一類具有抗細(xì)菌和真菌作用的稀土化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類稀土化合物，主要包括鈰、鑭的氧化物及其各類鹽。鈰、鑭的氧化物及其各類鹽具有廣譜抗細(xì)菌（革蘭氏陽性菌、陰性菌）和抗真菌作用。鈰、鑭的氧化物及其鹽的濃度在10μg/ml-1000mg/ml時(shí)，對革蘭氏陽性菌、陰性菌有明顯的抗菌作用，能夠抑制細(xì)菌的生長。鈰、鑭的氧化物及其鹽的濃度在100μg/ml-1000mg/ml時(shí)，對真菌有明顯的抗菌作用，能夠抑制真菌的生長。
【專利說明】一類具有抗細(xì)菌和真菌作用的稀土化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及一類具有廣譜抗細(xì)菌(革蘭氏陽性菌、陰性菌)和抗真菌作用的化合物。具體的說是一類稀土元素的氧化物及其鹽，及其抗細(xì)菌和真菌作用。
【背景技術(shù)】:[0002]中國是名副其實(shí)的世界稀土資源較大的國家之一。中國稀土資源不但儲(chǔ)量豐富，而且還具有礦種和稀土元素齊全、稀土品種及礦點(diǎn)分布合理等優(yōu)勢。稀土有“工業(yè)維生素”的美稱。稀土元素在石油、化工、冶金、紡織、陶瓷、玻璃、永磁材料等領(lǐng)域都得到了廣泛的應(yīng)用，隨著科技的進(jìn)步和應(yīng)用技術(shù)的不斷突破，稀土的價(jià)值將越來越大。近年研究表明，稀土元素在農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用價(jià)值，稀土能夠提高農(nóng)作物的產(chǎn)量、改善品質(zhì)和提高農(nóng)作物抗病能力等多重效應(yīng)。適量的稀土元素對人和動(dòng)物機(jī)體功能有調(diào)節(jié)作用，對人體有抑制腫瘤的作用。
[0003]細(xì)菌和真菌病是一種常見病，其傳染性強(qiáng)，發(fā)病率極高、頑固而又極易復(fù)發(fā)。如足癬，即腳氣，全國平均發(fā)病率達(dá)三分之一，在一些高發(fā)地區(qū)發(fā)病率高達(dá)60%。目前，常見的細(xì)菌感染有金黃色葡萄球菌(革蘭氏陽性菌)、大腸桿菌和銅綠假單胞菌(革蘭氏陰性菌)。而常見的真菌感染有白假絲酵母菌、煙曲霉、石膏小孢子菌、新生隱球菌。
[0004]一、常見細(xì)菌感染
[0005]1、金黃色葡萄球菌(革蘭氏陽性菌):人類化膿感染中最常見的病原菌，可引起局部化膿感染，也可引起肺炎、偽膜性腸炎、心包炎等，甚至敗血癥、膿毒癥等全身感染。葡萄球菌的致病作用主要與其產(chǎn)生的毒素有關(guān)。這些毒素中的大多數(shù)產(chǎn)生于細(xì)菌生長曲線的平臺(tái)期。金黃色葡萄球菌能夠分泌殺白細(xì)胞素，進(jìn)而破壞白細(xì)胞并導(dǎo)致膿和座瘡的形成。
[0006]2、大腸桿菌(革蘭氏陰性菌):一種普遍存在的細(xì)菌，屬于條件致病菌，腸外感染以泌尿系統(tǒng)感染為常見，在燒傷病人燒傷組織中能夠分離到大腸桿菌。大腸桿菌能夠產(chǎn)生毒素，稱為志賀樣毒素(SLT)或Vero毒素。該毒素是一種引起腸上皮細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害的蛋白質(zhì)。這種情況對于小齡兒童尤其危險(xiǎn)，并且可能是致命的。大腸桿菌還能誘發(fā)溶血性尿毒癥綜合征(HUS)，其特征在于腎衰竭和紅細(xì)胞流失。對兒童、年長者和體弱者，該疾病將導(dǎo)致永久性腎損傷。
[0007]3、銅綠假單胞菌(革蘭氏陰性菌):這種細(xì)菌以其環(huán)境多變性，在極敏感的個(gè)體中引起疾病的能力以及其對抗生素的抗性而昭著。常引起術(shù)后傷口感染，也可引起褥瘡、膿腫、化膿性中耳炎等，燒傷后感染了銅綠色假單胞菌可造成死亡。不同于許多環(huán)境細(xì)菌，銅綠假單胞菌具有在敏感宿主中引起疾病的非凡能力。銅綠假單胞菌可產(chǎn)生多種毒性蛋白質(zhì)，這些毒性蛋白質(zhì)不但引起廣泛的組織損傷而且干擾人免疫系統(tǒng)的防御機(jī)制。
[0008]二、常見真菌感染
[0009]1、白假絲酵母菌:是人的主要真菌病原體。皮膚黏膜感染好發(fā)于皮膚皺褶處，如腋窩、腹股溝、乳房下、會(huì)陰部及指(趾)間等皮膚潮濕部位。黏膜感染可發(fā)生鵝口瘡、口角糜爛、外陰與陰道炎等，以鵝口瘡最為常見。感染可以是局部的，如陰道感染和口腔感染。對于免疫力較低的患者，白假絲酵母菌可變成致命的病原體而導(dǎo)致全身性感染，結(jié)果是多達(dá)50%的感染患者死亡?？拱准俳z酵母菌的藥物非常有限，并且這些藥物可能具有嚴(yán)重的副作用。
[0010]2、煙曲霉:是霉菌的一種，屬絲狀真菌。煙曲霉對免疫系統(tǒng)未被疾病、藥療、遺傳病癥所損傷的人是無害的。但對骨髓移植患者、AIDS患者以及其它免疫受損的患者，煙曲霉是機(jī)會(huì)病原體。如果上述患者入侵性曲霉后，其粗略死亡率大約為85%，若治療的話可降至約50%。除了入侵性疾病之外，曲霉菌在人中引起多種其它疾病，這些疾病包括曲霉腫(即存在肺空洞)、正常人中的鼻竇炎、過敏性支氣管肺和鼻竇感染、角膜炎以及有免疫能力的患者的術(shù)后感染。尤其曲霉腫，用藥物治療很難治愈。
[0011]3、石膏樣小孢子菌:屬親動(dòng)物性皮膚癬菌。可致兒童膿癬，因其刺激機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的變態(tài)反應(yīng)引起毛囊和毛囊周圍炎癥，易造成臨床誤診誤治。
[0012]4、新生隱球菌:是深部感染真菌中隱球菌屬的主要菌種之一，新生隱球菌及其變種具有致病性，主要的入侵途徑是呼吸道，常引起肺部感染并可以從肺部經(jīng)血行播散至其他部位，最易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要引起腦膜的亞急性和慢性感染，死亡率高，尚可播散至皮膚、黏膜、骨和內(nèi)臟器官等。新生隱球菌系環(huán)境腐生菌，廣泛生存于土壤和鴿糞中。正常人常處于新生隱球菌污染的環(huán)境中，但發(fā)病者極少。當(dāng)機(jī)體抵抗力降低時(shí)，才易侵入人體而致病。近年，由于腫瘤及化療藥物的使用、艾滋病的流行、移植術(shù)后免疫抑制藥物的使用等原因，新生隱球菌的發(fā)病率越來越高，在國外已成為艾滋病患者常見的并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。在我國新生隱球菌的發(fā)病率也呈逐年增加的趨勢。
[0013]自上世紀(jì)40年代以來，隨著抗生素(如青霉素)和抗真菌藥物(如氟康唑)的迅速發(fā)展和廣泛使用，使細(xì)菌性感染和真菌性感染的治療取得了很大進(jìn)展，但由于抗生素和抗真菌藥的廣泛和大量使用，很多細(xì)菌和真菌出現(xiàn)耐藥性，單一耐藥菌株尤其是多種耐藥菌的出現(xiàn)和迅速傳播，使感染性疾病的死亡率仍占相當(dāng)高的比率。而皮膚真菌和細(xì)菌混合感染治療情況，比單獨(dú)感染真菌或細(xì)菌更加復(fù)雜，很多真菌感染都伴有細(xì)菌感染，發(fā)病率也相當(dāng)高。目前，尚未有單一藥物具有抗細(xì)菌感染和抗真菌感染的雙重作用，因此，皮膚真菌和細(xì)菌混合感染的治療仍是目前熱門之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]本發(fā)明涉及一類具有廣譜抗細(xì)菌(革蘭氏陽性菌、陰性菌)和抗真菌作用的化合物。
[0015]本發(fā)明所述的化合物為一類稀土元素的氧化物及其鹽，所述的稀土元素為鈰或鑭，所述的鹽為稀土元素的鹽酸鹽、硝酸鹽等各類鹽。它們對各類細(xì)菌和真菌有明顯的抑制作用，尤其對革蘭氏陽性菌、陰性菌。所述的細(xì)菌為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌或大腸桿菌。所述真菌為新生隱球菌、煙曲霉菌、石膏小孢子菌或白假絲酵母菌。
[0016]鈰或鑭的氧化物及其鹽的濃度在10 μ g/ml-1000mg/ml時(shí)，對細(xì)菌，尤其是革蘭氏陽性菌、陰性菌有明顯的抗菌作用，能夠抑制細(xì)菌的生長。在80-160 μ g/ml濃度下，作用更明顯。濃度在100 μ g/ml-1000mg/ml時(shí)，對真菌有明顯的抗菌作用，能夠抑制真菌的生長。在640-2560 μ g/ml濃度下，作 用更明顯。在其濃度為100 μ g/ml — 1000mg/ml時(shí)，同時(shí)具有抗細(xì)菌和真菌作用。優(yōu)選100 μ g/ml-400mg/ml,更優(yōu)選100 μ g/ml-5mg/ml,最優(yōu)選160 μ g/ml-2560μ g/ml。
【具體實(shí)施方式】:
[0017]實(shí)施例一
[0018]本實(shí)施例設(shè)計(jì)的是一類具有廣譜抗細(xì)菌(革蘭氏陽性菌、陰性菌)作用的藥物。此類藥物包括鈰和鑭的氧化物及其各類鹽，它們濃度在10μ g/ml — 1000mg/ml時(shí)，對革蘭氏陽性菌、陰性菌有明顯的抗菌作用，能夠抑制細(xì)菌的生長。
[0019]1、鈰和鑭的氧化物及其各類鹽對金黃色葡萄球菌(革蘭氏陽性菌)的抑菌作用1.1紙片法測定抑菌圈的直徑
[0020]用接種環(huán)取一環(huán)經(jīng)培養(yǎng)18_24h的金黃色葡萄球菌懸液(相當(dāng)于0.5麥?zhǔn)蠞岫龋?br> 1.5X108CFU/mL),均勻密集地在肉湯瓊脂培養(yǎng)基平板上劃線并做好標(biāo)記。將無菌濾紙片4片放置在平板上并保持合理的間距，分別取10 μ L受試藥(濃度為400、200、100mg/ml)加于濾紙片上并做好標(biāo)記，15min后將平板倒置,置于培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。35±2°C培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)16-18h。用刻度尺量測量抑菌圈的直徑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1、2。
[0021]表1鑭的氧化物及其各類鹽對金黃色葡萄球菌的抑制作用(文土SD)
【權(quán)利要求】
1.一類具有抗細(xì)菌和真菌作用的稀土化合物，其特征在于，所述化合物為一類稀土元素的氧化物及其鹽，所述的稀土元素為鈰和鑭。
2.權(quán)利要求1所述的稀土化合物在制備抗細(xì)菌和抗真菌藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征是，所述的稀土化合物濃度在10μ g/ml -1000mg/ml時(shí)，抑制細(xì)菌生長。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征是，所述的稀土化合物濃度在100μ g/ml -1000mg/ml時(shí),抑制真菌生長。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的應(yīng)用，其特征是，所述的細(xì)菌為革蘭氏陽性菌、陰性菌。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征是，所述的細(xì)菌為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌或大腸桿菌。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或4所述的應(yīng)用，其特征是，所述的真菌為新生隱球菌、煙曲霉菌、石膏小孢子菌或白假絲酵母菌。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征是，鈰或鑭的氧化物及其鹽的優(yōu)選濃度為:80-160 μ g/ml。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征是，鈰或鑭的氧化物及其鹽的優(yōu)選濃度為:640-2560 μ g/ml。`
【文檔編號】A61P31/04GK103860589SQ201410096313
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月14日
【發(fā)明者】徐成, 徐靜華, 周曉棉, 于楊, 黃少藝, 李薔, 劉旭 申請人:沈陽藥科大學(xué)