2-中氮茚甲酰胺類化合物及其制備和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新型2-中氮茚甲酰胺衍生物，其通式如（I）所示，其中，R的定義詳見說明書。此外，本發(fā)明還公開了上述化合物的制備方法、藥物組合物。本發(fā)明的2-中氮茚甲酰胺衍生物具有乙酰膽堿α7受體激動作用。
【專利說明】2-中氮茚甲酰胺類化合物及其制備和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說，涉及一種新型的2-中氮茚甲酰胺化合物及其制備方法，該類化合物具有乙酰膽堿α 7受體激動作用，可用于預(yù)防和治療多種中樞神經(jīng)精神系統(tǒng)病癥，如精神分裂癥、阿茨海默病、疼痛、癲癇、驚厥和抑郁等。
【背景技術(shù)】
[0002]在中國，精神類疾病的社會負擔(dān)在十大疾病中排名居首位，其中精神分裂癥是精神類疾病中最為嚴重、危害最大的一種疾病，全球發(fā)病率為1%_2%，終生患病率為 0.8%,死亡率比一般人群高 2-3 倍(Falkai 等，World Journal of Biological Psychiatry,2005,6 (3):132-191;Saha 等，PLoS Medicine, 2005, 2(5):e141;Auquier等，Pharmacoepidemiology and drug safety, 2006，15 (12): 873-879)。精神分裂癥是基因和環(huán)境共同決定的一種遺傳性疾病，它的臨床表現(xiàn)可歸納為三大類:(1)陽性癥狀，包括幻覺、妄想等；(2)陰性癥狀，包括冷漠、興趣缺失、不合群等；(3)認知障礙，包括思維混亂、注意力下降、記憶受損等(Green 等,Biological Psychiatry, 2001, 49 (4): 374-384;Miyamotο等，Molecular Psychiatry, 2005, 10(1):79-104)。目前臨床使用最廣泛的抗精神分裂藥物的作用靶點是多巴胺受體和5-羥色胺受體，這些藥物均存在嚴重的限制性，比如(I)會導(dǎo)致體重增加，泌乳素分泌、QT間期延長等副作用；(2)幾乎不減輕常見且通常最能使人衰弱的陰性癥狀和認知障礙等。
[0003]煙堿是煙堿型乙酰膽堿受體的一個典型激動劑，它可以對認知功能產(chǎn)生積極效應(yīng)。許多精神分裂癥患者吸煙，患者中吸煙者的比率是普通人的2-4倍。吸煙已經(jīng)成為精神分裂癥患者自我治療的一種措施。
[0004]乙酰膽堿受體包括毒蕈堿型乙酰膽堿受體(mAChR)和煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)，它們的分類是基于毒蕈堿和煙堿作用的選擇性。毒蕈堿型受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族；煙堿型受體屬于配體門控離子通道超家族，可以調(diào)控細胞內(nèi)外離子(如Na+、K+、Ca2+等)的流通(Pohanka 等，International Journal of Molecular Sciences, 2012, 13 (2):2219-2238; Jensen 等，Journal of Medicinal Chemistry, 2005，48 (15): 4705-4745)。到目前為止，共有17種nAChR的單體被克隆出來，包括肌肉型單體(a 1，β?，δ，Υ，ε)和神經(jīng)型單體(a 2~010和0 2~04)。這些單體可以通過組裝，形成多種多樣的五聚體，發(fā)揮不同的生理學(xué)功能(Yakel 等，The Journal of Physiology, 2010, 588 (4): 597-602; Jensen 等，Journal of Medicinal Chemistry, 2005，48 (15):4705-4745)。
[0005]在腦中最豐富的煙堿型乙酰膽堿受體是α 4 β 2受體和α 7受體。α 7受體主要表達于皮質(zhì)區(qū)、海馬區(qū)和皮下邊緣區(qū)，且通常存在于突觸前。α 7受體激動劑已顯示出可以增加嚙齒動物體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，包括乙酰膽堿、多巴胺、谷氨酸、Y-氨基丁酸等。α7受體激動劑已顯示出可以提高正常和老齡動物的學(xué)習(xí)和記憶功能，逆轉(zhuǎn)東莨菪堿誘導(dǎo)的記憶缺陷等藥理學(xué)作用。
[0006]阿茨海默癥的臨床表現(xiàn)包括進行性認知退化，日常生活自理能力下降等等。在疾病的晚期階段，肌肉組織的退化可導(dǎo)致患者不能自己進食且最終變得臥床不起；患者的語言變得混亂甚至語言能力完全喪失；不能獨立地執(zhí)行任務(wù)且需要護理等。因此，迫切需要增強患者的認知功能。
[0007]許多研究顯示阿茨海默癥伴隨著皮質(zhì)區(qū)和海馬區(qū)中煙堿型乙酰膽堿受體的減少。給予α7受體激動劑可以增強阿茨海默癥患者的認知功能。α7受體激動劑可以提高正常和老齡動物的學(xué)習(xí)和記憶功能以及逆轉(zhuǎn)東莨菪堿誘導(dǎo)的記憶缺陷等。
[0008]有關(guān)α 7受體及其配體的文獻和專利報道還包括:Broad等,Drugs Future, 2007,32 (2): 61-170; Romanelli 等，ChemMedChem, 2007, 2 (6): 746-767; Picciotto 等，J.Neurbio
?, 2002, 53:641-655; Brening 等，Ann.Rep.Med.Chem., 2005, 40: 3-16 ；Swain 等，J.Med.Chem.，1992，35:1019-1031;W02008/00469;W02003/092580;W02004/00069;US20090270405.
【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了一種新的2-中氮茚甲酰胺類化合物，它們具有α 7受體激動的藥理學(xué)作用和改善整體動物學(xué)習(xí)記憶的藥效學(xué)作用。
[0010]本發(fā)明的目的是提供一種新的2-中氮茚甲酰胺類化合物。
[0011]本發(fā)明的第二個目的是提供上述化合物的制備方法。
[0012]本發(fā)明的第三個目的是提供包含上述化合物的藥物組合物。
[0013]本發(fā)明的第四個目的是提供上述化合物的醫(yī)藥用途。
[0014]具體地說，本發(fā)明提供了一種如通式(I)所示的2-中氮茚甲酰胺類的化合物，或其藥學(xué)上可接受的立體異構(gòu)體、前藥、鹽、溶劑化物、或者水合物:
[0015]
【權(quán)利要求】
1.一種如通式(I)所示的2-中氮茚甲酰胺類的化合物，或其藥學(xué)上可接受的立體異構(gòu)體、前藥、鹽、溶劑化物、或者水合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，為式(I’)所示的化合物:
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，為式(I”)所示的化合物:
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，為式(I”’)所示的化合物:
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，為式(I””)所示的化合物:
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R為氫； 或者，R為氯； 或者，R為溴； 或者，R為甲基； 或者，R為噻吩； 或者，R為苯基，或被甲基、叔丁基、苯基或-N(CH3) 2所取代的苯基。
7.一種選自下列的化合物，或其藥學(xué)上可接受的立體異構(gòu)體、前藥、鹽、溶劑化物、或者水合物: N- ((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲酰胺； 5-氯-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲酰胺； 6-氯-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲酰胺； 7-氯-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲酰胺； 8-氯-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲酰胺； 5-溴-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲酰胺； 6-溴-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲酰胺； 7-溴-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲酰胺； 8-溴-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲酰胺； 5-甲基-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲酰胺； N- ((3R)-奎寧-3-基)-5-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲酰胺； N- ((3R)-奎寧-3-基)-6-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲酰胺； N- ((3R)-奎寧-3-基)-6-(噻吩-2-基)中氮茚-2-甲酰胺； 5-苯基-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲酰胺； 6-苯基-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲酰胺； 7-苯基-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲酰胺； 8-苯基-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲酰胺； N-((3R)-奎寧-3-基)-5-臨-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺； N-((3R)-奎寧-3-基)-5-間-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺； N-((3R)-奎寧-3-基)-6-鄰-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺； N-((3R)-奎寧-3-基)-6-間-甲苯基中氮茚-2-甲酰胺； 5-(4-叔丁基苯基)-N- ((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲酰胺； 6-(4-叔丁基苯基)-N- ((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲酰胺； 5-(聯(lián)苯-4-基)-N- ((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲酰胺； 5-(3-( 二甲氨基)苯基)-N-((3R)_奎寧-3-基)中氮茚-2-甲酰胺。
8.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，包括:式(V)化合物與式(VI)化合物3-氨基奎寧二鹽酸鹽反應(yīng)得到式(I)化合物:
9.一種藥物組合物，其包括藥理學(xué)上有效量的權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述化合物和一種藥學(xué)可接受的載體。
10.權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述化合物作為α7煙堿型乙酰膽堿受體激動劑的用途。
【文檔編號】A61P25/18GK103923105SQ201410156194
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月17日
【發(fā)明者】張亮仁, 王克威, 馬小卓, 唐婧姝, 李青, 張桂森 申請人:北京大學(xué)