳劑及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種頭孢喹肟轉(zhuǎn)移因子乳劑及其制備方法，屬于獸藥制備【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明的頭孢喹肟轉(zhuǎn)移因子乳劑，由硫酸頭孢喹肟、轉(zhuǎn)移因子溶液、白油、硬脂酸鋁、司盤(pán)-80和1吐溫-80組成。本發(fā)明的頭孢喹肟轉(zhuǎn)移因子乳劑是油包水型乳劑，是一種新劑型；可以按任意比例與油性疫苗混合使用，緩解免疫抑制、提高疫苗免疫后的抗體滴度和均勻度、降低免疫應(yīng)激反應(yīng)。另外，該乳劑的穩(wěn)定性好，放置6-12個(gè)月不會(huì)出現(xiàn)分層現(xiàn)象；流動(dòng)性好，能按任意比例與油性疫苗混合使用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種頭孢喹肟轉(zhuǎn)移因子乳劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種頭孢喹肟轉(zhuǎn)移因子乳劑及其制備方法，屬于獸藥制備【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)，我國(guó)養(yǎng)雞業(yè)不斷向規(guī)?；l(fā)展，養(yǎng)殖水平不斷提高，但是，動(dòng)物疫病防控 壓力仍然很大。疫苗預(yù)防效果不佳，免疫抑制性疾病多發(fā)，細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)，部分疾病病因 復(fù)雜多樣、混合感染等難題，造成了養(yǎng)殖成本高、收入低、風(fēng)險(xiǎn)大的現(xiàn)狀，而且對(duì)人類(lèi)健康也 造成了一定的影響。
[0003] 硫酸頭孢喹廂（Cefquinome Sulfate)是動(dòng)物專(zhuān)用第四代頭孢菌素類(lèi)抗生素，分子 式 C23H24N605S2 · H2S04,分子量 626. 60?；瘜W(xué)名稱(chēng)為（6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑 基）-2-甲氧亞胺基乙酰氨基]-3- (5, 6, 7, 8-四氫喹啉甲基）-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙 環(huán)[4. 2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸鹽，化學(xué)文摘（CA)登錄號(hào)是84957-30-2。其抗菌譜廣、 抗菌活性強(qiáng)，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌均顯示良好的抗菌活性，尤其對(duì)β-內(nèi)酰胺 酶高度穩(wěn)定。目前已被歐盟批準(zhǔn)用于動(dòng)物的呼吸道細(xì)菌感染和奶牛乳房炎的臨床治療。
[0004] 轉(zhuǎn)移因子（TF)，又稱(chēng)傳輸因子，由具有細(xì)胞性免疫功能的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。它們運(yùn) 送父淋巴細(xì)胞的抗原特異細(xì)胞性免疫（遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)）到未暴露或原生的淋巴細(xì)胞。傳 輸因子是免疫系統(tǒng)用來(lái)標(biāo)記受感染的細(xì)胞用的，被標(biāo)記的細(xì)胞會(huì)受到Τ細(xì)胞攻擊。它能夠 特異地將供體的細(xì)胞免疫信息轉(zhuǎn)移給受體，從而增強(qiáng)受體的免疫功能。
[0005] 從免疫學(xué)上，轉(zhuǎn)移因子（TF)可分為特異性轉(zhuǎn)移因子和非特異性轉(zhuǎn)移因子兩大類(lèi)。 特異性轉(zhuǎn)移因子是采用某種特定病原感染或免疫人群、動(dòng)物后在提取含該抗原特異性的轉(zhuǎn) 移因子。非特異性轉(zhuǎn)移因子是指用自然人群或動(dòng)物白細(xì)胞提取的的具有多種免疫活性的轉(zhuǎn) 移因子，可非特異性調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫機(jī)能，從而提高機(jī)體的抵抗力或疫苗的免疫效果。
[0006] 轉(zhuǎn)移因子溶液，可能來(lái)源于血液或脾臟，轉(zhuǎn)移因子溶液是指來(lái)源于動(dòng)物脾臟經(jīng)過(guò) 加工制成。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了同時(shí)實(shí)現(xiàn)免疫和防控細(xì)菌性疾病的目的，發(fā)明人試圖將轉(zhuǎn)移因子溶液和硫酸 頭孢喹肟混合。但是，硫酸頭孢喹肟既難與有機(jī)溶劑混溶也難與水混溶，所以，目前硫酸頭 孢喹肟的液態(tài)劑型多為混懸液(硫酸頭孢喹肟固體顆粒分散于分散媒中，顆粒與分散媒之 間有相界面)。而轉(zhuǎn)移因子溶液為水溶性制劑，所以，二者難以混溶。雖然加入特定表面活 性劑之后，二者混合之后暫時(shí)均勻，但是不穩(wěn)定(放置12小時(shí)之后即會(huì)出現(xiàn)分層現(xiàn)象)，更無(wú) 法以按任意比例與油性疫苗混合使用。為此，本發(fā)明通過(guò)進(jìn)一步研究實(shí)驗(yàn)制備出了硫酸頭 孢喹肟和轉(zhuǎn)移因子溶液的油包水型乳劑；而且該乳劑存在穩(wěn)定性好(放置6-12月不會(huì)出現(xiàn) 分層現(xiàn)象)、流動(dòng)性好等優(yōu)點(diǎn)。
[0008] 本發(fā)明提供了上述油包水型乳劑的制備方法，及采用該方法制備的頭孢喹肟轉(zhuǎn)移 因子乳劑。
[0009] 本發(fā)明的技術(shù)方案 一種頭孢喹肟轉(zhuǎn)移因子乳劑，由硫酸頭孢喹肟50-100份、轉(zhuǎn)移因子溶液300份、白油 600份、硬脂酸鋁6-12份、30-50份司盤(pán)-80和10份吐溫-80組成； 所述轉(zhuǎn)移因子溶液中的多肽含量> lmg/ml ; 所述白油為注射級(jí)白油，其密度為〇. 925g/ml ; 所述份為重量份。
[0010] 上述頭孢喹肟轉(zhuǎn)移因子乳劑，呈乳白色至淡黃色。
[0011] 上述頭孢喹肟轉(zhuǎn)移因子乳劑中，司盤(pán)-80和吐溫-80的用量比例、硬脂酸鋁與白油 的比例，是決定能獲得乳劑及乳劑穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素。所以，為了獲得穩(wěn)定性的乳型；本發(fā) 明將司盤(pán)-80和吐溫-80的用量控制為3-5:1、將硬脂酸鋁與白油的比例控制為1-2 :100。 在此條件下，所制備的劑型為乳劑(類(lèi)似于牛奶的狀態(tài)）而不是混懸液；而且該乳劑的穩(wěn)定 性好，放置6-12個(gè)月不會(huì)出現(xiàn)分層現(xiàn)象。
[0012] 上述頭孢喹肟轉(zhuǎn)移因子乳劑，優(yōu)選的，司盤(pán)-80和吐溫-80的重量比例為4:1。此 時(shí)，乳劑的穩(wěn)定性最好。
[0013] 本發(fā)明的頭孢喹肟轉(zhuǎn)移因子乳劑的制備過(guò)程中，如果直接將硫酸頭孢喹肟粉末、 轉(zhuǎn)移因子溶液、白油、硬脂酸鋁、司盤(pán)-80和吐溫-80混合，或者選擇其他表面活性劑代替硬 脂酸鋁、司盤(pán)-80和吐溫-80均無(wú)法獲得本發(fā)明的劑型。所以，本發(fā)明通過(guò)控制注射級(jí)白 油、硬脂酸鋁、司盤(pán)-80和硫酸頭孢喹肟粉末的混合方法及選用特定表面活性劑，從而制備 出了油包水型（W/0)乳劑產(chǎn)品；該產(chǎn)品可以按任意比例與油性疫苗混合使用。
[0014] 本發(fā)明的頭孢喹肟轉(zhuǎn)移因子乳劑，每10ml用于成雞250羽、雛雞500羽。
[0015] 一種上述頭孢喹肟轉(zhuǎn)移因子乳劑的制備方法，包括如下步驟： (1) 將硬脂酸鋁用白油溶解后加入司盤(pán)-80和硫酸頭孢喹肟粉末，然后置于膠體磨中 分散均勻作為油相； (2) 向轉(zhuǎn)移因子溶液中加入吐溫-80,溶解后作為水相； (3) 將油相和水相按2-3:1的比例置于膠體磨中，2900r/min乳化6min，冷卻至室溫，再 次乳化4min，即得產(chǎn)品。
[0016] 上述制備方法，步驟（1)優(yōu)選采用下述方式實(shí)現(xiàn)；將白油加熱至120°c -150°c后加 入硬脂酸鋁溶解，冷卻至50°C以下之后再加入司盤(pán)-80和硫酸頭孢喹肟粉末。將白油加熱 至120°C _150°C，一方面能殺滅油中的微生物，另一方面能使硬脂酸鋁快速、完全溶解。
[0017] 上述制備方法，為了防止轉(zhuǎn)移因子生物活性下降，優(yōu)選的，步驟（3)中油相和水相 的溫度均控制為10-15 °C。
[0018] 上述制備方法，優(yōu)選的，油相和水相的比例優(yōu)選為2:1，此時(shí)硬脂酸鋁用量為白油 的lwt% ;或者，油相和水相的比例優(yōu)選為3:1，此時(shí)硬脂酸鋁用量為白油的2wt%。在此比例 條件下，所獲得的乳劑的穩(wěn)定性更好。
[0019] 上述制備方法，步驟（3)乳化過(guò)程中，為保持轉(zhuǎn)移因子生物活性，膠體磨應(yīng)使用冷 卻調(diào)控，使液體溫度不超過(guò)50°C。
[0020] 所謂白油，通常是指白色礦物油。它是經(jīng)過(guò)特殊的深度精制后的礦物油。白油的 分子量通常都在250 - 450范圍之內(nèi)，無(wú)色、無(wú)味、化學(xué)惰性、光安定性能好，基本組成為飽 和烴結(jié)構(gòu)，芳香烴、含氮、氧、硫等物質(zhì)近似于零。注射級(jí)白油是指能夠用于注射的白油。本 發(fā)明的實(shí)施例中所用的白油是美國(guó)進(jìn)口藥用白油。
[0021] 有益效果 1、 將硫酸頭孢喹肟和轉(zhuǎn)移因子配伍，可以替代養(yǎng)雞過(guò)程中的細(xì)菌性疾病常規(guī)用藥，免 疫和防控細(xì)菌性疾病同時(shí)實(shí)現(xiàn)； 2、 制備出了油包水型乳劑，是一種新劑型；可以按任意比例與油性疫苗混合使用，緩解 免疫抑制、提高疫苗免疫后的抗體滴度和均勻度、降低免疫應(yīng)激反應(yīng)； 3、 所制備的產(chǎn)品穩(wěn)定性好，流動(dòng)性好； 4、 本發(fā)明的方法工藝簡(jiǎn)單、易于操作。

【具體實(shí)施方式】
[0022] 實(shí)施例1 (1) 將600g注射級(jí)白油(密度為0.925g/ml)加熱至120°C -150°c，然后加入12g硬脂 酸鋁溶解，冷卻至室溫后加入40g司盤(pán)-80和50g硫酸頭孢喹肟粉末，攪拌分散，置于膠體 磨中2900r/minX 3min，使分散均勻，得到均勻的混懸狀的混合液，再冷卻至10-15°C，作為 油相； (2) 向300g轉(zhuǎn)移因子溶液(多肽含量為lmg/ml)中加入10g吐溫-80,溶解后冷卻至 10-15°C，作為水相； (3) 將油相和水相按3:1的比例置于膠體磨中，2900r/min乳化6min，冷卻至室溫，再次 乳化4min，即得乳白色至淡黃色的均勻乳劑(類(lèi)似于牛奶的狀態(tài)）產(chǎn)品。
[0023] 產(chǎn)品放置12個(gè)月后沒(méi)有出現(xiàn)分層； 實(shí)施例2 (1) 將600g注射級(jí)白油(密度為0.925g/ml)加熱至120°C _150°C，然后加入12g硬脂 酸鋁溶解，冷卻至室溫后加入40g司盤(pán)-80和100g硫酸頭孢喹肟粉末，拌分散，置于膠體磨 中2900r/minX 3min，使分散均勻，得到均勻的混懸狀的混合液，再冷卻至10-15°C，作為油 相； (2) 向300g轉(zhuǎn)移因子溶液(多肽含量為lmg/ml)中加入10g吐溫-80,溶解后冷卻至 10-15°C，作為水相； (3) 將油相和水相按3:1的比例置于膠體磨中，2900r/min乳化6min，冷卻至室溫，再次 乳化4min，即得乳白色至淡黃色的均勻乳劑(類(lèi)似于牛奶的狀態(tài)）產(chǎn)品。產(chǎn)品放置12個(gè)月 后沒(méi)有出現(xiàn)分層； 實(shí)施例3 (1) 將600g注射級(jí)白油(密度為0.925g/ml)加熱至120°C _150°C，然后加入12g硬脂 酸鋁溶解，冷卻至室溫后加入30g司盤(pán)-80和100g硫酸頭孢喹肟粉末，拌分散，置于膠體磨 中2900r/minX 3min，使分散均勻，得到均勻的混懸狀的混合液，再冷卻至10-15°C，作為油 相； (2) 向300g轉(zhuǎn)移因子溶液(多肽含量為lmg/ml)中加入10g吐溫-80,溶解后冷卻至 10-15°C，作為水相； (3) 將油相和水相按3:1的比例置于膠體磨中，2900r/min乳化6min，冷卻至室溫，再次 乳化4min，即得乳白色至淡黃色的均勻乳劑(類(lèi)似于牛奶的狀態(tài)）產(chǎn)品。
[0024] 產(chǎn)品放置6個(gè)月后沒(méi)有出現(xiàn)分層； 實(shí)施例4 (1) 將600g注射級(jí)白油(密度為0.925g/ml)加熱至120°C _150°C，然后加入12g硬脂 酸鋁溶解，冷卻至室溫后加入50g司盤(pán)-80和100g硫酸頭孢喹肟粉末，拌分散，置于膠體磨 中2900r/minX 3min，使分散均勻，得到均勻的混懸狀的混合液，再冷卻至10-15°C，作為油 相； (2) 向300g轉(zhuǎn)移因子溶液(多肽含量為lmg/ml)中加入10g吐溫-80,溶解后冷卻至 10-15°C，作為水相； (3) 將油相和水相按3:1的比例置于膠體磨中，2900r/min乳化6min，冷卻至室溫，再次 乳化4min，即得乳白色至淡黃色的均勻乳劑(類(lèi)似于牛奶的狀態(tài)）產(chǎn)品。
[0025] 產(chǎn)品放置8個(gè)月后沒(méi)有出現(xiàn)分層； 對(duì)比例1. 1-1. 5 表1 (A、B分別選擇一種常用的乳化劑，但是采用該乳化劑無(wú)法獲得本發(fā)明的劑型）

【權(quán)利要求】
1. 一種頭孢喹肟轉(zhuǎn)移因子乳劑，其特征在于，由硫酸頭孢喹肟50-100份、轉(zhuǎn)移因子溶 液300份、白油600份、硬脂酸鋁6-12份、30-50份司盤(pán)-80和10份吐溫-80組成； 所述轉(zhuǎn)移因子溶液中的多肽含量> lmg/ml ; 所述白油為注射級(jí)白油，其密度為〇. 925g/ml ; 所述份為重量份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述頭孢喹肟轉(zhuǎn)移因子乳劑，其特征在于，司盤(pán)-80和吐溫-80的比 例為3-5:1，硬脂酸鋁與白油的比例為1-2 :100。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述頭孢喹肟轉(zhuǎn)移因子乳劑，其特征在于，司盤(pán)-80和吐溫-80的重 量比例為4:1。
4. 一種權(quán)利要求1、2或3所述頭孢喹肟轉(zhuǎn)移因子乳劑的制備方法，其特征在于，包括如 下步驟： (1) 將硬脂酸鋁用白油溶解后加入司盤(pán)-80和硫酸頭孢喹肟粉末，然后置于膠體磨中 分散均勻作為油相； (2) 向轉(zhuǎn)移因子溶液中加入吐溫-80,溶解后作為水相； (3) 將油相和水相按2-3:1的比例置于膠體磨中，2900r/min乳化6min，冷卻至室溫，再 次乳化4min，即得產(chǎn)品。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)采用下述方式實(shí)現(xiàn)；將白油 加熱至120°C _150°C后加入硬脂酸鋁溶解，冷卻至50°C以下之后再加入司盤(pán)-80和硫酸頭 孢喹肟粉末。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中油相和水相的溫度均控制 為 10-15°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，油相和水相的比例為2:1，此時(shí)硬 脂酸錯(cuò)用量為白油的lwt% ;或者，油相和水相的比例為3:1,此時(shí)硬脂酸錯(cuò)用量為白油的 2wt%〇
8. 上根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)乳化過(guò)程中，膠體磨使用 冷卻調(diào)控，使液體溫度不超過(guò)50°C。
【文檔編號(hào)】A61K47/34GK104147048SQ201410420111
【公開(kāi)日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2014年8月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月25日
【發(fā)明者】黃迪海, 劉霞, 秦卓明, 張?jiān)佥x, 徐秀榮, 楊波, 盛曉丹 申請(qǐng)人:山東省健牧生物藥業(yè)有限公司