復(fù)方氨基酸注射液的制作方法
【專利摘要】一種復(fù)方氨基酸注射液，包括以下組分按重量比配置而成：酪氨酸，甲硫氨酸，谷氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸，亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物，水溶性β-環(huán)糊精衍生物等。本發(fā)明具有配方合理、功效持久、人體吸收好、保健效果好的優(yōu)點(diǎn)。通過合理配比的氨基酸與其他營養(yǎng)成分，并在緩釋控制劑的作用下緩慢生效，氨基酸在人體內(nèi)緩慢釋放，能減少注射次數(shù)，穩(wěn)定體內(nèi)氨基酸濃度，防止氨基酸含量在體內(nèi)起伏波動(dòng)，提高氨基酸的補(bǔ)充、吸收效果，讓使用者保持旺盛精力，節(jié)省大量注射針劑的時(shí)間和藥物刺激。該發(fā)明改善了現(xiàn)有氨基酸注射液的不足，具有很好的保健、康復(fù)效果。
【專利說明】復(fù)方氨基酸注射液

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種注射液，尤其是涉及一種復(fù)方氨基酸注射液。

【背景技術(shù)】
[0002] 氨基酸是組成蛋白質(zhì)的基本單位，在生物體內(nèi)組成蛋白質(zhì)的氨基酸有20種。氨基 酸分為必須氨基酸和非必須氨基酸，必需氨基酸在機(jī)體內(nèi)不能合成，必須通過食物或補(bǔ)劑 攝入，以滿足機(jī)體的代謝需要。
[0003] 必需氨基酸中的亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸這三種氨基酸組成的混合物，學(xué)名叫支 鏈氨基酸，它是一種十分重要和有效的營養(yǎng)補(bǔ)劑，它可以幫助生物體自然地、沒有副作用的 增強(qiáng)肌肉或獲得更多能量，尤其適用于運(yùn)動(dòng)后緩解肌肉疲勞、增強(qiáng)肌肉力量、快速恢復(fù)體力 以及改善身體蛋白質(zhì)代謝異常、病人治療時(shí)補(bǔ)充營養(yǎng)等。
[0004] 如果人體攝入氨基酸不夠，則需要采用氨基酸補(bǔ)劑進(jìn)行補(bǔ)充。常見的氨基酸補(bǔ)劑 分為口服和注射兩種，口服氨基酸補(bǔ)劑便于攜帶，可隨時(shí)服用，但是口服氨基酸補(bǔ)劑是通過 消化系統(tǒng)吸收利用，肝臟內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶會(huì)將氨基酸上的氨基脫去，最終將氨基酸轉(zhuǎn)化為葡萄 糖，利用度低，補(bǔ)劑效果會(huì)大大降低。注射氨基酸補(bǔ)劑是直接將氨基酸注射液通過靜脈注 射，氨基酸溶于體液中，被肌肉或其他組織直接吸收，見效快，但是注射氨基酸補(bǔ)劑時(shí)，人的 活動(dòng)會(huì)受到限制，由于吸收快，需要經(jīng)常進(jìn)行注射攝入，會(huì)耗費(fèi)大量的時(shí)間。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種復(fù)方氨基酸注射液，以改善現(xiàn)有注射用氨基酸補(bǔ)劑使用 時(shí)需要耗費(fèi)大量時(shí)間、需要經(jīng)常進(jìn)行注射、效果不持久等問題。
[0006] 本發(fā)明主要是通過下述技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題的：一種復(fù)方氨基酸注射液， 包括以下組分按重量比配置而成：酪氨酸50-60份，甲硫氨酸500-560份，谷氨酸887-1083 份，苯丙氨酸1275-1555份，蘇氨酸887-1083份，甘氨酸1460-1780份，丙氨酸846-1034份， 鹽酸精氨酸1300-1590份，絲氨酸302-368份，脯氨酸450-550份，門冬氨酸515-635份，鹽 酸半胱氨酸200-240份，L-硒甲基硒代半胱氨酸100-150份，色氨酸175-215份，鹽酸組氨 酸1110-1350份，谷氨酰胺1000-1200份，木糖醇25000份、亞硫酸氫鈉250份，亮氨酸、異 亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物3800-4700份，聚賴氨酸-海藻酸鈉-銀杏葉提 取物-大豆卵磷脂復(fù)合物2350-2800份，水溶性β -環(huán)糊精衍生物1350-1650份，注射用水 加至50萬份。
[0007] 作為優(yōu)選，所述亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物是按每10份 殼聚糖溶于1000份乙酸溶液，加入1. 5份體積濃度為1%的氯化鈣，并用0. 2g/ml的氫氧化 鈉溶液，調(diào)節(jié)殼聚糖溶液的PH值為5. 5備用；另按每20份海藻酸鈉溶于1000份水中，15轉(zhuǎn) /分?jǐn)嚢?-4分鐘，向海藻酸鈉溶液中加入20份亮氨酸、13份異亮氨酸、12份纈氨酸以15 轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?-2分鐘備用；將制得的氨基酸-海藻酸鈉溶液緩慢倒入殼聚糖-氯化鈣的溶 液中，40-60轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?0-40分鐘，其間開啟超聲波發(fā)生器振動(dòng)三次，每次1分鐘，制得亮 氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物。
[0008] 作為優(yōu)選，所述聚賴氨酸-海藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物是：將每 15份海藻酸鈉溶于1000份水中，加入5-6份聚賴氨酸、5-6份注射用大豆卵磷脂，在60轉(zhuǎn)/ 分?jǐn)嚢?-4分鐘備用；取6-7份銀杏葉提取物加入1000份llg/L氯化鈣溶液中溶解備用； 在高壓電場微囊發(fā)生器的電壓9000-9500 V，針距l(xiāng)cm，微量泵推進(jìn)速50mm/h條件下，向海藻 酸鈉溶液中滴入1. 6份llg/L氯化鈣溶液形成微膠球，用無菌生理鹽水洗滌并過濾，即得平 均粒徑為50- 90 μ m的聚賴氨酸-海藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂微膠囊。
[0009] 作為優(yōu)選，所述水溶性β -環(huán)糊精衍生物是羥丙基β -環(huán)糊精（HP- β -⑶），所述羥 丙基β -環(huán)糊精是按每5. 13mol氫氧化鈉溶于1L水中，緩慢加入0· 6mol β -環(huán)糊精，攪拌 至完全溶解后，將溶液冷卻至室溫后滴加1. 9mol環(huán)氧丙烷，滴加完畢后加入離子交換樹脂 中和溶液至PH=7,減壓蒸餾除去水分，得到糖漿狀粘液，向粘液中加入無水乙醇，攪拌至有 白色沉淀析出，抽濾得無色的乙醇溶液，減壓蒸餾去除乙醇得到粘稠狀固體，用丙酮去除粘 稠狀固體的水分，得到粗品，對粗品再次添加無水乙醇，重復(fù)攪拌、抽濾過程，得到粘稠狀固 體，真空干燥得到白色羥丙基β-環(huán)糊精。
[0010] 生產(chǎn)上述復(fù)方氨基酸注射液的方法，包括以下步驟： a) 原料分組： 第一組：酪氨酸、甲硫氨酸、活性炭(適量，120-135份）； 第二組：谷氨酸、苯丙氨酸、門冬氨酸； 第三組：蘇氨酸、甘氨酸、木糖醇、鹽酸半胱氨酸； 第四組：鹽酸精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸； 第五組：鹽酸組氨酸、色氨酸、亞硫酸氫鈉、L-硒甲基硒代半胱氨酸、谷氨酰胺； 第六組：亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物，聚賴氨酸-海藻酸 鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物，水溶性β-環(huán)糊精衍生物； b) 按生產(chǎn)處方量分別準(zhǔn)確稱取亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物， 聚賴氨酸-海藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物原料，使用〇. 2 - 0. 4倍的10% 氫氧化鈉溶液，加活性炭潤濕后備用； c) 取藥配制總量1/4的新鮮注射用水，加熱至90?95°C，充氮?dú)?，依次加入第一組原 料，以60轉(zhuǎn)/分鐘攪拌使溶解，加活性炭，煮沸5min ; d) 降溫至70-75°C加入第二組原料攪拌使溶解；至60-65°C加入第三組原料攪拌使溶 解；至50-55°C加入第四組原料攪拌使溶解； e) 降溫至45°C加入第五組鹽酸組氨酸，溶解攪勻后，將溶液用輸液泵經(jīng)5Mm鈦棒過濾 器加壓過濾脫炭并將溶液送入稀配罐中，以60轉(zhuǎn)/分鐘攪拌，通N2,緩緩加入10%氫氧化鈉 溶液(使pH約5. 9)，加色氨酸、亞硫酸氫鈉、L-硒甲基硒代半胱氨酸、谷氨酰胺使溶解； f) 降溫至40°C，加入通過步驟b獲得的亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚 糖復(fù)合物的水溶液，加注射用水至全量，攪拌15min ;取樣進(jìn)行中間品檢查，測定溶液pH值 應(yīng)為5. 5-7. 0、透光率> 97. 7%、色氨酸含量為標(biāo)示量的82-118% ;以10%氫氧化鈉溶液或稀 鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH值(控制在5. 8?6. 0)，合格后加入步驟b獲得的聚賴氨酸-海藻酸 鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物，加入水溶性β -環(huán)糊精衍生物，用輸液泵循環(huán)依次 經(jīng)5Mm鈦棒過濾器、0. 45Mm、0. 22Mm筒式過濾器濾過并輸送至高位槽，檢查可見異物，合格 后通氮?dú)夤嘌b，加塞，乳蓋；以115°C、20min水浴滅菌，升溫時(shí)間40min，50°C以下時(shí)出柜，燈 檢、包裝，得到成品。
[0011] 本發(fā)明中，L-硒甲基硒代半胱氨酸是自然界僅有的兩種含硒氨基酸之一，可作為 營養(yǎng)補(bǔ)充劑，因其含有硒元素，能提高人體的免疫力。
[0012] 谷氨酰胺是谷氨酸的酰胺，它可以促進(jìn)大腦發(fā)育，增強(qiáng)記憶，防止腦部疲勞，可防 止肌肉蛋白分解，促進(jìn)肌肉增長，也有利于病人的身體康復(fù)。
[0013] 水溶性β-環(huán)糊精衍生物是對β環(huán)糊精進(jìn)行羥烷基化，沒有生理毒性，其水溶性 大大增強(qiáng)；β環(huán)糊精具有錐筒狀空腔，它可以與其他生理活性物質(zhì)形成穩(wěn)定的包合物，對 被包合的物質(zhì)可以起到緩釋的作用，起到持久生效的作用。
[0014] 注射用大豆卵磷脂的主要成分是磷脂酰膽堿、腦磷脂和肌醇磷脂等，大豆卵磷脂 富含身體所必須的磷脂，能參與脂肪和膽固醇的運(yùn)輸，降低膽固醇含量，緩解高血脂癥狀， 磷脂還是合成乙酰膽堿的原料，服用大豆卵磷脂能強(qiáng)化大腦機(jī)能，減緩腦細(xì)胞死亡和退化， 增強(qiáng)記憶力，強(qiáng)化神經(jīng)系統(tǒng)。銀杏葉提取物能減輕血脂，具有改善微循環(huán)，抑制凝血等作用。 聚賴氨酸-海藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物可以協(xié)同作用、提高療效，能促進(jìn) 大腦和身體肢體的循環(huán)，減輕血膽固醇、三酰甘油、極低密度脂蛋白對人體的不利影響。并 能延長藥品的保質(zhì)期，擁有很好的緩釋效果，能提高藥物的整體療效。
[0015] 亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物是將氨基酸包裹在殼聚糖 和海藻酸鈉復(fù)合而成的微囊中，超聲波促進(jìn)各成分的分散后結(jié)合，促使幾種氨基酸功能最 大化。殼聚糖具有良好的生物活性和生物降解性，無毒性，不溶血，具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功 能，是一種很好的藥劑輔料，因其具有延緩藥物釋放、降低藥物的毒副作用。海藻酸鈉是常 見的海藻酸鹽，是一種從褐藻或細(xì)菌內(nèi)提取的天然多糖，它是一種聚陰離子電解質(zhì)，殼聚糖 作為聚陽離子材料與海藻酸鈉結(jié)合，形成殼聚糖-海藻酸鈉微膠囊體系，作為氨基酸的載 體。
[0016] 本發(fā)明具有配方合理、功效持久、人體吸收好、保健效果好的優(yōu)點(diǎn)。通過合理配比 的營養(yǎng)成分和功能成分，最大限度地發(fā)揮各組分的協(xié)同作用，并在緩釋控制劑的作用下緩 慢生效。使用本發(fā)明，氨基酸在人體內(nèi)緩慢釋放，能減少注射次數(shù)，穩(wěn)定體內(nèi)氨基酸濃度，防 止氨基酸含量在體內(nèi)起伏波動(dòng)，提高氨基酸的補(bǔ)充、吸收效果，讓使用者保持旺盛精力，節(jié) 省大量注射針劑的時(shí)間和藥物刺激。該發(fā)明大大改善了現(xiàn)有氨基酸注射液的不足，具有很 好的保健、康復(fù)、治療效果。

【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】，對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步說明。
[0018] 實(shí)施例1 : 一種生產(chǎn)復(fù)方氨基酸注射液的方法，包括以下步驟： a)原料分組： 第一組：酪氨酸50份、甲硫氨酸500份、活性炭125份； 第二組：谷氨酸887份、苯丙氨酸1275份、門冬氨酸635份； 第三組：蘇氨酸887份、甘氨酸1460份、木糖醇25000份、鹽酸半胱氨酸200份； 第四組：鹽酸精氨酸1590份、丙氨酸846份、脯氨酸450份、絲氨酸302份； 第五組：鹽酸組氨酸1110份、色氨酸175份、亞硫酸氫鈉250份、L-硒甲基硒代半胱氨 酸150份、谷氨酰胺1000份； 第六組：亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物4700份，聚賴氨酸-海 藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物2350份，水溶性β -環(huán)糊精衍生物1550份； 獲取第六組輔料中亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物的制備方法： 按每10份殼聚糖溶于1000份乙酸溶液，加入1. 5份體積濃度為1%的氯化鈣，并用0. 2g/ml 的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)殼聚糖溶液的PH值為5. 5備用；另按每20份海藻酸鈉溶于1000份 水中，15轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?-4分鐘，向海藻酸鈉溶液中加入20份亮氨酸、13份異亮氨酸、12份纈 氨酸以15轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?-2分鐘備用；將制得的氨基酸-海藻酸鈉溶液緩慢倒入殼聚糖-氯 化鈣的溶液中，40-60轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?0-40分鐘，其間開啟超聲波發(fā)生器振動(dòng)三次，每次1分 鐘，制得亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物。
[0019] 獲取第六組輔料中聚賴氨酸-海藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物是： 將每15份海藻酸鈉溶于1000份水中，加入5-6份聚賴氨酸、5-6份注射用大豆卵磷脂，在60 轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?-4分鐘備用；取6-7份銀杏葉提取物加入1000份llg/L氯化鈣溶液中溶解備 用；在高壓電場微囊發(fā)生器的電壓9000-9500 V，針距l(xiāng)cm，微量泵推進(jìn)速50mm/h條件下，向 海藻酸鈉溶液中滴入1. 6份1 lg/L氯化鈣溶液形成微膠球，用無菌生理鹽水洗滌并過濾，即 得平均粒徑為50- 90 μ m的聚賴氨酸-海藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂微膠囊。
[0020] 獲取第六組輔料中水溶性β -環(huán)糊精衍生物是羥丙基β -環(huán)糊精（HP- β -⑶），羥 丙基β -環(huán)糊精是按每5. 13mol氫氧化鈉溶于1L水中，緩慢加入0· 6mol β -環(huán)糊精，攪拌 至完全溶解后，將溶液冷卻至室溫后滴加1. 9mol環(huán)氧丙烷，滴加完畢后加入離子交換樹脂 中和溶液至PH=7,減壓蒸餾除去水分，得到糖漿狀粘液，向粘液中加入無水乙醇，攪拌至有 白色沉淀析出，抽濾得無色的乙醇溶液，減壓蒸餾去除乙醇得到粘稠狀固體，用丙酮去除粘 稠狀固體的水分，得到粗品，對粗品再次添加無水乙醇，重復(fù)攪拌、抽濾過程，得到粘稠狀固 體，真空干燥得到白色羥丙基β-環(huán)糊精； b) 按生產(chǎn)處方量分別準(zhǔn)確稱取亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物， 聚賴氨酸-海藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物原料，使用〇. 2倍的10%氫氧化 鈉溶液，60份活性炭潤濕后，備用； c) 取藥配制總量1/4的新鮮注射用水，加熱至90°C，充氮?dú)猓来渭尤氲谝唤M原料，以 60轉(zhuǎn)/分鐘攪拌使溶解，加65份活性炭，煮沸5min ; d) 降溫至70°C加入第二組原料攪拌使溶解；至60°C加入第三組原料攪拌使溶解；至 50°C加入第四組原料攪拌使溶解； e) 待經(jīng)過d步驟所獲得的輔料降溫至45°C加入第五組鹽酸組氨酸，溶解攪勻后，將溶 液用輸液泵經(jīng)5Mm鈦棒過濾器加壓過濾脫炭并將溶液送入稀配罐中，以60轉(zhuǎn)/分鐘攪拌， 通N2,緩緩加入10%氫氧化鈉溶液(使pH約5. 9)，加色氨酸、亞硫酸氫鈉、L-硒甲基硒代半 胱氨酸、谷氨酰胺后，上述組分充分混合后，使其溶解； f) 降溫至40°C，加入通過步驟b獲得的亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖 復(fù)合物的水溶液，加注射用水至全量，攪拌15min ;取樣進(jìn)行中間品檢查，測定溶液pH值應(yīng) 為5. 5-7. 0、透光率彡97. 7%、色氨酸含量為標(biāo)示量的82-118% ;必要時(shí)以10%氫氧化鈉溶液 或稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH值(控制在5. 8?6. 0)，合格后加入步驟b獲得的聚賴氨酸-海 藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物，加入水溶性β -環(huán)糊精衍生物，用輸液泵循環(huán) 依次經(jīng)5Mm鈦棒過濾器、0. 45Mm、0. 22Mm筒式過濾器濾過并輸送至高位槽，檢查可見異物， 合格后通氮?dú)夤嘌b，加塞，乳蓋；以115°C、20min水浴滅菌，升溫時(shí)間40min，50°C以下時(shí)出 柜，燈檢、包裝，得到成品。
[0021] 實(shí)施例2 :-種生產(chǎn)復(fù)方氨基酸注射液的方法，包括以下步驟： a)原料分組： 第一組：酪氨酸60份、甲硫氨酸500份、活性炭135份； 第二組：谷氨酸1083份、苯丙氨酸1555份、門冬氨酸515份； 第三組：蘇氨酸1083份、甘氨酸1780份、木糖醇25000份、鹽酸半胱氨酸240份； 第四組：鹽酸精氨酸1300份、丙氨酸1034份、脯氨酸550份、絲氨酸368份； 第五組：鹽酸組氨酸1350份、色氨酸215份、亞硫酸氫鈉250份、L-硒甲基硒代半胱氨 酸100份、谷氨酰胺1200份； 第六組：亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物3800份，聚賴氨酸-海 藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物2800份，水溶性β -環(huán)糊精衍生物1350份； 獲取第六組輔料中亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物的制備方法： 按每10份殼聚糖溶于1000份乙酸溶液，加入1. 5份體積濃度為1%的氯化鈣，并用0. 2g/ml 的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)殼聚糖溶液的PH值為5. 5備用；另按每20份海藻酸鈉溶于1000份 水中，15轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?-4分鐘，向海藻酸鈉溶液中加入20份亮氨酸、13份異亮氨酸、12份纈 氨酸以15轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?-2分鐘備用；將制得的氨基酸-海藻酸鈉溶液緩慢倒入殼聚糖-氯 化鈣的溶液中，40-60轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?0-40分鐘，其間開啟超聲波發(fā)生器振動(dòng)三次，每次1分 鐘，制得亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物。
[0022] 獲取第六組輔料中聚賴氨酸-海藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物是： 將每15份海藻酸鈉溶于1000份水中，加入5-6份聚賴氨酸、5-6份注射用大豆卵磷脂，在60 轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?-4分鐘備用；取6-7份銀杏葉提取物加入1000份llg/L氯化鈣溶液中溶解備 用；在高壓電場微囊發(fā)生器的電壓9000-9500 V，針距l(xiāng)cm，微量泵推進(jìn)速50mm/h條件下，向 海藻酸鈉溶液中滴入1. 6份llg/L氯化鈣溶液形成微膠球，用無菌生理鹽水洗滌并過濾，即 得平均粒徑為50- 90 μ m的聚賴氨酸-海藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂微膠囊。
[0023] 獲取第六組輔料中水溶性β -環(huán)糊精衍生物是羥丙基β -環(huán)糊精（HP- β -⑶)，羥 丙基β -環(huán)糊精是按每5. 13mol氫氧化鈉溶于1L水中，緩慢加入0· 6mol β -環(huán)糊精，攪拌 至完全溶解后，將溶液冷卻至室溫后滴加1. 9mol環(huán)氧丙烷，滴加完畢后加入離子交換樹脂 中和溶液至PH=7,減壓蒸餾除去水分，得到糖漿狀粘液，向粘液中加入無水乙醇，攪拌至有 白色沉淀析出，抽濾得無色的乙醇溶液，減壓蒸餾去除乙醇得到粘稠狀固體，用丙酮去除粘 稠狀固體的水分，得到粗品，對粗品再次添加無水乙醇，重復(fù)攪拌、抽濾過程，得到粘稠狀固 體，真空干燥得到白色羥丙基β-環(huán)糊精。
[0024] b)按生產(chǎn)處方量分別準(zhǔn)確稱取各亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖 復(fù)合物，聚賴氨酸-海藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物原料，使用〇. 3倍的10% 氫氧化鈉溶液，65份活性炭潤濕后備用； c) 取藥配制總量1/4的新鮮注射用水，加熱至95°C，充氮?dú)?，依次加入第一組原料，以 60轉(zhuǎn)/分鐘攪拌使溶解，加70份活性炭，煮沸5min ; d) 降溫至75°C加入第二組原料攪拌使溶解；至65°C加入第三組原料攪拌使溶解；至 55°C加入第四組原料攪拌使溶解； e) 待經(jīng)過d步驟所獲得的輔料降溫至45°C加入第五組鹽酸組氨酸，溶解攪勻后，將溶 液用輸液泵經(jīng)5Mm鈦棒過濾器加壓過濾脫炭并將溶液送入稀配罐中，以60轉(zhuǎn)/分鐘攪拌， 通N2,緩緩加入10%氫氧化鈉溶液(使pH約5. 9)，加色氨酸、亞硫酸氫鈉、L-硒甲基硒代半 胱氨酸、谷氨酰胺后，上述組分充分混合后，使其溶解； f) 降溫至40°C，加入通過步驟b獲得的亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖 復(fù)合物的水溶液，加注射用水至全量，攪拌15min ;取樣進(jìn)行中間品檢查，測定溶液pH值應(yīng) 為5. 5-7. 0、透光率彡97. 7%、色氨酸含量為標(biāo)示量的82-118% ;必要時(shí)以10%氫氧化鈉溶液 或稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH值(控制在5. 8?6. 0)，合格后加入步驟b獲得的聚賴氨酸-海 藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物，加入水溶性β -環(huán)糊精衍生物，用輸液泵循環(huán) 依次經(jīng)5Mm鈦棒過濾器、0. 45Mm、0. 22Mm筒式過濾器濾過并輸送至高位槽，檢查可見異物， 合格后通氮?dú)夤嘌b，加塞，乳蓋；以115°C、20min水浴滅菌，升溫時(shí)間40min，50°C以下時(shí)出 柜，燈檢、包裝，得到成品。
[0025] 實(shí)施例3 :-種生產(chǎn)復(fù)方氨基酸注射液的方法，包括以下步驟： a)原料分組： 酪氨酸50-60份，甲硫氨酸500-560份，谷氨酸887-1083份，苯丙氨酸1275-1555份， 門冬氨酸515-635份，蘇氨酸887-1083份，甘氨酸1460-1780份，木糖醇25000份，鹽酸半 胱氨酸200-240份，鹽酸精氨酸1300-1590份，丙氨酸846-1034份，脯氨酸450-550份，絲 氨酸302-368份，鹽酸組氨酸1110-1350份，色氨酸175-215份，亞硫酸氫鈉250份，L-硒 甲基硒代半胱氨酸100-150份，谷氨酰胺1000-1200份，亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸 鈉-殼聚糖復(fù)合物3800-4700份，聚賴氨酸-海藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合 物2350-2800份，水溶性β -環(huán)糊精衍生物1350-1650份，注射用水加至50萬份。
[0026] 第一組：酪氨酸57份、甲硫氨酸530份、活性炭120份； 第二組：谷氨酸1000份、苯丙氨酸1400份、門冬氨酸600份； 第三組：蘇氨酸1000份、甘氨酸1600份、木糖醇25000份、鹽酸半胱氨酸220份； 第四組：鹽酸精氨酸1400份、丙氨酸900份、脯氨酸500份、絲氨酸320份； 第五組：鹽酸組氨酸1200份、色氨酸200份、亞硫酸氫鈉250份、L-硒甲基硒代半胱氨 酸110份、谷氨酰胺1100份； 第六組：亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物4000份，聚賴氨酸-海 藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物2600份，水溶性β -環(huán)糊精衍生物1500份； 獲取第六組輔料中亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物的制備方法： 按每10份殼聚糖溶于1000份乙酸溶液，加入1. 5份體積濃度為1%的氯化鈣，并用0. 2g/ml 的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)殼聚糖溶液的PH值為5. 5備用；另按每20份海藻酸鈉溶于1000份 水中，15轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?-4分鐘，向海藻酸鈉溶液中加入20份亮氨酸、13份異亮氨酸、12份纈 氨酸以15轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?-2分鐘備用；將制得的氨基酸-海藻酸鈉溶液緩慢倒入殼聚糖-氯 化鈣的溶液中，40-60轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?0-40分鐘，其間開啟超聲波發(fā)生器振動(dòng)三次，每次1分 鐘，制得亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物。
[0027] 獲取第六組輔料中聚賴氨酸-海藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物是： 將每15份海藻酸鈉溶于1000份水中，加入5-6份聚賴氨酸、5-6份注射用大豆卵磷脂，在60 轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?-4分鐘備用；取6-7份銀杏葉提取物加入1000份llg/L氯化鈣溶液中溶解備 用；在高壓電場微囊發(fā)生器的電壓9000-9500 V，針距l(xiāng)cm，微量泵推進(jìn)速50mm/h條件下，向 海藻酸鈉溶液中滴入1. 6份llg/L氯化鈣溶液形成微膠球，用無菌生理鹽水洗滌并過濾，即 得平均粒徑為50- 90 μ m的聚賴氨酸-海藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂微膠囊。
[0028] 獲取第六組輔料中水溶性β -環(huán)糊精衍生物是羥丙基β -環(huán)糊精（HP- β -⑶），羥 丙基β -環(huán)糊精是按每5. 13mol氫氧化鈉溶于1L水中，緩慢加入0· 6mol β -環(huán)糊精，攪拌 至完全溶解后，將溶液冷卻至室溫后滴加1. 9mol環(huán)氧丙烷，滴加完畢后加入離子交換樹脂 中和溶液至PH=7,減壓蒸餾除去水分，得到糖漿狀粘液，向粘液中加入無水乙醇，攪拌至有 白色沉淀析出，抽濾得無色的乙醇溶液，減壓蒸餾去除乙醇得到粘稠狀固體，用丙酮去除粘 稠狀固體的水分，得到粗品，對粗品再次添加無水乙醇，重復(fù)攪拌、抽濾過程，得到粘稠狀固 體，真空干燥得到白色羥丙基β-環(huán)糊精。
[0029] b)按生產(chǎn)處方量分別準(zhǔn)確稱取各亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖 復(fù)合物，聚賴氨酸-海藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物原料，使用〇. 3倍的10% 氫氧化鈉溶液，55份活性炭潤濕后備用； c) 取藥配制總量1/4的新鮮注射用水，放入反應(yīng)裝置，加熱至92°C，然后灌充氮?dú)猓?入第一組原料，以60轉(zhuǎn)/分鐘攪拌使溶解，加65份活性炭，煮沸5min ; d) 待經(jīng)過c步驟所獲得的輔料降溫至73°C加入第二組原料攪拌使溶解；至62°C時(shí)加 入第三組原料攪拌使溶解；至52°C加入第四組原料攪拌使溶解； e) 待經(jīng)過d步驟所獲得的輔料降溫至45°C加入第五組鹽酸組氨酸，溶解攪勻后，將溶 液用輸液泵經(jīng)5Mm鈦棒過濾器加壓過濾脫炭并將溶液送入稀配罐中，以60轉(zhuǎn)/分鐘攪拌， 通N2,緩緩加入10%氫氧化鈉溶液(使pH約5. 9)，加色氨酸、亞硫酸氫鈉、L-硒甲基硒代半 胱氨酸、谷氨酰胺后，上述組分充分混合后，使其溶解； f) 降溫至40°C，加入通過步驟b獲得的亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖 復(fù)合物的水溶液，加注射用水至全量，攪拌15min ;取樣進(jìn)行中間品檢查，測定溶液pH值應(yīng) 為5. 5-7. 0、透光率彡97. 7%、色氨酸含量為標(biāo)示量的82-118% ;必要時(shí)以10%氫氧化鈉溶液 或稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH值(控制在5. 8?6. 0)，合格后加入步驟b獲得的聚賴氨酸-海 藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物，加入水溶性β -環(huán)糊精衍生物，用輸液泵循環(huán) 依次經(jīng)5Mm鈦棒過濾器、0. 45Mm、0. 22Mm筒式過濾器濾過并輸送至高位槽，檢查可見異物， 合格后通氮?dú)夤嘌b，加塞，乳蓋；以115°C、20min水浴滅菌，升溫時(shí)間40min，50°C以下時(shí)出 柜，燈檢、包裝，得到成品。
[0030] 對比例：選取山東某藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的復(fù)方氨基酸注射液（20AA)為對比例。
[0031] 將實(shí)施例1-3制得的復(fù)方氨基酸注射液按照《中國藥典》二部附錄記載對其PH值、 透光率、重金屬含量、細(xì)菌內(nèi)毒素等項(xiàng)目檢查方法，分別對其進(jìn)行檢測，檢測結(jié)果如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種復(fù)方氨基酸注射液，其特征是包括以下組分按重量比配置而成：酪氨酸50-60 份，甲硫氨酸500-560份，谷氨酸887-1083份，苯丙氨酸1275-1555份，蘇氨酸887-1083 份，甘氨酸1460-1780份，丙氨酸846-1034份，鹽酸精氨酸1300-1590份，絲氨酸302-368 份，脯氨酸450-550份，門冬氨酸515-635份，鹽酸半胱氨酸200-240份，L-硒甲基硒代半 胱氨酸100-150份，色氨酸175-215份，鹽酸組氨酸1110-1350份，谷氨酰胺1000-1200份， 木糖醇25000份、亞硫酸氫鈉250份，亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物 3800-4700份，聚賴氨酸-海藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物2350-2800份，水 溶性β -環(huán)糊精衍生物1350-1650份，注射用水加至50萬份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方氨基酸注射液，其特征是所述所述亮氨酸、異亮氨 酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物是按每10份殼聚糖溶于1000份乙酸溶液，加入1. 5 份體積濃度為1%的氯化鈣，并用〇. 2g/ml的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)殼聚糖溶液的ΡΗ值為5. 5 備用；另按每20份海藻酸鈉溶于1000份水中，15轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?-4分鐘，向海藻酸鈉溶液中 加入20份亮氨酸、13份異亮氨酸、12份纈氨酸以15轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?-2分鐘備用；將制得的氨 基酸-海藻酸鈉溶液緩慢倒入殼聚糖-氯化鈣的溶液中，40-60轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?0-40分鐘，其 間開啟超聲波發(fā)生器振動(dòng)三次，每次1分鐘，制得亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼 聚糖復(fù)合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種復(fù)方氨基酸注射液，其特征是所述聚賴氨酸-海藻酸 鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物是：將每15份海藻酸鈉溶于1000份水中，加入5-6 份聚賴氨酸、5-6份注射用大豆卵磷脂，在60轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?-4分鐘備用；取6-7份銀杏葉提 取物加入1000份1 lg/L氯化鈣溶液中溶解備用；在高壓電場微囊發(fā)生器的電壓9000-9500 V，針距l(xiāng)cm，微量泵推進(jìn)速50mm/h條件下，向海藻酸鈉溶液中滴入1. 6份llg/L氯化|丐溶液 形成微膠球，用無菌生理鹽水洗滌并過濾，即得平均粒徑為50-90 μ m的聚賴氨酸-海藻酸 鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂微膠囊。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種復(fù)方氨基酸注射液，其特征是所述所述水溶性β-環(huán)糊 精衍生物是羥丙基β -環(huán)糊精（HP- β -⑶)，所述羥丙基β -環(huán)糊精是按每5. 13mol氫氧化 鈉溶于1L水中，緩慢加入0. 6mol β -環(huán)糊精，攪拌至完全溶解后，將溶液冷卻至室溫后滴加 1. 9mol環(huán)氧丙烷，滴加完畢后加入離子交換樹脂中和溶液至ΡΗ=7,減壓蒸餾除去水分，得 到糖漿狀粘液，向粘液中加入無水乙醇，攪拌至有白色沉淀析出，抽濾得無色的乙醇溶液， 減壓蒸餾去除乙醇得到粘稠狀固體，用丙酮去除粘稠狀固體的水分，得到粗品，對粗品再次 添加無水乙醇，重復(fù)攪拌、抽濾過程，得到粘稠狀固體，真空干燥得到白色羥丙基β -環(huán)糊 精。
5. -種制備權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方氨基酸注射液的方法，其特征是包括以下步 驟： a)原料分組： 第一組：酪氨酸、甲硫氨酸、活性炭(適量，120-135份）； 第二組：谷氨酸、苯丙氨酸、門冬氨酸； 第三組：蘇氨酸、甘氨酸、木糖醇、鹽酸半胱氨酸； 第四組：鹽酸精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸； 第五組：鹽酸組氨酸、色氨酸、亞硫酸氫鈉、L-硒甲基硒代半胱氨酸、谷氨酰胺； 第六組：亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物，聚賴氨酸-海藻酸 鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物，水溶性β -環(huán)糊精衍生物； b) 按生產(chǎn)處方量分別準(zhǔn)確稱取亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚糖復(fù)合物， 聚賴氨酸-海藻酸鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物原料，使用〇. 2 - 0. 4倍的10% 氫氧化鈉溶液，加活性炭潤濕后備用； c) 取藥配制總量1/4的新鮮注射用水，加熱至90?95°C，充氮?dú)猓来渭尤氲谝唤M原 料，以60轉(zhuǎn)/分鐘攪拌使溶解，加活性炭，煮沸5min ; d) 降溫至70-75°C加入第二組原料攪拌使溶解；至60-65°C加入第三組原料攪拌使溶 解；至50-55°C加入第四組原料攪拌使溶解； e) 降溫至45°C加入第五組鹽酸組氨酸，溶解攪勻后，將溶液用輸液泵經(jīng)5Mm鈦棒過濾 器加壓過濾脫炭并將溶液送入稀配罐中，以60轉(zhuǎn)/分鐘攪拌，通N2,緩緩加入10%氫氧化鈉 溶液(使pH約5. 9)，加色氨酸、亞硫酸氫鈉、L-硒甲基硒代半胱氨酸、谷氨酰胺使溶解； f) 降溫至40°C，加入通過步驟b獲得的亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的海藻酸鈉-殼聚 糖復(fù)合物的水溶液，加注射用水至全量，攪拌15min ;取樣進(jìn)行中間品檢查，測定溶液pH值 應(yīng)為5. 5-7. 0、透光率> 97. 7%、色氨酸含量為標(biāo)示量的82-118% ;以10%氫氧化鈉溶液或稀 鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH值(控制在5. 8?6. 0)，合格后加入步驟b獲得的聚賴氨酸-海藻酸 鈉-銀杏葉提取物-大豆卵磷脂復(fù)合物，加入水溶性β -環(huán)糊精衍生物，用輸液泵循環(huán)依次 經(jīng)5Mm鈦棒過濾器、0. 45Mm、0. 22Mm筒式過濾器濾過并輸送至高位槽，檢查可見異物，合格 后通氮?dú)夤嘌b，加塞，乳蓋；以115°C、20min水浴滅菌，升溫時(shí)間40min，50°C以下時(shí)出柜，燈 檢、包裝，得到成品。
【文檔編號】A61K47/40GK104042645SQ201410322689
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年7月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月18日
【發(fā)明者】葉莽莽, 周國龍, 鄧才華, 彭宣德 申請人:武漢福星生物藥業(yè)有限公司