一種逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎癌前病變的中藥顆粒劑及制備方法
【專利摘要】一種逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎癌前病變的中藥制劑，它是由百合、仙鶴草、烏藥或加蒲公英組成的顆粒劑，將百合、仙鶴草加水煎煮、濃縮、過濾抽取醇沉浸膏A，將烏藥、蒲公英醇提、過濾獲取醇沉浸膏B，再將A和B合并、噴干、制粒得顆粒劑。經(jīng)臨床觀察證實(shí)，本發(fā)明中藥顆粒具有改善慢性萎縮性胃炎癌前病變患者的臨床癥狀，逆轉(zhuǎn)其已發(fā)生的腸上皮化生或者異型增生病變、降低其發(fā)生胃癌的幾率；動物實(shí)驗(yàn)顯示，中藥顆?？梢詼p輕胃癌前病變大鼠胃黏膜萎縮病變，降低腸上皮化生、異型增生的發(fā)生率；可以升高胃癌前病變大鼠血清胃蛋白酶原含量；具有降低胃癌前病變大鼠胃黏膜Bcl-2基因表達(dá)、升高Bax基因表達(dá)；對大鼠胃組織幽門螺桿菌感染具有抑制作用。
【專利說明】一種逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎癌前病變的中藥顆粒劑及制備方 法
[0001] 一、【技術(shù)領(lǐng)域】 本發(fā)明涉及一種逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎癌前病變的中藥顆粒劑及其制備方法，具體地說 是以百合、仙鶴草、烏藥或加蒲公英為原料制備的具有逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎癌前病變作用 的藥物，屬于中醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
[0002] 二、【背景技術(shù)】 胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降、預(yù)后不良、死亡率高，因此預(yù) 防本病倍受關(guān)注。慢性萎縮性胃炎是公認(rèn)的胃癌前疾病，其病理學(xué)特點(diǎn)為胃黏膜上皮和腺 體萎縮，黏膜變薄，黏膜肌層增厚，其癌變率約為2. 55%?7. 46%，最常見的惡變轉(zhuǎn)化過程 為發(fā)生胃黏膜的腸上皮化生、異型增生及至癌細(xì)胞增殖擴(kuò)散，因此通過逆轉(zhuǎn)腸上皮化生或 者異型增生來降低胃癌的發(fā)病率已成為目前的研究熱點(diǎn)。現(xiàn)代研究顯示幽門螺桿菌（Hp)與 慢性萎縮性胃炎有明顯的相關(guān)性，持續(xù)的炎癥損傷、胃黏膜修復(fù)不良、日益萎縮而失去正常 結(jié)構(gòu)，隨著胃黏膜上皮細(xì)胞分化度不斷降低，新生細(xì)胞難以正常分化成熟，轉(zhuǎn)而化生為成熟 度較低的腸上皮細(xì)胞，隨著細(xì)胞的增殖調(diào)控能力日益喪失、細(xì)胞免疫功能低下，進(jìn)一步發(fā)展 為不典型增生。目前認(rèn)為根除Hp可逐漸消除胃黏膜炎癥，延緩胃黏膜萎縮和腸化進(jìn)展，然 而根除Hp需使用的三聯(lián)或者四聯(lián)方案，存在著抗生素耐藥、藥物不良反應(yīng)等影響療效的因 素，而且對于已經(jīng)出現(xiàn)的腸上皮化生或者異型增生沒有逆轉(zhuǎn)作用。
[0003] 中醫(yī)藥從整體觀念出發(fā)，以辨證施治為特色，能多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用，不 僅能有效地緩解慢性萎縮性胃炎患者的臨床癥狀，而且能阻止發(fā)生并逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的癌前 病變，為防治胃癌提供了新的途徑。根據(jù)患者的主要臨床特點(diǎn)，本病屬于中醫(yī)學(xué)的"胃脘 痛"、"痞滿"、"嘈雜"等范疇，病位在胃，與脾密切相關(guān)，病程遷延，正傷邪戀，病性總屬本虛 標(biāo)實(shí)。胃為六腑之一，以通降為順，喜潤惡燥，若由于飲食不節(jié)，過食辛辣刺激之品以及感 染Hp，邪熱蘊(yùn)胃，一方面耗傷胃陰，另一方面煎津?yàn)樘怠⒓逖绅?，邪愈盛而正愈虛，正不?邪，痰瘀有形之邪形成腫塊，熱毒附著于上而發(fā)生癌變，轉(zhuǎn)化為胃癌。在本病進(jìn)展惡化的過 程中，熱毒為致病之標(biāo)，陰傷為正虛之始，因熱而生痰瘀、化毒，陰虛又可發(fā)展為氣陰兩傷、 陰陽俱損。病位從胃開始，而胃與脾表里相關(guān)，進(jìn)一步可影響多個臟腑。中醫(yī)治療以標(biāo)本同 治、扶正祛邪并進(jìn)為原則，滋養(yǎng)胃陰，清熱活血化痰，以恢復(fù)胃腑通降之性，行其受納腐熟之 職。
[0004] 本發(fā)明通過反復(fù)的臨床篩選以及前期課題實(shí)驗(yàn)結(jié)果而得，重在治病求本，扶正以 利祛邪，清熱解毒以防痰瘀等繼發(fā)邪氣生成，配方獨(dú)特，療效確定。方中百合性味甘平，《神 農(nóng)本草經(jīng)》謂其"主治邪氣腹脹，心痛，利大、小便，補(bǔ)中益氣"，《開寶本草》謂其"味甘，平、 無毒。除浮腫，臚脹，痞滿，寒熱，通身疼痛，及乳難喉痹腫，止涕淚"?！侗静萁?jīng)疏》更明確指 明："百合得土金之氣，而兼天之清和，故味甘平，亦應(yīng)微寒無毒。入手太陽、陽明，亦入手少 陰。故主邪氣腹脹，所謂邪氣者即邪熱也，邪熱在腹故腹脹，清其邪熱則脹消矣。解利心家 之邪熱，則心痛自瘳。腎主二便，腎與大腸二經(jīng)有熱邪，則不通利，清二經(jīng)之邪熱，則大小便 自利。甘能補(bǔ)中，熱清則氣生，故補(bǔ)中益氣"?，F(xiàn)代研究顯示百合的化學(xué)成分有蛋白質(zhì)、月旨 肪、碳水化合物、鈣、磷、鐵、多種維生素、胡蘿卜素及多種生物堿等，有提高機(jī)體免疫功能等 藥理作用。仙鶴草性平味苦澀，歸肺、肝、脾、大腸經(jīng)，具有收斂止血，止痢殺蟲的作用，《滇南 本草》言其："治婦人月經(jīng)或前或后，赤白帶下，面寒腹痛，日久赤白血痢"，《本草藥性備要》 言其："理跌打傷，止血，散瘡毒"，《現(xiàn)代實(shí)用中藥》言其："為強(qiáng)壯性收斂止血劑，兼有強(qiáng)心 作用"?，F(xiàn)代研究顯示仙鶴草的化學(xué)成分有黃酮類、三萜類、酚類、酯類、鞣質(zhì)類、揮發(fā)油和脂 肪酸醇類等，仙鶴草鞣酸是一種潛在的抗腫瘤物質(zhì)，能作用于腫瘤細(xì)胞和一些免疫細(xì)胞而 增強(qiáng)動物機(jī)體的免疫反應(yīng)，能夠治療各種腫瘤而不損害正常細(xì)胞，仙鶴草的乙醇提取物具 有鎮(zhèn)痛抗炎作用，水提物具有很好的抗凝、抗血栓形成作用。烏藥性味辛溫，入脾、肺、腎、膀 胱經(jīng)，具有順氣開郁，散寒止痛的作用，《本草拾遺》言其："主中惡心腹痛，宿食不消，天行疫 瘴，膀胱腎間冷氣攻沖背膂，婦人血?dú)?，小兒腹中諸蟲"，《藥品化義》言其："烏藥，氣雄性溫， 故快氣宣通，疏散凝滯，甚于香附。外解表而理肌，內(nèi)寬中而順氣。以之散寒氣，貝 1J客寒冷痛 自除；驅(qū)邪氣則天行疫瘴即卻；開郁氣，中惡腹痛，胸膈脹滿，頓然可減；疏經(jīng)氣，中風(fēng)四肢 不遂，初產(chǎn)血?dú)饽郎?，漸次能通，皆藉其氣雄之功也"。蒲公英味甘微苦，性寒，歸肝、胃經(jīng)，具 有清熱解毒，消腫散結(jié)，利尿通淋的功效，《本草新編》言："蒲公英，至賤而有大功，惜世人不 知用之。陽明之火，每至燎原，用白虎湯以瀉火，未免太傷胃氣。蓋胃中之火盛，由于胃中土 衰也，瀉火而土愈衰矣。故用白虎湯以瀉胃火，乃一時之極宜，而不可恃之為經(jīng)久也。蒲公 英亦瀉胃火之藥，但其氣甚平，既能瀉火，又不損土，可以長服久服而無礙。凡系陽明之火起 者，俱可大劑服之，火退而胃氣自生"，《滇南本草》言其："敷諸瘡腫毒，疥癩癬瘡；祛風(fēng)，消 諸瘡毒，散瘰疬結(jié)核"。全方重用百合、仙鶴草，養(yǎng)陰扶正，配以烏藥行氣開郁，蒲公英清熱解 毒，使正勝邪退，胃腑和降，病情向愈。
[0005] 三、
【發(fā)明內(nèi)容】
1、發(fā)明目的：提供一種逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎癌前病變的中藥顆粒制劑及制備方法，該 中藥顆粒劑能改善其臨床癥狀，逆轉(zhuǎn)腸上皮化生或者異型增生病變，阻止其病情進(jìn)展，降低 胃癌發(fā)病率。
[0006] 2、技術(shù)方案： 本發(fā)明的目的是通過以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的： 一種逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎癌前病變的中藥顆粒劑I，該中藥顆粒劑是由下列重量配比 的原料藥所制成： 百合2?4份，仙鶴草2?4份。
[0007] 所述的中藥顆粒劑II，其特征是在上述原料藥中再加一味輔藥烏藥所制成：百合 2?4份，仙鶴草2?4份，烏藥1?2份。
[0008] 所述的中藥顆粒劑III，其特征是在上述原料藥中還可加一味輔助藥蒲公英所制 成；百合2?4份，仙鶴草2?4份，烏藥1?2份，蒲公英1?2份。
[0009] 所述的中藥顆粒劑的制備方法，其特征在于制備步驟如下： (1) 取百合2?4份，仙鶴草2?4份，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水分別煎 煮1. 5h，棄去藥渣，濃縮濾液，向濃縮液中加入95%乙醇調(diào)節(jié)含醇量至80%，充分?jǐn)嚢?，?溫下靜置12h，獲取濾液低溫、減壓，回收乙醇至無醇味，取得醇沉清膏A; (2) 取烏藥1?2份第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分別回流2h， 棄去藥渣，將濾液低溫、減壓，回收乙醇至無醇味，取得醇沉清膏B; (3) 取烏藥1?2份，蒲公英1?2份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60% 乙醇分別回流2h，棄去藥渣，將濾液低溫、減壓，回收乙醇至無醇味，取得醇沉清膏C; (4) 將醇沉清膏A、或A和B、A和C分別濃縮、噴干，加入適量淀粉混勻、干式制粒，干 燥、整粒后分別獲得顆粒劑I、II、111。
[0010] 所述的中藥顆粒劑在制備治療逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎癌前病變藥物中的應(yīng)用。
[0011] 3、有益效果： 本發(fā)明中藥顆粒具有改善慢性萎縮性胃炎癌前病變患者的臨床癥狀，逆轉(zhuǎn)其已發(fā)生的 腸上皮化生或者異型增生病變、降低其發(fā)生胃癌的機(jī)率的功能。臨床研究顯示，治療前患 者胃痛癥狀平均積分為5. 78±1. 64,治療后為1. 15±0. 83,治療前患者痞滿癥狀平均積分 為3. 75±1. 28,治療后為1. 40±0. 94,治療前患者Hp感染平均積分為4. 61 ±1. 34,治療 后為1.25±0. 87,治療前患者胃鏡下征象平均積分為6. 05±1.89,治療后為1.95±1. 16， 治療前患者腸上皮化生平均積分為6. 89±2. 07,治療后為2. 40± 1. 23,治療前患者異型增 生平均積分為6. 45± 1. 87,治療后為1. 80± 1. 13,前后對照具有顯著性差異。動物實(shí)驗(yàn)研 究顯示，中藥顆?？梢詼p輕胃癌前病變大鼠胃黏膜萎縮病變，降低腸上皮化生、異型增生的 發(fā)生率；可以升高胃癌前病變大鼠血清胃蛋白酶原含量；具有降低胃癌前病變大鼠胃黏膜 Bcl-2基因表達(dá)、升高Bax基因表達(dá)的作用；對大鼠胃組織幽門螺桿菌感染具有抑制作用。
[0012] 四、【具體實(shí)施方式】 實(shí)施例1:一種逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎癌前病變的中藥顆粒劑I、π、ιπ的制備方法 其制備步驟如下： (1) 取百合2份，仙鶴草2份，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水分別煎煮1. 5h， 棄去藥渣，濃縮濾液，向濃縮液中加入95%乙醇調(diào)節(jié)含醇量至80%，充分?jǐn)嚢?，室溫下靜置 12h，獲取濾液低溫、減壓，回收乙醇至無醇味，取得醇沉清膏A; (2) 取烏藥1份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分別回流2h，棄 去藥渣，將濾液低溫、減壓，回收乙醇至無醇味，取得醇沉清膏B; (3) 取烏藥1份，蒲公英1份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分別 回流2h，棄去藥渣，將濾液低溫、減壓，回收乙醇至無醇味，取得醇沉清膏C; (4) 將醇沉清膏A、或A和B、A和C分別濃縮、噴干，加入適量淀粉混勻、干式制粒，干 燥、整粒后分別獲得中藥顆粒劑I、II、111。
[0013] 實(shí)施例2 :-種逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎癌前病變的中藥顆粒劑I、II、111的制備方法 其制備步驟如下： (1) 取百合3份，仙鶴草3份，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水分別煎煮1. 5h， 棄去藥渣，濃縮濾液，向濃縮液中加入95%乙醇調(diào)節(jié)含醇量至80%，充分?jǐn)嚢?，室溫下靜置 12h，獲取濾液低溫、減壓，回收乙醇至無醇味，取得醇沉清膏A; (2) 取烏藥2份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分別回流2h，棄 去藥渣，將濾液低溫、減壓，回收乙醇至無醇味，取得醇沉清膏B; (3) 取烏藥2份，蒲公英2份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分別 回流2h，棄去藥渣，將濾液低溫、減壓，回收乙醇至無醇味，取得醇沉清膏C; (4) 將醇沉清膏A、或A和B、A和C分別濃縮、噴干，加入適量淀粉混勻、干式制粒，干 燥、整粒后分別獲得中藥顆粒劑I、II、111。
[0014] 實(shí)施例3 :-種逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎癌前病變的中藥顆粒劑I、II、III的制備方法 其制備步驟如下： (1) 取百合4份，仙鶴草4份，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水分別煎煮1. 5h， 棄去藥渣，濃縮濾液，向濃縮液中加入95%乙醇調(diào)節(jié)含醇量至80%，充分?jǐn)嚢?，室溫下靜置 12h，獲取濾液低溫、減壓，回收乙醇至無醇味，取得醇沉清膏A; (2) 取烏藥2份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分別回流2h，棄 去藥渣，將濾液低溫、減壓，回收乙醇至無醇味，取得醇沉清膏B; (3) 取烏藥2份，蒲公英2份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分別 回流2h，棄去藥渣，將濾液低溫、減壓，回收乙醇至無醇味，取得醇沉清膏C; (4) 將醇沉清膏A、或A和B、A和C分別濃縮、噴干，加入適量淀粉混勻、干式制粒，干 燥、整粒后分別獲得中藥顆粒劑I、II、111。
[0015] 實(shí)施例4 :一種逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎癌前病變的中藥顆粒劑I、II、111的制備方法 其制備步驟如下： (1) 取百合4份，仙鶴草3份，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水分別煎煮1. 5h， 棄去藥渣，濃縮濾液，向濃縮液中加入95%乙醇調(diào)節(jié)含醇量至80%，充分?jǐn)嚢?，室溫下靜置 12h，獲取濾液低溫、減壓，回收乙醇至無醇味，取得醇沉清膏A; (2) 取烏藥2份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分別回流2h，棄 去藥渣，將濾液低溫、減壓，回收乙醇至無醇味，取得醇沉清膏B; (3) 取烏藥2份，蒲公英1份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分別 回流2h，棄去藥渣，將濾液低溫、減壓，回收乙醇至無醇味，取得醇沉清膏C; (4) 將醇沉清膏A、或A和B、A和C分別濃縮、噴干，加入適量淀粉混勻、干式制粒，干 燥、整粒后分別獲得中藥顆粒劑I、II、111。
[0016] 實(shí)施例5:中藥顆粒劑II對胃癌前病變大鼠胃黏膜病理的影響 1動物與試劑 健康雄性SD大鼠60只，體重180-220g，隨機(jī)分為6組，S卩：空白組（A)、模型組（B)、胃 復(fù)春組（C)、中藥顆粒高（D)、中（E)、低（F)劑量組。中藥顆粒劑II以蒸餾水溶解稀釋分別 配成高、中、低劑量濃度：4. 0g/mL、2. 0g/mL、l.Og/mL;胃復(fù)春片由杭州胡慶余堂有限公司 生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：1〇〇8162,國藥準(zhǔn)字Z20040003,以蒸餾水溶解稀釋配成濃度為1. 4g/mL溶 液。
[0017] 2實(shí)驗(yàn)方法 適應(yīng)性喂養(yǎng)3d后，除A組外，參考文獻(xiàn)法開始造模：每天予2%水楊酸鈉溶液灌胃，連 灌6周；灌胃前后lh禁食、禁水，單日足量喂食，雙日禁食不禁水，并在溫水中游泳lOmin， 造模后第2周開始分組用藥：C組給予濃度為1. 4g/mL胃復(fù)春溶液，D、E、F組分別給予濃度 為4.Og/mL、2.Og/mL、1.Og/mL的中藥顆粒劑II溶液灌胃，給藥容積為10mL/kg，A、B組給予 等容積生理鹽水灌胃。給藥10周后停藥，正常喂養(yǎng)，第18周處死動物。每只大鼠在胃竇部 取材，放置于10%福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋切片、染色。胃黏膜萎縮、腸上皮化生、異型 增生按無、輕、中、重分別積分〇、3、6、9分。
[0018] 3實(shí)驗(yàn)結(jié)果 A組大鼠體重增長迅速，皮毛光澤，食欲佳，活動靈敏，糞質(zhì)正常；B組大鼠精神萎靡，少 食，活動量少，反應(yīng)遲鈍，易扎堆，皮毛無光澤，大便不成形，消瘦；c、D、E、F組大鼠與B組大 鼠對照病變狀況有不同程度減輕。病理觀察顯示，除A組外，各組大鼠均出現(xiàn)不同程度的黏 膜腺體減少，萎縮、腸化生、異型增生，各組大鼠胃黏膜病理學(xué)改變詳見表1。
[0019] 表1各組大鼠胃黏膜病理學(xué)改變比較±S，分）
【權(quán)利要求】
1. 一種逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎癌前病變的中藥顆粒劑，其特征在于中藥顆粒劑I是由下 列重量配比的原料藥所制成： 百合2?4份，仙鶴草2?4份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥顆粒劑，其特征在于在上述原料藥中加一味輔藥烏藥制 成中藥顆粒劑II:百合2?4份，仙鶴草2?4份，烏藥1?2份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的中藥顆粒劑，其特征在于在上述原料藥中再加一味輔助藥蒲 公英制成中藥顆粒劑III:百合2?4份，仙鶴草2?4份，烏藥1?2份，蒲公英1?2份。
4. 一種制備權(quán)利要求1、2或3所述的中藥顆粒劑的方法，其特征在于制備步驟如下： (1) 取百合2?4份，仙鶴草2?4份，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水分別煎 煮1. 5h，棄去藥渣，濃縮濾液，向濃縮液中加入95%乙醇調(diào)節(jié)含醇量至80%，充分?jǐn)嚢?，?溫下靜置12h，獲取濾液低溫、減壓，回收乙醇至無醇味，取得醇沉清膏A; (2) 取烏藥1?2份第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分別回流2h， 棄去藥渣，將濾液低溫、減壓，回收乙醇至無醇味，取得醇沉清膏B; (3) 取烏藥1?2份，蒲公英1?2份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60% 乙醇分別回流2h，棄去藥渣，將濾液低溫、減壓，回收乙醇至無醇味，取得醇沉清膏C; (4) 將醇沉清膏A、或A和B、A和C分別濃縮、噴干，加入適量淀粉混勻、干式制粒，干 燥、整粒后分別獲得中藥顆粒劑I、II、111。
5. 如權(quán)利要求1、2或3所述的中藥顆粒劑在制備治療逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎癌前病變藥 物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K36/8967GK104042879SQ201410309840
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年7月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月2日
【發(fā)明者】彭海燕 申請人:南京中醫(yī)藥大學(xué)